信迪利單抗治療胸腺瘤引發(fā)免疫性心肌炎 1例

戎佩佩

作者單位：武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430060

胸腺腫瘤包括胸腺瘤和胸腺癌等，是胸部腫瘤中相對(duì)罕見且惰性的一個(gè)類型，其在中國(guó)的發(fā)病率約為 3.93∕100 萬(wàn)人，約為肺癌發(fā)病率的 1∕100。以往將胸腺瘤區(qū)分為良性和惡性，目前所有胸腺瘤均已被視作惡性腫瘤，并根據(jù)病理類型分為 A 型、AB型、B 型等，治療方式包括手術(shù)、放療、化療及免疫治療等。信迪利單抗是一種全人源細(xì)胞程序性死亡-1（Programmed Cell Death 1，PD-1）IgG4 單克隆抗體，可與 PD-1 結(jié)合，從而阻斷 PD-1 與其配體（PD-L1和 PD-L2）的相互作用，因此有助于恢復(fù)內(nèi)源性抗腫瘤 T 細(xì)胞反應(yīng)。不同的 PD-1 抗體在受體親和力、免疫原性、體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)行為等方面存在不同。與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑類似的是，信迪利單抗可因阻斷免疫檢查點(diǎn)引起正常組織器官的自身免疫反應(yīng)，從而造成一些免疫相關(guān)不良反應(yīng)，例如皮疹、甲狀腺炎、肝炎、肺炎等。本研究報(bào)道了國(guó)內(nèi)首例信迪利單抗引起的免疫性心肌炎。

1 病史摘要

女，48歲，2019年 7月 20 日因“咳嗽咳血伴胸悶氣短”于武漢亞洲心臟病醫(yī)院就診，胸部 CT 示：左側(cè)胸膜及葉間胸膜多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)，融合成團(tuán)，10.2 cm×9.5 cm；支氣管受壓 。 穿刺活檢病理 ：胸腺瘤（AB型）；免疫組化：上皮成分細(xì)胞角蛋白（PCK）（+）；淋巴成分：簇分化抗原（CD）3（+），末端脫氧核苷酰酶酸轉(zhuǎn)移酶（TDT）（+）CD20（-）、CD21（-）、CD30（-）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子（TTF）（-）、Ki67（高增殖活性）；EB 病毒編碼 的 小 RNA（EBER）（-）。2019年 8月 30 日于武漢大學(xué)人民醫(yī)院行胸部 CT 示：前縱隔異常強(qiáng)化灶；左側(cè)胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)狀增厚，考慮轉(zhuǎn)移。于是行第1周期白蛋白紫杉醇 200 mg d1+ 奈 達(dá) 鉑 120 mg d1～3+信迪利單抗 200 mg d1，每 3周 1 次化療聯(lián)合免疫治療。病人自 9月 13 日起出現(xiàn)喘氣、心慌，9月 20日入院完善相關(guān)檢查，心梗三項(xiàng)示肌酸激酶同工酶（CKMB）137.27 μg∕L；肌紅蛋白（MYO）＞1 000.00 μg∕L；超敏肌鈣蛋白（ultra-TnI）4.228 μg∕L（危急值）；N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）124.00 ng∕L；CD4 34.14%；CD8 50.8%；CD4∕CD8 0.67；血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等檢查未見明顯異常。心電圖示竇性心動(dòng)過速，ST 段未見明顯異常。心臟彩超未見明顯異常。病人既往無(wú)心臟基礎(chǔ)疾病，家中和院內(nèi)沒有使用其他心臟毒性藥物，參照國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心評(píng)分法，考慮病人心肌損傷可能為免疫性心肌炎引起的心肌損傷，隧行激素沖擊治療，甲潑尼龍500 mg，每天 1 次。

2 結(jié)果

3 d 后病人心慌、胸悶較前好轉(zhuǎn)，肌鈣蛋白明顯下降，改 為甲潑 尼龍 80 mg，每 天 1 次 ，后逐 漸 減量（80 mg，每天 1 次，連用 7 d；然后 40 mg，每天 1 次，連用 7 d；然后 20 mg，每天 1 次，連用 5 d）至停藥出院（CKMB 3.69 μg∕L，MYO 46.24 μg∕L，ultra-TnI 0.030 μg∕L，NT-proBNP 59.00 ng∕L）。

3 討論

3.1 免疫治療相關(guān)免疫性心肌炎的發(fā)生機(jī)制及危險(xiǎn)因素

心肌炎可由病毒、自身免疫性疾病、缺血性損傷和藥物等引起。近年來(lái)關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑介導(dǎo)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道很多，而免疫性心肌炎則是其中最為兇險(xiǎn)的一種，盡管發(fā)生率不到 1%，但病死率高達(dá) 50% 以上。免疫檢查點(diǎn)抑制劑介導(dǎo)的免疫性心肌炎發(fā)生于免疫治療的早期階段，大約 75% 病人發(fā)生于免疫治療開始后 6周以內(nèi)。治療前已存在心血管危險(xiǎn)因素和心血管基礎(chǔ)疾病，以及免疫聯(lián)合治療是免疫性心肌炎的主要危險(xiǎn)因素。大部分病人表現(xiàn)為肌鈣蛋白和利尿肽等生物標(biāo)志物的升高，也有部分病人合并心電圖和射血分?jǐn)?shù)的異常。心內(nèi)膜心肌活檢是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，心臟核磁共振成像和生物標(biāo)志物可用于不能進(jìn)行心內(nèi)膜心肌活檢的病人。

免疫治療誘導(dǎo)的免疫性心肌炎的病理生理學(xué)機(jī)制尚不完全清楚。針對(duì) 2例致死性免疫性心肌炎的病例研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞具有顯著的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，其成分包括 CD4 陽(yáng)性和 CD8 陽(yáng)性 T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用靶點(diǎn)一致，因此該毒性可被視為靶點(diǎn)毒性。與其他瘤種相比，免疫治療用于胸腺瘤具有更高的心肌炎發(fā)生率。一項(xiàng)帕博利珠單抗單藥用于胸腺瘤病人二線治療的研究顯示，盡管該方案具有 28.6% 的部分緩解率，但3～4 級(jí) 嚴(yán)重免疫治療相關(guān)不良事件發(fā)生率高達(dá)71.4%。其中，免疫性心肌炎發(fā)生率高達(dá) 42.9%，顯著高于接受帕博利珠單抗治療的其他惡性腫瘤病人。較高的嚴(yán)重免疫治療相關(guān)不良事件發(fā)生率可能與免疫檢查點(diǎn)抑制劑本身的作用機(jī)制和胸腺器官的臟器功能有關(guān)。首先，PD-1∕PD-L1 通路在 T 細(xì)胞活化和自身耐受中具有廣泛的表達(dá)和免疫調(diào)節(jié)作用。該通路調(diào)節(jié)外周耐受的誘導(dǎo)和維持，并在生理?xiàng)l件下保護(hù)組織免受自身免疫系統(tǒng)的攻擊，還參與 T 細(xì)胞介導(dǎo)的各種疾病，如自身免疫、腫瘤免疫、慢性病毒感染和移植免疫。在正常胸腺中，PD-L1在胸腺皮質(zhì)和胸腺細(xì)胞上廣泛表達(dá)。據(jù)報(bào)道，在胸腺發(fā)育階段，PD-1 通過抗原受體信號(hào)和細(xì)胞因子在外周多種造血細(xì)胞中誘導(dǎo)表達(dá)，PD-1∕PD-L1 相互調(diào)節(jié)過程也發(fā)生在從 CD4-CD8-（雙陰性）胸腺細(xì)胞到CD4或 CD8單陽(yáng)性細(xì)胞的陽(yáng)性選擇和陰性選擇過程中。然后，胸腺瘤本身具有一定誘導(dǎo)自身免疫性疾病的內(nèi)在能力。胸腺瘤的一個(gè)獨(dú)特的特點(diǎn)是其?？砂榘l(fā)自身免疫性疾病，尤其是重癥肌無(wú)力，可見于 30%～50% 胸腺瘤病人（本例病人就診時(shí)不合并重癥肌無(wú)力相關(guān)臨床癥狀）。胸腺瘤誘導(dǎo)自身免疫性疾病的確切機(jī)制目前仍不清楚，一種可能的解釋是胸腺內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)引起的損傷會(huì)降低其維持自身免疫耐受的能力。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能通過增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)的喪失，導(dǎo)致免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。值得注意的是，患有自身免疫性疾病的病人通常被排除在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)之外，而免疫治療可能導(dǎo)致自身免疫性疾病的惡化，應(yīng)對(duì)該類病人實(shí)施更加密切的監(jiān)測(cè)。

3.2 免疫治療相關(guān)免疫性心肌炎的處理措施及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) 2018年指南建議在任何情況下出現(xiàn)免疫治療誘導(dǎo)的免疫性心肌炎（包括無(wú)癥狀生物標(biāo)志物升高）時(shí)應(yīng)終止免疫治療。由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有較長(zhǎng)的半衰期，停止治療不會(huì)立即逆轉(zhuǎn)其生物效應(yīng)。除停藥外，其他處理方式取決于不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，輕者僅表現(xiàn)為無(wú)癥狀的實(shí)驗(yàn)室檢查異常（例如，心臟生物標(biāo)志物升高或心電圖改變），重者可表現(xiàn)為暴發(fā)性心肌炎、心源性休克、完全心臟傳導(dǎo)阻滯、室性心律失常和心臟驟停。對(duì)于輕度至中度癥狀，指南建議使用潑尼松或甲潑尼龍 1～2 mg·kg·d。對(duì)于癥狀更嚴(yán)重的病人，建議使用更高的劑量。由于免疫治療誘導(dǎo)的免疫性心肌炎與暴發(fā)性心肌炎（具有高病死率）的快速發(fā)展相關(guān)，因此 NCCN 指南建議開始使用大劑量糖 皮質(zhì)激素（甲潑尼龍 1000 mg 靜脈注射 ，每天 1次，d1～3）沖擊治療，達(dá)到臨床穩(wěn)定后，根據(jù)反應(yīng)逐漸減量。在血流動(dòng)力學(xué)或電生理不穩(wěn)定的情況下，也可使用抗胸腺 T 細(xì)胞免疫球蛋白、霉酚酸酯、英夫利昔單抗、靜注人免疫球蛋白以及他克莫司等藥物進(jìn)行 免疫抑制治療。沖擊治療 期間注意血糖升高、上消化道出血、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。

目前還沒有前瞻性試驗(yàn)來(lái)提供免疫治療誘導(dǎo)的免疫性心肌炎的監(jiān)測(cè)策略，有學(xué)者建議針對(duì)所有病人在行免疫治療前進(jìn)行基線評(píng)估，包括臨床病史和危險(xiǎn)因素評(píng)估 、心電圖 、心肌肌鈣蛋白 、BNP 或NT-proBNP、超聲心動(dòng)圖等；高危病人進(jìn)行前 4 個(gè)周期免疫治療前均應(yīng)給予監(jiān)測(cè)；所有病人一旦出現(xiàn)新的心臟癥狀（如胸痛、呼吸困難、心悸、暈厥等），均應(yīng)檢查心電圖，超聲心動(dòng)圖，心肌肌鈣蛋白和 BNP或 NT-proBNP。臨床藥師按照免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)五步管理法對(duì)病人進(jìn)行監(jiān)護(hù) ，即預(yù)防（Prevent）、預(yù)測(cè)（Anticipate）、監(jiān)測(cè)（Detect）、治療（Treat）和管控（Monitor）。藥師囑病人嚴(yán)格臥床休息，并協(xié)助醫(yī)師將所有溶媒的液體量減至最小體積，以減輕病人心臟負(fù)荷。

從 2018年下半年至今，納武利尤單抗、帕博利珠單抗相繼在國(guó)內(nèi)上市，國(guó)產(chǎn)的 PD-1 抑制劑特瑞普利單抗 、信迪利單抗和卡瑞利珠單抗也于近期上市，并在短時(shí)間內(nèi)大量廣泛地應(yīng)用于臨床。臨床藥師應(yīng)密切關(guān)注免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物不良反應(yīng)的相關(guān)問題，早期識(shí)別高危人群，密切監(jiān)測(cè)生物標(biāo)志物及病人報(bào)告的前驅(qū)癥狀，并對(duì)高危人群實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保證免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物順利使用，從而使病人獲益。