外周小結(jié)節(jié)型非小細(xì)胞肺癌
——肺段切除或可成為新標(biāo)準(zhǔn)？

金柯 孔敏 葉敏華 馬德華 王春國(guó) 陳保富 朱成楚 沈建飛

今年第101屆美國(guó)胸外科協(xié)會(huì)（American Association for Thoracic Surgery，AATS）年會(huì)上，日本學(xué)者Hisao Asamura教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)公布了胸外科領(lǐng)域重磅研究日本臨床腫瘤組（Japan Clinical Oncology Group，JCOG）0802的最新長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，這是一項(xiàng)有關(guān)于外周小結(jié)節(jié)型（≤2 cm）非小細(xì)胞肺癌肺段切除對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除的大型多中心非劣性隨機(jī)對(duì)照研究。對(duì)于直徑≤2 cm的肺小結(jié)節(jié)來說，到底是采用標(biāo)準(zhǔn)的肺葉切除還是肺段切除一直存在爭(zhēng)議，目前也沒有一項(xiàng)權(quán)威的研究提供治療依據(jù)，因此JCOG 0802最新研究結(jié)果的公布格外令人興奮。

按照直徑最大不超過2 cm，實(shí)性/腫瘤比率（consolidation tumor ratio，CTR）＞0.5的外周型浸潤(rùn)性非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)，這項(xiàng)研究一共納入了2009年8月至2014年10月共1 106例患者，其中554例接受了標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除，552例接受了肺段切除。主要研究終點(diǎn)是總生存期（overall survival，OS），次要研究終點(diǎn)包括術(shù)后肺功能（6個(gè)月，1年）、無復(fù)發(fā)生存期（relapse-free survival，RFS）、局部復(fù)發(fā)率及不良事件等。該研究假設(shè)5年OS為90%，肺葉切除術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）的非劣效性界值為1.54（相當(dāng)于肺段切除術(shù)的5年OS為85%），將統(tǒng)計(jì)效能設(shè)為80%，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05（單側(cè)），擬計(jì)劃研究入組3年，隨訪期為5年。

將全部患者隨機(jī)分為肺葉切除組（554例）及肺段切除組（552例），兩組基線臨床因素均衡，中位隨訪時(shí)間7.3年，肺段切除組5年生存率94.3%，而肺葉切除組5年生存率為91.1%，其非劣性檢驗(yàn)P＜0.0001，優(yōu)校性檢驗(yàn)P＜0.0082。兩組OS結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明至少在術(shù)后5年內(nèi)兩者的預(yù)后相差不多，但考慮到該試驗(yàn)納入的均為ⅠA期肺癌患者，其預(yù)后本就較為理想，所以單純考慮OS意義并不大，還需考察更多的因素對(duì)比兩組的結(jié)果差異。

術(shù)后肺功能一共收集2個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的數(shù)據(jù)，術(shù)后6個(gè)月時(shí)肺葉切除組肺功能中位數(shù)下降率為13.1%，肺段切除組中位數(shù)為10.4%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）；術(shù)后1年時(shí)肺葉切除組肺功能中位數(shù)下降率為12.0%，肺段切除組中位數(shù)為8.5%，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）。這提示肺段切除術(shù)通過保留較多的肺實(shí)質(zhì)，可以在術(shù)后患者肺功能恢復(fù)上有更多的優(yōu)勢(shì)。當(dāng)然這個(gè)結(jié)果也在我們的預(yù)期當(dāng)中，期待隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，有更新的關(guān)于肺功能研究結(jié)果。

RFS是尤其需要關(guān)注的一個(gè)研究結(jié)果，肺段切除組RFS為88.0%，肺葉切除組為87.9%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這是一個(gè)令人興奮的結(jié)果，結(jié)合上文的結(jié)果，兩組在OS和RFS并無顯著差異，而在術(shù)后肺功能恢復(fù)方面肺段切除組又優(yōu)于肺葉切除組，基本可以得出初步結(jié)論，對(duì)于外周小結(jié)節(jié)型非小細(xì)胞肺癌患者，肺段切除組應(yīng)該作為一種標(biāo)準(zhǔn)治療方式，甚至應(yīng)該是首選手術(shù)方案。

術(shù)后復(fù)發(fā)率是另一個(gè)次要研究終點(diǎn)，這次發(fā)布的結(jié)果顯示在隨訪過程中，肺葉切除組和肺段切除組分別有44例（7.9%）和67例（12.1%）復(fù)發(fā)，雖然絕對(duì)數(shù)量有差別，但兩組復(fù)發(fā)率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步查看局部復(fù)發(fā)率，肺葉切除組和肺段切除組分別為10.5%和5.4%，兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無論是總體復(fù)發(fā)率還是局部復(fù)發(fā)率，肺段切除組均較肺葉切除組更高，這與OS及RFS結(jié)果不一致，從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度來看，需先厘清復(fù)發(fā)率和RFS兩者的概念。復(fù)發(fā)率指統(tǒng)計(jì)周期內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)事件數(shù)量的總和，而與事件發(fā)生時(shí)間無關(guān)；RFS的定義是復(fù)發(fā)發(fā)生時(shí)距手術(shù)的時(shí)間，或者不因復(fù)發(fā)原因的死亡距手術(shù)的時(shí)間，考慮到ⅠA期患者動(dòng)輒10年以上的生存期，也許RFS更能反映兩組之間的差別。

研究者在已發(fā)表的關(guān)于該研究短期結(jié)果中也分享了兩組不同手術(shù)切除方式的術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示除術(shù)后漏氣率這一項(xiàng)之外，其余結(jié)果差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]。因?yàn)榉味吻谐绕涫菑?fù)雜肺段切除對(duì)于手術(shù)醫(yī)生提出更高的技術(shù)要求，并且如果手術(shù)切斷截面使用電燒灼等操作方式，更加會(huì)增加漏氣風(fēng)險(xiǎn)，這使得肺段切除組術(shù)后漏氣率更高也在情理之中。

最后研究者還分享了他們目前為止的死亡相關(guān)數(shù)據(jù)，肺葉切除組和肺段切除組總的死亡人數(shù)和死亡比例分別為83（14.9%）和58（10.5%），其中兩組因肺癌相關(guān)死亡的比例接近（5.1%vs.4.7%），但死于其他原因的比例差別較大（9.4%vs.4.9%），這些死因包括第二原發(fā)腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病等，究其原因是否與肺葉切除較肺段切除損失更多肺實(shí)質(zhì)，影響術(shù)后肺功能恢復(fù)，進(jìn)而引起機(jī)體其他疾病有關(guān)，還需要將來進(jìn)一步研究。

目前研究仍在繼續(xù)隨訪，還有一些結(jié)果期待在將來得到進(jìn)一步解答：第一，不同的病理亞型其術(shù)后輔助治療及預(yù)后都不同，該研究納入的病理類型以腺癌為主（90.7%），而并未看到進(jìn)一步的病理亞型結(jié)果；第二，目前分享的研究結(jié)果并未說明術(shù)后是否接受輔助治療及輔助治療具體方案，這直接與預(yù)后結(jié)果相關(guān)；第三，期待在未來的結(jié)果披露中可以看到兩組淋巴結(jié)切除數(shù)量及陽性個(gè)數(shù)所占比例。

冰非一日之寒，除了這個(gè)研究以外，JCOG對(duì)于早期外周型肺癌另有多項(xiàng)進(jìn)行中或已結(jié)束的臨床研究，包括JCOG 0201、JCOG 1211和JCOG 0804等。

JCOG 0201從2002年12月至2004年5月從31個(gè)中心共納入811例外周型ⅠA期肺癌患者。2011年該研究將主要研究終點(diǎn)設(shè)置為特異性以及影像學(xué)診斷浸潤(rùn)性肺癌占病理診斷浸潤(rùn)性腺癌比例，共有545例患者可用于主要研究終點(diǎn)統(tǒng)計(jì)[2]。通過薄層CT掃描及最后的病理學(xué)結(jié)果證實(shí)，最后特異性結(jié)果為96.4%（161/167），而對(duì)于直徑≤2 cm、CTR≤0.25的腺癌，其特異性為98.7%，提示針對(duì)于此類結(jié)節(jié)，其可能多為非浸潤(rùn)性。2019年報(bào)道中將研究重點(diǎn)聚焦于預(yù)后，使用侵襲性成分（不包括鱗屑樣成分）作為腫瘤大小，通過Kaplan-Meier方法評(píng)估RFS，多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型確定與較差RFS相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，結(jié)果提示對(duì)于實(shí)性成分直徑＞2 cm（HR，2.70；95%CI：1.40～5.23）、臟層胸膜（HR，2.17；95%CI：1.23～3.81）或者血管侵犯（HR，2.59；95%CI：1.47～4.55）的ⅠA期腺癌，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[3]。2020年報(bào)道中根據(jù)CTR和腫瘤大小將患者分為四組：A、B組腫瘤CTR值為≤0.5，直徑≤3 cm，A組為腫瘤≤2 cm，B組為其他腫瘤；C、D組為CTR＞0.5，C組腫瘤≤2 cm，D組腫瘤為2～3 cm[4]。觀察兩組患者的10年OS和RFS，結(jié)果提示腫瘤直徑≤3 cm、CTR≤0.5具有較好預(yù)后（OS：94.0%，89.0%vs.79.7%，66.1%；HR，2.78；95%CI：1.45～5.06），并且適用于亞肺葉切除。

JCOG 1211仍在隨訪中，其目的為研究肺段切除術(shù)對(duì)于直徑＞2 cm、CTR＜0.5的外周型cT1N0肺癌的治療效果[5]。該研究已于2015年9月完成患者的納入工作，其結(jié)果將于今年公布。

JCOG 0804研究針對(duì)于直徑≤2 cm、CTR≤0.25的外周型ⅠA期肺癌。自2009年5月至2011年4月，從51個(gè)中心共有333例患者納入研究，其主要研究終點(diǎn)為5年RFS。2020年報(bào)道中指出，最后共有314例患者用于主要研究終點(diǎn)統(tǒng)計(jì)，其中258例接受了大楔形切除術(shù)，56例接受了肺段切除術(shù)，5年RFS為99.7%（95%CI：98.3%～99.9%），提示對(duì)于此類患者，足夠切緣的亞肺葉切除已可以保證患者的預(yù)后療效[6]。

綜上所述，從目前已有和即將揭曉的隨訪結(jié)果來看，對(duì)于直徑≤2 cm的外周型非小細(xì)胞肺癌，亞肺葉切除（肺段切除術(shù)和楔形切除術(shù)）應(yīng)該成為標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方式，期待JCOG 0802未來的10年隨訪數(shù)據(jù)和今年即將到來的JCOG 1211隨訪數(shù)據(jù)。