信迪利單抗治療胸腺瘤引發(fā)免疫性心肌炎 1例

戎佩佩

作者單位：武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430060

胸腺腫瘤包括胸腺瘤和胸腺癌等，是胸部腫瘤中相對罕見且惰性的一個類型，其在中國的發(fā)病率約為 3.93∕100 萬人，約為肺癌發(fā)病率的 1∕100。以往將胸腺瘤區(qū)分為良性和惡性，目前所有胸腺瘤均已被視作惡性腫瘤，并根據(jù)病理類型分為 A 型、AB型、B 型等，治療方式包括手術(shù)、放療、化療及免疫治療等。信迪利單抗是一種全人源細(xì)胞程序性死亡-1（Programmed Cell Death 1，PD-1）IgG4 單克隆抗體，可與 PD-1 結(jié)合，從而阻斷 PD-1 與其配體（PD-L1和 PD-L2）的相互作用，因此有助于恢復(fù)內(nèi)源性抗腫瘤 T 細(xì)胞反應(yīng)。不同的 PD-1 抗體在受體親和力、免疫原性、體內(nèi)藥代動力學(xué)行為等方面存在不同。與其他免疫檢查點抑制劑類似的是，信迪利單抗可因阻斷免疫檢查點引起正常組織器官的自身免疫反應(yīng)，從而造成一些免疫相關(guān)不良反應(yīng)，例如皮疹、甲狀腺炎、肝炎、肺炎等。本研究報道了國內(nèi)首例信迪利單抗引起的免疫性心肌炎。

1 病史摘要

女，48歲，2019年 7月 20 日因“咳嗽咳血伴胸悶氣短”于武漢亞洲心臟病醫(yī)院就診，胸部 CT 示：左側(cè)胸膜及葉間胸膜多發(fā)實性結(jié)節(jié)，融合成團，10.2 cm×9.5 cm；支氣管受壓 。 穿刺活檢病理 ：胸腺瘤（AB型）；免疫組化：上皮成分細(xì)胞角蛋白（PCK）（+）；淋巴成分：簇分化抗原（CD）3（+），末端脫氧核苷酰酶酸轉(zhuǎn)移酶（TDT）（+）CD20（-）、CD21（-）、CD30（-）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子（TTF）（-）、Ki67（高增殖活性）；EB 病毒編碼 的 小 RNA（EBER）（-）。2019年 8月 30 日于武漢大學(xué)人民醫(yī)院行胸部 CT 示：前縱隔異常強化灶；左側(cè)胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)狀增厚，考慮轉(zhuǎn)移。于是行第1周期白蛋白紫杉醇 200 mg d1+ 奈 達(dá) 鉑 120 mg d1～3+信迪利單抗 200 mg d1，每 3周 1 次化療聯(lián)合免疫治療。病人自 9月 13 日起出現(xiàn)喘氣、心慌，9月 20日入院完善相關(guān)檢查，心梗三項示肌酸激酶同工酶（CKMB）137.27 μg∕L；肌紅蛋白（MYO）＞1 000.00 μg∕L；超敏肌鈣蛋白（ultra-TnI）4.228 μg∕L（危急值）；N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）124.00 ng∕L；CD4 34.14%；CD8 50.8%；CD4∕CD8 0.67；血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等檢查未見明顯異常。心電圖示竇性心動過速，ST 段未見明顯異常。心臟彩超未見明顯異常。病人既往無心臟基礎(chǔ)疾病，家中和院內(nèi)沒有使用其他心臟毒性藥物，參照國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心評分法，考慮病人心肌損傷可能為免疫性心肌炎引起的心肌損傷，隧行激素沖擊治療，甲潑尼龍500 mg，每天 1 次。

2 結(jié)果

3 d 后病人心慌、胸悶較前好轉(zhuǎn)，肌鈣蛋白明顯下降，改 為甲潑 尼龍 80 mg，每 天 1 次 ，后逐 漸 減量（80 mg，每天 1 次，連用 7 d；然后 40 mg，每天 1 次，連用 7 d；然后 20 mg，每天 1 次，連用 5 d）至停藥出院（CKMB 3.69 μg∕L，MYO 46.24 μg∕L，ultra-TnI 0.030 μg∕L，NT-proBNP 59.00 ng∕L）。

3 討論

3.1 免疫治療相關(guān)免疫性心肌炎的發(fā)生機制及危險因素

心肌炎可由病毒、自身免疫性疾病、缺血性損傷和藥物等引起。近年來關(guān)于免疫檢查點抑制劑介導(dǎo)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)的報道很多，而免疫性心肌炎則是其中最為兇險的一種，盡管發(fā)生率不到 1%，但病死率高達(dá) 50% 以上。免疫檢查點抑制劑介導(dǎo)的免疫性心肌炎發(fā)生于免疫治療的早期階段，大約 75% 病人發(fā)生于免疫治療開始后 6周以內(nèi)。治療前已存在心血管危險因素和心血管基礎(chǔ)疾病，以及免疫聯(lián)合治療是免疫性心肌炎的主要危險因素。大部分病人表現(xiàn)為肌鈣蛋白和利尿肽等生物標(biāo)志物的升高，也有部分病人合并心電圖和射血分?jǐn)?shù)的異常。心內(nèi)膜心肌活檢是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，心臟核磁共振成像和生物標(biāo)志物可用于不能進行心內(nèi)膜心肌活檢的病人。

免疫治療誘導(dǎo)的免疫性心肌炎的病理生理學(xué)機制尚不完全清楚。針對 2例致死性免疫性心肌炎的病例研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞具有顯著的炎性細(xì)胞浸潤，其成分包括 CD4 陽性和 CD8 陽性 T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，與免疫檢查點抑制劑的作用靶點一致，因此該毒性可被視為靶點毒性。與其他瘤種相比，免疫治療用于胸腺瘤具有更高的心肌炎發(fā)生率。一項帕博利珠單抗單藥用于胸腺瘤病人二線治療的研究顯示，盡管該方案具有 28.6% 的部分緩解率，但3～4 級 嚴(yán)重免疫治療相關(guān)不良事件發(fā)生率高達(dá)71.4%。其中，免疫性心肌炎發(fā)生率高達(dá) 42.9%，顯著高于接受帕博利珠單抗治療的其他惡性腫瘤病人。較高的嚴(yán)重免疫治療相關(guān)不良事件發(fā)生率可能與免疫檢查點抑制劑本身的作用機制和胸腺器官的臟器功能有關(guān)。首先，PD-1∕PD-L1 通路在 T 細(xì)胞活化和自身耐受中具有廣泛的表達(dá)和免疫調(diào)節(jié)作用。該通路調(diào)節(jié)外周耐受的誘導(dǎo)和維持，并在生理條件下保護組織免受自身免疫系統(tǒng)的攻擊，還參與 T 細(xì)胞介導(dǎo)的各種疾病，如自身免疫、腫瘤免疫、慢性病毒感染和移植免疫。在正常胸腺中，PD-L1在胸腺皮質(zhì)和胸腺細(xì)胞上廣泛表達(dá)。據(jù)報道，在胸腺發(fā)育階段，PD-1 通過抗原受體信號和細(xì)胞因子在外周多種造血細(xì)胞中誘導(dǎo)表達(dá)，PD-1∕PD-L1 相互調(diào)節(jié)過程也發(fā)生在從 CD4-CD8-（雙陰性）胸腺細(xì)胞到CD4或 CD8單陽性細(xì)胞的陽性選擇和陰性選擇過程中。然后，胸腺瘤本身具有一定誘導(dǎo)自身免疫性疾病的內(nèi)在能力。胸腺瘤的一個獨特的特點是其常可伴發(fā)自身免疫性疾病，尤其是重癥肌無力，可見于 30%～50% 胸腺瘤病人（本例病人就診時不合并重癥肌無力相關(guān)臨床癥狀）。胸腺瘤誘導(dǎo)自身免疫性疾病的確切機制目前仍不清楚，一種可能的解釋是胸腺內(nèi)腫瘤生長引起的損傷會降低其維持自身免疫耐受的能力。免疫檢查點抑制劑可能通過增強免疫調(diào)節(jié)的喪失，導(dǎo)致免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。值得注意的是，患有自身免疫性疾病的病人通常被排除在免疫檢查點抑制劑的臨床試驗之外，而免疫治療可能導(dǎo)致自身免疫性疾病的惡化，應(yīng)對該類病人實施更加密切的監(jiān)測。

3.2 免疫治療相關(guān)免疫性心肌炎的處理措施及藥學(xué)監(jiān)護

美國臨床腫瘤學(xué)會 2018年指南建議在任何情況下出現(xiàn)免疫治療誘導(dǎo)的免疫性心肌炎（包括無癥狀生物標(biāo)志物升高）時應(yīng)終止免疫治療。由于免疫檢查點抑制劑具有較長的半衰期，停止治療不會立即逆轉(zhuǎn)其生物效應(yīng)。除停藥外，其他處理方式取決于不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，輕者僅表現(xiàn)為無癥狀的實驗室檢查異常（例如，心臟生物標(biāo)志物升高或心電圖改變），重者可表現(xiàn)為暴發(fā)性心肌炎、心源性休克、完全心臟傳導(dǎo)阻滯、室性心律失常和心臟驟停。對于輕度至中度癥狀，指南建議使用潑尼松或甲潑尼龍 1～2 mg·kg·d。對于癥狀更嚴(yán)重的病人，建議使用更高的劑量。由于免疫治療誘導(dǎo)的免疫性心肌炎與暴發(fā)性心肌炎（具有高病死率）的快速發(fā)展相關(guān)，因此 NCCN 指南建議開始使用大劑量糖 皮質(zhì)激素（甲潑尼龍 1000 mg 靜脈注射 ，每天 1次，d1～3）沖擊治療，達(dá)到臨床穩(wěn)定后，根據(jù)反應(yīng)逐漸減量。在血流動力學(xué)或電生理不穩(wěn)定的情況下，也可使用抗胸腺 T 細(xì)胞免疫球蛋白、霉酚酸酯、英夫利昔單抗、靜注人免疫球蛋白以及他克莫司等藥物進行 免疫抑制治療。沖擊治療 期間注意血糖升高、上消化道出血、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)的監(jiān)測。

目前還沒有前瞻性試驗來提供免疫治療誘導(dǎo)的免疫性心肌炎的監(jiān)測策略，有學(xué)者建議針對所有病人在行免疫治療前進行基線評估，包括臨床病史和危險因素評估 、心電圖 、心肌肌鈣蛋白 、BNP 或NT-proBNP、超聲心動圖等；高危病人進行前 4 個周期免疫治療前均應(yīng)給予監(jiān)測；所有病人一旦出現(xiàn)新的心臟癥狀（如胸痛、呼吸困難、心悸、暈厥等），均應(yīng)檢查心電圖，超聲心動圖，心肌肌鈣蛋白和 BNP或 NT-proBNP。臨床藥師按照免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)五步管理法對病人進行監(jiān)護 ，即預(yù)防（Prevent）、預(yù)測（Anticipate）、監(jiān)測（Detect）、治療（Treat）和管控（Monitor）。藥師囑病人嚴(yán)格臥床休息，并協(xié)助醫(yī)師將所有溶媒的液體量減至最小體積，以減輕病人心臟負(fù)荷。

從 2018年下半年至今，納武利尤單抗、帕博利珠單抗相繼在國內(nèi)上市，國產(chǎn)的 PD-1 抑制劑特瑞普利單抗 、信迪利單抗和卡瑞利珠單抗也于近期上市，并在短時間內(nèi)大量廣泛地應(yīng)用于臨床。臨床藥師應(yīng)密切關(guān)注免疫檢查點抑制劑類藥物不良反應(yīng)的相關(guān)問題，早期識別高危人群，密切監(jiān)測生物標(biāo)志物及病人報告的前驅(qū)癥狀，并對高危人群實施藥學(xué)監(jiān)護，保證免疫檢查點抑制劑類藥物順利使用，從而使病人獲益。