肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤1例

巫超 陳家駿 紀(jì)建松

上皮樣血管內(nèi)皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EH）是一種起源于血管內(nèi)皮細(xì)胞的罕見(jiàn)腫瘤，屬于中低度惡性腫瘤，位于良性血管瘤與侵襲性的血管肉瘤之間[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，EH的發(fā)病率低于百萬(wàn)分之一[2]。該腫瘤為多中心型起源，可發(fā)生于全身多個(gè)器官，以肝最多見(jiàn)，也可見(jiàn)肺、骨肌系統(tǒng)等[2]。單肺部受累的

EH（pulmonary epithelioid hemangioendothelioma，PEH）約占所有EH的12%[1,3]，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)大多為個(gè)案報(bào)道，且其臨床及影像表現(xiàn)無(wú)明顯特異性，若對(duì)此疾病認(rèn)識(shí)不足，容易造成誤診，進(jìn)而錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)，影響預(yù)后情況?，F(xiàn)回顧我院收治的1例經(jīng)手術(shù)及病理結(jié)果證實(shí)為上皮樣血管內(nèi)皮瘤的病例，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)告如下。

臨床資料

患者，女，37歲，因“反復(fù)咳嗽5月余，痰中帶血1天”入院，查胸部CT示：“右下肺不規(guī)則團(tuán)塊灶，邊界欠光整，大小約5.2 cm×3.5 cm，密度不均，內(nèi)見(jiàn)斑點(diǎn)狀鈣化，病灶與膈面分界不清，建議穿刺活檢除外腫瘤性病變”（圖1）。入院后于CT引導(dǎo)下行右下肺穿刺活檢術(shù)，穿刺后予對(duì)癥支持治療，患者無(wú)明顯不適，隨即出院。穿刺病理結(jié)果反饋：“（右下肺穿刺）符合上皮樣血管內(nèi)皮瘤。免疫組織化學(xué)單克隆抗體及癌基因檢測(cè)：CK7（–）、TTF1（–）、P63（–）、CD68（–）、CD34（+）、CD31（+）；特殊染色：PAS特染（+）”。

圖1 胸部CT

患者為進(jìn)一步治療入我院胸外科，復(fù)查胸部CT示影像表現(xiàn)較前相仿，入院診斷為“右下肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤”，完善各項(xiàng)檢查，排除手術(shù)禁忌證后，行右中下肺葉切除+右上肺楔形切除+縱隔淋巴結(jié)清掃+膈肌部分切除術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果：（右下）肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤，局部細(xì)胞異型性增大，可見(jiàn)壞死及梭形細(xì)胞，考慮上皮血管肉瘤變（圖2）；腫瘤累犯（右肺中葉）及（膈肌），并伴（第11組）1/3只、（第7組）0/2只、（膈肌上方）0/2只淋巴結(jié)受累。原單位酶標(biāo)：腫瘤細(xì)胞AE1/AE3（灶性+）、EMA（–）、FⅧ（–）、HMBE-1（–）、CD34（+）（圖3A）、CD31（+）（圖3B）、desmin（–）、CR（–）、SMA（–）。建議行術(shù)后輔助化療或上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步就診，出院后患者及家屬遂至浙江省腫瘤醫(yī)院，門(mén)診醫(yī)生建議患者住院化療，但患者拒絕。

圖2 術(shù)后病理（HE，×100）

術(shù)后1個(gè)月患者出現(xiàn)右側(cè)腰背部持續(xù)性疼痛，難以忍受，遂至我院檢查骨ECT示：右肩胛骨，右第6、7肋，胸椎第12椎體代謝異常增高；腰椎MRI提示T12椎體異常信號(hào)，考慮轉(zhuǎn)移（圖4）。入院診斷為右下肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤術(shù)后骨轉(zhuǎn)移，患者入院先行異環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星化療，4個(gè)療程后行序貫胸腰椎放療，唑來(lái)膦酸鈉針治療骨轉(zhuǎn)移，放療結(jié)束后患者病情穩(wěn)定。患者之后在家休息近5個(gè)月，期間感覺(jué)腰背部疼痛加重，并放射至右大腿，伴乏力消瘦?；颊咚煸俅稳朐海瑥?fù)查胸部CT示右肺下葉腫瘤術(shù)后改變，對(duì)比前片相仿，但骨ECT提示全身多處骨代謝異常增強(qiáng)，考慮骨轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展?；颊呋九P床，稍活動(dòng)即感全身骨痛難忍，乏力明顯，建議行全身靜脈化療或赴上海行鍶89內(nèi)放射治療，但患者拒絕，要求自動(dòng)出院。患者于末次出院3個(gè)月后死亡。

圖3 免疫組織化學(xué)染色結(jié)果

圖4 MRI示T12椎體異常信號(hào)，提示轉(zhuǎn)移（箭頭）

討 論

肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤是一種中低度惡性的血管源性腫瘤，大部分病程呈惰性進(jìn)展，但有復(fù)發(fā)及廣泛轉(zhuǎn)移的潛能[1-2]。早在1975年，Dail和Liebow首次報(bào)道了該腫瘤[4]，認(rèn)為它是一種侵襲性的支氣管肺泡細(xì)胞癌，侵犯了周?chē)男⊙芗凹?xì)支氣管，遂稱(chēng)其為血管內(nèi)細(xì)支氣管肺泡瘤，后經(jīng)免疫組織化學(xué)和電子顯微鏡研究證實(shí)其起源于血管內(nèi)皮細(xì)胞，Weiss和Enzinger[5]在1982年時(shí)將其重新命名為“上皮樣血管內(nèi)皮瘤”。

有研究[6]指出PEH好發(fā)于女性，男女比例為1∶3，該病涉及年齡層廣泛，但最常見(jiàn)于中青年，平均發(fā)病年齡在40歲。PEH患者大多臨床表現(xiàn)較輕微，超過(guò)半數(shù)的患者無(wú)自覺(jué)癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查一般無(wú)特異性，經(jīng)常為體檢時(shí)胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)[7]。但隨著病情的進(jìn)展，患者可出現(xiàn)咳嗽、咯血、呼吸困難等呼吸道表現(xiàn)，當(dāng)病灶侵犯胸膜時(shí)，可出現(xiàn)胸痛及胸腔積液[7]。如果發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可因轉(zhuǎn)移部位不同而出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。本例患者術(shù)后出現(xiàn)椎體轉(zhuǎn)移而引發(fā)骨痛。PEH的胸部CT表現(xiàn)復(fù)雜，根據(jù)影像學(xué)征象大致可以分為結(jié)節(jié)型、單發(fā)腫塊型及混合型[8]，其中以結(jié)節(jié)型最為常見(jiàn)，表現(xiàn)為肺內(nèi)多發(fā)、大小不等的結(jié)節(jié)，大部分結(jié)節(jié)直徑小于1 cm，少數(shù)病例直徑大于2 cm，邊界清楚，偶可見(jiàn)“暈征”[8-9]，病變大多分布在血管及支氣管周?chē)嘁韵路纬Ｒ?jiàn)。單發(fā)腫塊型較少見(jiàn)，腫塊最大徑常大于5 cm，邊界可清楚或模糊，通常形態(tài)欠規(guī)則，部分病灶邊緣呈分葉狀改變，腫塊內(nèi)鈣化常見(jiàn)，當(dāng)病灶較大時(shí)可出現(xiàn)囊變、壞死，但空洞極少見(jiàn)，本文病例符合腫塊型表現(xiàn)。腫塊型多呈輕度延遲強(qiáng)化，結(jié)節(jié)型基本無(wú)強(qiáng)化。當(dāng)病情進(jìn)展時(shí)，腫瘤可侵犯胸膜，表現(xiàn)為胸膜局限性或結(jié)節(jié)樣增厚，并且伴有胸腔積液[10]。影像上很容易將PEH誤診為結(jié)核，而后者好發(fā)部分為兩肺上葉，常伴有縱隔及肺門(mén)淋巴結(jié)鈣化，臨床表現(xiàn)為低熱、盜汗等，且結(jié)核菌素試驗(yàn)和抗結(jié)核治療可以進(jìn)行有效地鑒別。

PEH的最終確診方法依賴(lài)于組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)的檢查結(jié)果。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，CD31、CD34、ERG和Fli-1作為血管內(nèi)皮標(biāo)志物[11]，有助于鑒別PEH，本文病灶中CD31、CD34陽(yáng)性符合診斷。其中CD31具有相對(duì)較高的特異性和敏感度，而CD34有90%的血管腫瘤陽(yáng)性，特異性較差，因此不能根據(jù)CD34陰性來(lái)排除PEH的診斷[11-12]。韓靜等[11]認(rèn)為不能憑單個(gè)血管內(nèi)皮及上皮標(biāo)志物來(lái)診斷PEH，大部分PEH需要一組多個(gè)血管及上皮標(biāo)志物及組織形態(tài)學(xué)改變來(lái)明確診斷。

對(duì)于單發(fā)或單側(cè)多發(fā)病灶的PEH患者，手術(shù)通常作為首選的治療方案，但是部分手術(shù)無(wú)法完全切除病灶，通常會(huì)手術(shù)后輔助化療、靶向治療等綜合治療[13]；如果患者無(wú)手術(shù)指征，可行化療，但當(dāng)前并沒(méi)有統(tǒng)一的化療方案，有文獻(xiàn)報(bào)道稱(chēng)可用于PEH的化療藥物有卡鉑、長(zhǎng)春新堿、吉西他濱、紫杉醇、環(huán)磷酰胺等[14]，然而單靠化療的效果并不明顯[4,14]?？紤]到PEH是血管內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源，抗血管生成藥物是PEH可選的治療方法，有研究表明貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醇治療PEH有效[15]。Belmont等[16]報(bào)道了1例患者在順鉑和依托泊苷化療無(wú)效后，聯(lián)合卡鉑、紫杉醇和貝伐珠單抗治療，結(jié)果該患者病情穩(wěn)定至少維持了13個(gè)月。Ye等[17]另外報(bào)道了2位患者也接受了相同的治療方案，結(jié)果均表現(xiàn)出病情穩(wěn)定和臨床癥狀的顯著改善。另外，阿帕替尼也有被用于臨床治療的報(bào)道。一位患者在接受阿帕替尼治療1個(gè)月后，臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)都有明顯好轉(zhuǎn)，但患者病情進(jìn)展，加大劑量后無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，6個(gè)月后死于呼吸衰竭[14]。國(guó)內(nèi)學(xué)者[18]報(bào)道了另一名女性患者，術(shù)后行阿帕替尼聯(lián)合阿霉素、環(huán)玲酰胺化療4個(gè)療程，病情改善，但患者不能忍受化療的不良反應(yīng)，隨后行阿帕替尼單藥治療，病情穩(wěn)定持續(xù)了至少24個(gè)月。放射治療被證實(shí)對(duì)PEH無(wú)效，但放療可作為姑息性治療來(lái)控制骨轉(zhuǎn)移或緩解骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛[14]，但本文患者術(shù)后骨轉(zhuǎn)移放療的效果并不明顯。

PEH是一種血管源性的惡性腫瘤，且預(yù)后差異較大，可未進(jìn)行干預(yù)而自然消退，也可在積極治療后仍迅速進(jìn)展甚至死亡[14]。Lau等[19]統(tǒng)計(jì)并分析206例EH患者后發(fā)現(xiàn)，EH患者生存期平均為4.6年，1年總生存率為90%，5年總生存率降低到了73%，但EH發(fā)生進(jìn)展時(shí)生存率明顯下降，中位生存期為1.3年。該研究另外分析稱(chēng)EH單器官受累（如肝、肺、骨）和多器官受累（如肝/肺、肝/骨、肺/骨）的生存率無(wú)明顯差異[19]。男性、體重減輕、貧血、胸部相關(guān)癥狀（如咳嗽、胸痛等），特別是肺泡出血、血性胸水是預(yù)后不良的重要因 素[3,13,20-22]，中位生存期小于1年[22]。日本學(xué)者[23]隨訪(fǎng)了35位未累及胸膜且無(wú)出血征象的PEH患者，5年總生存率高達(dá)96.3%。而Arasanz等[24]報(bào)道了1例高度侵襲性的PEH患者，腫瘤累及胸膜，通過(guò)手術(shù)、放化療等綜合治療后仍無(wú)好轉(zhuǎn)，發(fā)病5周后死亡；大多數(shù)患者是由于肺內(nèi)病灶進(jìn)展，同時(shí)伴有肺泡出血或血性胸水而死于呼吸衰竭，少數(shù)患者因腫瘤的肺外轉(zhuǎn)移而死亡[3,20]。所以PEH患者出現(xiàn)貧血、肺泡出血或血性胸水等出血癥狀時(shí)，需要考慮及評(píng)估肺移植的可行性。

綜上所述，PEH是一種罕見(jiàn)的來(lái)源于血管內(nèi)皮細(xì)胞的惡性腫瘤，該腫瘤的臨床表現(xiàn)及胸部CT表現(xiàn)特異性不足，確診必須根據(jù)組織病理及免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果，提高對(duì)PEH的認(rèn)識(shí)、有助于盡早的診斷、治療及判斷預(yù)后情況。PEH目前尚無(wú)確切的治療方案及指南，且預(yù)后情況根據(jù)個(gè)體的差異結(jié)果大相徑庭，需有待于后續(xù)進(jìn)一步行長(zhǎng)時(shí)間、大樣本量研究及臨床推廣。