多發(fā)肺結(jié)節(jié)的外科治療進(jìn)展

王芝馀 陶潤儀 馮錦騰 范坤 王泓懿 趙恒 劉博豪 李益行 張言鵬 張佳 張廣健 付軍科

近年來，隨著人們健康意識的增強(qiáng)，越來越多的人開始重視癌癥篩查，肺癌發(fā)病率及病死率都很高，是惡性腫瘤的篩查重點(diǎn)。另一方面，低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（low-dose spiral computed tomography，LDCT）技術(shù)的發(fā)展使越來越多的肺結(jié)節(jié)在肺癌篩查中被發(fā)現(xiàn)。有研究[1]顯示切除的磨玻璃結(jié)節(jié)樣本中20%～30%伴有其他多個(gè)肺內(nèi)小磨玻璃結(jié)節(jié)病灶。而Marjolein等[2]的NELSON研究顯示：在肺癌篩查中，3 392名肺結(jié)節(jié)患者中約一半存在多發(fā)肺結(jié)節(jié)?，F(xiàn)階段對于多發(fā)肺結(jié)節(jié)的研究相對較少，而這些患者的處理建議也尚存在爭議，本文旨在收集相關(guān)的診療指南及文獻(xiàn)，整理和總結(jié)多發(fā)肺結(jié)節(jié)的外科介入時(shí)機(jī)。

一、多發(fā)肺結(jié)節(jié)的定義及其現(xiàn)狀

多發(fā)肺結(jié)節(jié)[3]是指肺內(nèi)存在兩個(gè)及以上直徑均≤3 cm的病灶。根據(jù)肺結(jié)節(jié)內(nèi)實(shí)性成分比例，可將其分為純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure ground-glass nodules，pGGN）、伴有實(shí)性成分的混合磨玻璃結(jié)節(jié)（mixed ground-glass nodules，mGGN）、實(shí)性結(jié)節(jié)。mGGN也可稱為部分實(shí)性結(jié)節(jié)。3種類型中部分實(shí)性結(jié)節(jié)的惡性率最高，依次為純磨玻璃結(jié)節(jié)及實(shí)性結(jié)節(jié)[4]。純磨玻璃結(jié)節(jié)是指肺內(nèi)模糊的、局灶性的密度增高影，其內(nèi)可見支氣管征象和血管征象。實(shí)性結(jié)節(jié)是指其內(nèi)全部是軟組織密度的結(jié)節(jié)，血管及支氣管征象被掩蓋。部分實(shí)性結(jié)節(jié)是指既包含磨玻璃密度又包含實(shí)性軟組織密度的結(jié)節(jié)。在多發(fā)肺結(jié)節(jié)中，主病灶是指最可疑的結(jié)節(jié)[5]，這與結(jié)節(jié)大小、形態(tài)、位置等有關(guān)，但通常是直徑最大的結(jié)節(jié)，其余的結(jié)節(jié)稱為次要病灶。肺結(jié)節(jié)主要根據(jù)主病灶來管理，但是也應(yīng)在后續(xù)隨訪中持續(xù)監(jiān)控次要病灶。

多發(fā)肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)可能是非腫瘤性、多原發(fā)肺癌或其他原發(fā)性惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移性腫瘤[6]。通常根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)與影像學(xué)檢查來進(jìn)行初步的鑒別診斷，結(jié)節(jié)的形態(tài)、大小和分布有助于區(qū)分其良惡性。對于多原發(fā)肺癌，有研究表明，肺癌中的多個(gè)磨玻璃影病變更多來自不同的起源[7]，而非轉(zhuǎn)移性病變。且多發(fā)肺癌者中絕大多數(shù)的病理類型為腺癌[8]。

肺結(jié)節(jié)的評估方法主要包括個(gè)體或臨床特征、影像學(xué)方法和臨床肺癌概率[4]。臨床肺癌概率是根據(jù)臨床肺癌預(yù)測模型計(jì)算的結(jié)節(jié)惡性概率，目前以梅奧臨床人員研發(fā)的模型應(yīng)用最為廣泛。影像學(xué)檢查可以客觀顯示病灶情況及變化，是肺結(jié)節(jié)評估及后續(xù)隨訪中非常重要的方法。

二、多發(fā)肺結(jié)節(jié)的外科介入指征

對于多發(fā)肺結(jié)節(jié)，目前沒有具體的指南發(fā)布，而在其他相關(guān)指南及文獻(xiàn)中，有相關(guān)但不完全的描述。我們對美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、Fleischner學(xué)會(huì)等發(fā)布的相關(guān)診療指南中有關(guān)于多發(fā)肺結(jié)節(jié)的資料進(jìn)行了整理。

1. NCCN肺癌篩查指南

2020NCCN肺癌篩查指南中無多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)指南；而對于多發(fā)非實(shí)性結(jié)節(jié)可分為pGGN和優(yōu)勢結(jié)節(jié)具有部分實(shí)性成分。

pGGN非實(shí)性結(jié)節(jié)在隨訪或每年的LDCT檢查中發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)增長＞1.5 mm且結(jié)節(jié)≥20 mm可以在 6個(gè)月后復(fù)查LDCT或考慮活檢或外科手術(shù)切除。

部分實(shí)性結(jié)節(jié)當(dāng)結(jié)節(jié)≥6 mm且實(shí)性成分6～7 mm，3個(gè)月后復(fù)查LDCT或考慮正電子發(fā)射斷層顯像/計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）評估惡性風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)實(shí)性成分≥8 mm行胸部增強(qiáng)CT和/或PET/CT評估惡性風(fēng)險(xiǎn)。對于評估為高危時(shí)應(yīng)行活檢或手術(shù)切除。部分實(shí)性結(jié)節(jié)隨訪或每年LDCT中，①隨訪LDCT無變化，但結(jié)節(jié)≥6 mm且實(shí)性成分≥8 mm：可6個(gè)月后再做LDCT，如無變化則每年復(fù)查LDCT；或行PET/CT評估，若高度懷疑肺癌應(yīng)行活檢或手術(shù)切除；②增長＞1.5 mm或發(fā)現(xiàn)新結(jié)節(jié)，其實(shí)性成分≥4 mm時(shí)應(yīng)行胸部增強(qiáng)CT 和/或PET/CT評估，若高度懷疑肺癌應(yīng)行活檢或手術(shù)切除。

NCCN肺癌篩查指南對外科介入時(shí)機(jī)給予了推薦，但同時(shí)也有其他處理方法，所以具體還是需要臨床醫(yī)生來判斷，決定是否需要外科介入。

2. Fleischner學(xué)會(huì)指南2017[5]

指南中描述：①多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)：使用最可疑的結(jié)節(jié)作為管理指南。隨訪間隔可能因結(jié)節(jié)大小和風(fēng)險(xiǎn)而異。大小分為以下3個(gè)等級：＜6 mm （＜100 mm3）、6～8 mm（100～250 mm3）、＞8 mm（＞250 mm3）。風(fēng)險(xiǎn)分為低風(fēng)險(xiǎn)與高風(fēng)險(xiǎn)。危險(xiǎn)因素包括：結(jié)節(jié)大小和形態(tài)、結(jié)節(jié)位置、結(jié)節(jié)增長率、肺氣腫和纖維化、年齡、性別、種族、家族史、煙草和其他吸入致癌物等。根據(jù)美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)建議，低風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡較小、少抽煙、結(jié)節(jié)較小、邊緣規(guī)則以及結(jié)節(jié)位于肺上葉以外區(qū)域；高風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡較大、大量吸煙、結(jié)節(jié)較大、邊緣不規(guī)則或呈毛刺狀以及結(jié)節(jié)位于肺上葉。對于多個(gè)直徑＜6 mm的非鈣化實(shí)性結(jié)節(jié)，不建議進(jìn)行常規(guī)隨訪，但對于高?；颊?，可以考慮進(jìn)行12個(gè)月的隨訪。對于多個(gè)至少有一個(gè)結(jié)節(jié)直徑為6 mm或更大的非鈣化實(shí)性結(jié)節(jié)，建議在大約3～6個(gè)月進(jìn)行隨訪，然后根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)大小選擇在18～24個(gè)月進(jìn)行第二次隨訪。如果存在更大或更可疑的結(jié)節(jié)，則應(yīng)按照單發(fā)結(jié)節(jié)管理指南進(jìn)行隨訪。②多發(fā)亞實(shí)性結(jié)節(jié)：≥6 mm（＞100 mm3）：在3～6個(gè)月后進(jìn)行CT檢查，并根據(jù)最可疑的結(jié)節(jié)進(jìn)行后續(xù)處理；多個(gè)≤6 mm的pGGN通常是良性的，但應(yīng)考慮對選定的高?；颊咴?年和4年時(shí)進(jìn)行隨訪。該指南中只有大方向的描述，無具體時(shí)機(jī)推薦。

3. 美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)2013[9]

指南中對多發(fā)非實(shí)性結(jié)節(jié)無明確指南。對于有多個(gè)小而實(shí)性結(jié)節(jié)的個(gè)體，建議隨訪的頻率和持續(xù)時(shí)間應(yīng)以最大結(jié)節(jié)的大小為基礎(chǔ)。

4. 亞洲共識2016[10]

指南提到一個(gè)人具有一個(gè)優(yōu)勢結(jié)節(jié)和一個(gè)或多個(gè)其他的小結(jié)節(jié)，專家組建議每個(gè)結(jié)節(jié)獨(dú)立評估，不可否定根治性治療，并且如果可以，考慮組織病理學(xué)證實(shí)是否為轉(zhuǎn)移。

5. 肺結(jié)節(jié)診治中國專家共識（2018年版）[11]

對于多發(fā)性肺結(jié)節(jié)，此共識中提到：①評估中發(fā)現(xiàn)有1個(gè)占主導(dǎo)地位的結(jié)節(jié)和/或多個(gè)小結(jié)節(jié)者，建議單獨(dú)評估每個(gè)結(jié)節(jié)。②對于多發(fā)性pGGN，至少1個(gè)結(jié)節(jié)直徑＞5 mm，但＜10 mm，又沒有特別突出的病灶時(shí)，推薦首次檢查后3個(gè)月再行CT隨訪；如無變化，其后也應(yīng)長期隨訪，但間隔期可適當(dāng)放寬。如果結(jié)節(jié)增多、增大，應(yīng)縮短隨訪周期，或通過評估病灶部位、大小和肺功能情況，選擇性局部切除變化明顯的病灶。③PET/CT有助于診斷是否存在轉(zhuǎn)移，并指導(dǎo)進(jìn)一步評估。④對有多發(fā)肺結(jié)節(jié)的患者進(jìn)行分類和選擇最佳治療存在困難時(shí)，建議多學(xué)科討論[11]。⑤可考慮應(yīng)用新技術(shù)如超聲支氣管鏡（endobronchial ultrasound，EBUS）、虛擬導(dǎo)航氣管鏡（virtual bronchoscopic navigation，VBN）和電磁導(dǎo)航氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）等在一次檢查操作中對多個(gè)較小的周邊病灶進(jìn)行活檢和組織病理學(xué)評估[11]。

6. 上海市肺科醫(yī)院磨玻璃結(jié)節(jié)早期肺腺癌的診療共識（第一版）[12]

對于多發(fā)GGNs此共識提出了相對詳盡的治療建議，整理如下：多原發(fā)肺癌的手術(shù)治療原則為主要病灶優(yōu)先，兼顧次要病灶。如多個(gè)GGNs處于同一肺葉內(nèi)，可行多處肺楔形切除、肺段切除或肺葉切除；如多個(gè)GGNs位于同一側(cè)的多個(gè)肺葉內(nèi)，應(yīng)根據(jù)病灶的位置，個(gè)體化設(shè)計(jì)手術(shù)方式，在符合腫瘤學(xué)原則的基礎(chǔ)上，以盡可能保留肺功能為宜，不推薦行全肺切除術(shù)；如多個(gè)GGNs位于雙側(cè)肺內(nèi)，可同期或分期行雙側(cè)電視輔助胸腔鏡（video-assisted thoracic surgery，VATS）肺切除術(shù)，行雙側(cè)肺切除術(shù)者，同期雙側(cè)肺葉切除需慎重考慮，肺的總切除范圍不宜超過10個(gè)肺段。應(yīng)優(yōu)先處理主要病灶；對于次要病灶，如在同側(cè)，且位于優(yōu)勢部位，可考慮同期手術(shù)切除，如在對側(cè)且考慮為浸潤前腺癌，即不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）或原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），可密切隨訪。對于存在殘余病灶的患者應(yīng)進(jìn)行密切隨訪，若隨訪過程中病灶出現(xiàn)進(jìn)展，可根據(jù)患者情況，考慮再次手術(shù)、立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）或多學(xué)科綜合治療。對于淋巴結(jié)清掃范圍，該共識推薦清掃或采樣3組6個(gè)以上縱隔淋巴結(jié)，至少包括第7組淋巴結(jié)。總的來說，對于肺部多發(fā)GGNs疑診多原發(fā)肺癌時(shí)，應(yīng)評估縱隔淋巴結(jié)情況（PET/CT、EBUS或縱隔鏡），如果N2淋巴結(jié)陽性，則不推薦手術(shù)治療；如果N2淋巴結(jié)陰性，可根據(jù)患者病灶分布和全身狀況來決定切除所有病灶，還是只切除主要病灶[12]。

三、結(jié)語

當(dāng)前對于多發(fā)肺結(jié)節(jié)的診治尚沒有明確且具有指導(dǎo)性的臨床指南，特別是對于亞厘米pGGNs以及主要病灶切除后剩余病灶的處理問題上仍存在較大的爭議[3]。多個(gè)相關(guān)指南中多發(fā)肺結(jié)節(jié)的處理原則為主要病灶優(yōu)先，兼顧次要病灶，綜合選擇治療方案。多發(fā)肺結(jié)節(jié)的處理方式與主要結(jié)節(jié)的大小、患者的肺癌患病風(fēng)險(xiǎn)大小以及肺結(jié)節(jié)的發(fā)展變化相關(guān)，而有關(guān)具體外科介入的時(shí)機(jī)還是依靠臨床醫(yī)生的判斷。

多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）診療模式是指由多學(xué)科專家圍繞某一種或某一系統(tǒng)疾病的病例進(jìn)行討論，在綜合各學(xué)科意見的基礎(chǔ)上為病人制定出最佳的治療方案的治療模式。MDT診療模式有利于促進(jìn)臨床跨學(xué)科交流和融合，有利于臨床研究與基礎(chǔ)研究的整合發(fā)展，強(qiáng)化跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作與核心人才的培養(yǎng)，促進(jìn)醫(yī)療資源的優(yōu)化配置[13]。MDT方案確立和后期實(shí)施，可提高工作人員積極性和心理健康，提高對疑難問題的決策效率[13]。肺結(jié)節(jié)MDT主要由包括胸外科、呼吸內(nèi)科、腫瘤內(nèi)科、放療科、介入科、影像科、病理科等專家組成。有研究顯示，在發(fā)展中國家，MDT對小的實(shí)性肺結(jié)節(jié)的診斷準(zhǔn)確性更高[14]。Ung等[15]的研究顯示MDT會(huì)議對58%的肺腫瘤患者的管理計(jì)劃產(chǎn)生了重大影響。

CT檢查是評估肺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)的重要方法，而人工智能的應(yīng)用為改善風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的準(zhǔn)確性提供了可能性。一項(xiàng)多中心研究[16]基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法進(jìn)行模型構(gòu)建，跨國多中心隊(duì)列進(jìn)行驗(yàn)證，得出該預(yù)測模型在多發(fā)肺結(jié)節(jié)的快速輔助決策中有穩(wěn)健表現(xiàn)的結(jié)論。David等[17]的研究顯示，與Brock預(yù)測模型相比，LCP-CNN（the lung cancer prediction convolutional neural network）評分可以在不遺漏癌癥的情況下識別出更多的良性肺結(jié)節(jié)。這有可能大大減少本來所需的CT掃描次數(shù)，從而節(jié)省大量資源，為肺結(jié)節(jié)的評估提供了多一種選擇。

劉丹等[18]的研究將肺結(jié)節(jié)早期篩查納入肺癌規(guī)范診療體系，建立包括健康人群篩查隊(duì)列、肺結(jié)節(jié)患者隊(duì)列、肺癌患者隊(duì)列在內(nèi)的三大研究隊(duì)列，在系統(tǒng)、持續(xù)收集、分析各隊(duì)列人群臨床診療相關(guān)大數(shù)據(jù)后，得出肺結(jié)節(jié)/肺癌患者全程管理項(xiàng)目可實(shí)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)高效篩查、隨訪與診療的結(jié)論，這一管理方法值得相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)借鑒。

對于無法手術(shù)切除的肺癌患者，在傳統(tǒng)的放化療中獲益有限，許多新的局部治療方法陸續(xù)產(chǎn)生。比如SBRT、消融治療等。有研究[19]表明：SBRT與早期肺癌手術(shù)切除具有相似的預(yù)后效果。據(jù)文獻(xiàn)[20]報(bào)道，對于同側(cè)或?qū)?cè)肺葉中出現(xiàn)同步性肺結(jié)節(jié)的患者，相比于廣泛的根治性外科手術(shù)，SBRT表現(xiàn)出相對較好的效果。

通過無創(chuàng)的方式來實(shí)現(xiàn)對多發(fā)肺結(jié)節(jié)綜合評估是未來發(fā)展的方向之一，如外周血中的循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）是腫瘤細(xì)胞壞死或凋亡后釋放到外周血中的游離DNA，是一種特征性的腫瘤標(biāo)志物。有研究[21]表明：與健康人群相比，非小細(xì)胞肺癌患者的外周血ctDNA水平明顯升高，并且與原發(fā)腫瘤組織具有一致性。Chen等[22]的研究顯示：可以使用血漿中的一組甲基化啟動(dòng)子基因來檢測早期非小細(xì)胞肺癌，這種方法具有較高的靈敏度和特異性，甚至可以將檢測范圍擴(kuò)展至亞厘米結(jié)節(jié)。又例如外泌體所包含的各種蛋白質(zhì)、核酸等生物活性內(nèi)容物對受體細(xì)胞的生物學(xué)性狀及腫瘤微環(huán)境發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。外泌體源性miRNAs有望在臨床上成為新型的肺癌早期診斷和預(yù)后判斷生物學(xué)標(biāo)志物[23]。

總的來說，越來越多的相關(guān)研究使多發(fā)肺結(jié)節(jié)的處理向更加精準(zhǔn)、無創(chuàng)以及個(gè)體化的方向發(fā)展。