含貝母藥材的中藥制劑質(zhì)量控制研究的思考

王玲玲，王 曙，曲建博，陽(yáng)長(zhǎng)明*

1.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評(píng)中心，北京 100022

2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041

貝母來(lái)源于百合科貝母屬植物的干燥鱗莖，藥用歷史悠久，《名醫(yī)別錄》是較為明確的百合科貝母屬植物以貝母之名入藥的最早記載[1]。貝母具有清熱、化痰、止咳的功效，是治療肺經(jīng)疾病的要藥，也是常見(jiàn)的中藥材?！吨袊?guó)藥典》2020年版收載5 種貝母，分別為浙貝母、川貝母、湖北貝母、伊貝母和平貝母；其中，川貝母來(lái)源有6 個(gè)基原，伊貝母2 個(gè)基原，浙貝母、湖北貝母、平貝母各1 個(gè)基原。本文對(duì)《中國(guó)藥典》1953—2020年版的貝母藥材標(biāo)準(zhǔn)變化及收錄情況、生物堿類(lèi)成分研究、《中國(guó)藥典》2020年版含貝母藥材中藥制劑情況等方面進(jìn)行分析，以期為含貝母藥材中藥制劑的質(zhì)量控制研究提供參考。

1 貝母藥材標(biāo)準(zhǔn)

《中國(guó)藥典》1963年版首次收錄浙貝母、川貝母為貝母藥材，《中國(guó)藥典》1977年版增加了伊貝母、平貝母，《中國(guó)藥典》2000年版增加了湖北貝母；《中國(guó)藥典》2000—2020年版均收錄上述5 種貝母藥材，其中從2010年版起，川貝母項(xiàng)下收錄了“栽培品”。藥典標(biāo)準(zhǔn)作為貝母藥材質(zhì)量控制的通用性標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)貝母藥材的質(zhì)量控制起著非常重要的作用。但隨著貝母栽培技術(shù)的發(fā)展，野生品數(shù)量減少、栽培品占比上升，貝母的外觀性狀、產(chǎn)地等方面也發(fā)生變化，對(duì)貝母藥材質(zhì)量控制提出了更高的要求。

1.1 基原

歷版《中國(guó)藥典》收錄的浙貝母、湖北貝母、平貝母、伊貝母的藥材基原未發(fā)生變化，但川貝母基原發(fā)生變化較大。《中國(guó)藥典》1963年版收錄的川貝母藥材基原為羅氏貝母Fritillaria royleiHook.和卷葉貝母F.cirrhosaD.Don，《中國(guó)藥典》1977—2005年版收錄的川貝母藥材基原為川貝母F.cirrhosaD.Don、暗紫貝母F.unibracteataHsiao et K.C.Hsia、甘肅貝母F.przewalskiiMaxim.、梭砂貝母F.delavayiFranch.，《中國(guó)藥典》2010年版收錄的川貝藥材基原增加了瓦布貝母F.unibracteataHsiao et K.C.Hsia var.wabuensis(S.Y.Tang et S.C.Yue) Z.D.Liu, S.Wang et S.C.Chen 和太白貝母F.taipaiensisP.Y.Li；《中國(guó)藥典》2015—2020年版的川貝母藥材基原與2010年版相同，均為6 個(gè)基原。

1.2 性狀

從大小、外觀顏色分析歷版《中國(guó)藥典》貝母性狀變化，伊貝母、湖北貝母性狀基本未發(fā)生變化；川貝母在《中國(guó)藥典》2010年版中增加了栽培品規(guī)格，性狀分別按松貝、青貝、爐貝、栽培品進(jìn)行描述；浙貝母、平貝母性狀描述發(fā)生了變化，顏色描述整體變深。如浙貝母中珠貝由《中國(guó)藥典》1985—2015 版的“表面白色”修訂為2020年版的“表面棕黃色至黃褐色，或表面類(lèi)白色至淡黃色”，浙貝片由《中國(guó)藥典》1985—2015年版的“邊緣表面淡黃色，切面平坦，粉白色”修訂為2020年版的“外皮黃褐色或灰褐色，略皺縮；或淡黃色，較光滑。切面微鼓起，灰白色；或平坦，粉白色”。平貝母的大小由《中國(guó)藥典》1977年版的“高0.5～0.8 cm，直徑1～2 cm”修訂為1990—2020年版的“高0.5～1 cm，直徑0.6～2 cm”；顏色描述由1977—2010年版的“表面類(lèi)白色或微棕黃色”修訂為2015年版的“表面黃白色或淺棕色”。

1.3 質(zhì)量控制

質(zhì)量控制項(xiàng)目的變化是基于對(duì)貝母藥材外在性狀和內(nèi)在成分認(rèn)識(shí)不斷深入的結(jié)果，也是對(duì)貝母藥材質(zhì)量控制要求不斷提高的表現(xiàn)。對(duì)比貝母的歷版藥典標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制項(xiàng)目，發(fā)現(xiàn)質(zhì)量控制水平在逐步提高。質(zhì)量控制項(xiàng)目由《中國(guó)藥典》1963年版的性狀、顯微鑒別提高為性狀、顯微鑒別、薄層色譜（TLC）、含量測(cè)定等多種質(zhì)控指標(biāo)。

《中國(guó)藥典》1963—1985年版中貝母藥材質(zhì)量控制項(xiàng)有性狀、顯微鑒別，浙貝母在1985年版增加了TLC 質(zhì)量控制項(xiàng)目。《中國(guó)藥典》1990—2000年版中，除川貝母外，其他貝母藥材質(zhì)量控制項(xiàng)增加了TLC 鑒別方法，且《中國(guó)藥典》2000年版中湖北貝母增加了以湖貝甲素為對(duì)照品薄層掃描法的含量測(cè)定。《中國(guó)藥典》2005年版中浙貝母、川貝母、伊貝母檢查項(xiàng)增加了水分、總灰分、浸出物，浙貝母還增加了以貝母素甲和貝母素乙為對(duì)照品的高效液相色譜（HPLC）含量測(cè)定方法?！吨袊?guó)藥典》2010—2020年版中5 種貝母質(zhì)量控制項(xiàng)均有TLC 鑒別、水分、總灰分、浸出物、含量測(cè)定（浙貝母、伊貝母、湖北貝母為HPLC 方法，川貝母、平貝母是紫外-可見(jiàn)分光光度法測(cè)定總生物堿）等；《中國(guó)藥典》2010年版增補(bǔ)本中對(duì)川貝母增加了聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性內(nèi)切酶長(zhǎng)度多肽性（PCR-RFLP）鑒別方法，是5 種貝母中唯一采用PCR-RFLP 技術(shù)進(jìn)行質(zhì)量控制的品種。

《中國(guó)藥典》2020年版收錄了5 種貝母藥材，質(zhì)量控制項(xiàng)均涵蓋了顯微鑒別、TLC 鑒別、含量測(cè)定、浸出物、水分、總灰分，但TLC 鑒別、含量測(cè)定的指標(biāo)成分有所不同，其含量測(cè)定的限度要求也不同，見(jiàn)表1。

1.4 功能

對(duì)比歷版《中國(guó)藥典》對(duì)貝母藥材的功能描述，除湖北貝母的功能描述（清熱化痰、止咳、散結(jié)）未發(fā)生改變外，其他4 種貝母的功能描述均發(fā)生了變化?！吨袊?guó)藥典》2020年版收錄的5 種貝母均有“清熱、化痰、止咳”的功能描述；此外，浙貝母有“解毒散結(jié)消癰”的功能描述，川貝母有“潤(rùn)肺、散結(jié)消癰”的功能描述，平貝母與伊貝母有“潤(rùn)肺”的功能描述，湖北貝母有“散結(jié)”的功能描述。5 種貝母的功能描述在歷版《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)中不斷修訂完善，如：（1）《中國(guó)藥典》2020年版中浙貝母功能描述為“清熱化痰止咳，解毒散結(jié)消癰”；主要?jiǎng)h去了1963年版中“潤(rùn)肺”、1985—1995年版中“開(kāi)郁”的功能描述；（2）《中國(guó)藥典》2020年版中川貝母功能描述為“清熱潤(rùn)肺，化痰止咳，散結(jié)消癰”；與2010、2015年版描述一致，2010年版中川貝母的功能描述是對(duì)1963—2005年版功能描述的概括；（3）《中國(guó)藥典》2020年版中平貝母功能描述為“清熱潤(rùn)肺，化痰止咳”；在1990年版時(shí)將“清肺”修改為“清熱潤(rùn)肺”；（4）《中國(guó)藥典》2020年版中伊貝母功能描述為“清熱潤(rùn)肺，化痰止咳”；主要是在1995年版時(shí)，刪除“散結(jié)”的功能描述，將“清肺”修改為“清熱潤(rùn)肺”。

表1 《中國(guó)藥典》2020年版中5 種貝母藥材的指標(biāo)成分及含量限度Table 1 Index components and content limits of five species of fritillaria in 2020 edition of Chinese Pharmacopoeia

不同貝母的功能略有差異，臨床用藥習(xí)慣也不同。川貝母主用于潤(rùn)肺，浙貝母主用于宣肺，浙貝母的瀉火功能較川貝母強(qiáng)，湖北貝母的祛痰作用較強(qiáng)[2]；伊貝母、平貝母常作為川貝母的代用品在臨床上使用[2]。

2 貝母中生物堿類(lèi)成分研究

貝母具有清熱、化痰、止咳的功效，生物堿為其主要有效成分之一，常用于呼吸系統(tǒng)疾病的治療。貝母中常見(jiàn)的生物堿有貝母素乙、貝母素甲、西貝母堿、西貝堿苷、貝母辛、湖貝甲素、浙貝甲素等。但不同種類(lèi)或不同基原的貝母，其生物堿類(lèi)成分的種類(lèi)和含量存在差異。

對(duì)于生物堿類(lèi)成分，貝母素甲和貝母素乙是湖北貝母和浙貝母的代表性成分；一般湖北貝母的貝母素乙的含量高于貝母素甲，浙貝母的貝母素甲含量高于貝母素乙，且均含有貝母辛，湖北貝母中含有特有成分湖貝甲素[3-4]。川貝母中生物堿以西貝母堿、西貝母堿苷和貝母辛具有代表性。平貝母中代表生物堿為平貝堿甲、平貝堿乙[5]。

對(duì)于生物堿總量，湖北貝母和浙貝母中生物堿含量較高。川貝母中來(lái)源于瓦布貝母和川貝母的藥材（以青貝為主）中生物堿含量相對(duì)較高，來(lái)源于暗紫貝母和甘肅貝母的藥材（以松貝為主）中生物堿含量相對(duì)較低，太白貝母和梭砂貝母（爐貝）中生物堿含量居于前兩者之間[6]。伊貝母中生物堿含量與川貝母中青貝相當(dāng)[6]。平貝母生物堿含量比較低[7]。此外，川貝母基原復(fù)雜，不同基原的川貝母，其生物堿類(lèi)成分也存在一定差異。川貝母中常見(jiàn)的生物堿有西貝母堿、貝母素乙、貝母素甲、貝母辛、西貝母堿苷、梭砂貝母堿、異浙貝甲素等[8]。西貝母堿、西貝堿苷、貝母辛在大多數(shù)川貝母中均能檢測(cè)出。貝母素乙在瓦布貝母和部分川貝母（栽培品）中含量相對(duì)較高，在其他4 種基原中含量較低或基本檢測(cè)不到[6]。

結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[4,7,9]與《中國(guó)藥典》2020年版貝母藥材標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量控制指標(biāo)成分，應(yīng)關(guān)注：（1）貝母素乙和西貝母堿為一對(duì)差向異構(gòu)體，在TLC 鑒別中較難分離，川貝母中的暗紫貝母、川貝母、甘肅貝母含有西貝母堿，不含或較難檢測(cè)出貝母素乙[9]；而《中國(guó)藥典》2020年版川貝母藥材標(biāo)準(zhǔn)的TLC 鑒別以貝母素乙為指標(biāo)成分進(jìn)行鑒別，專(zhuān)屬性不強(qiáng)。（2）平貝母中貝母素乙含量極低，采用高效液相色譜-蒸發(fā)光散射檢測(cè)法（HPLC-ELSD）幾乎檢測(cè)不出，采用高效液相色譜-電霧式檢測(cè)器法（HPLCCAD）能檢測(cè)出平貝母中含量極低的貝母素乙；而《中國(guó)藥典》2020年版中平貝母藥材標(biāo)準(zhǔn)含量測(cè)定采用紫外-可見(jiàn)分光光度法以貝母素乙為指標(biāo)成分測(cè)定總生物堿含量，該方法的專(zhuān)屬性、可行性和靈敏度值得商榷。

3 《中國(guó)藥典》2020年版含貝母藥材中藥制劑情況

3.1 基本情況

《中國(guó)藥典》2020年版共收錄82 個(gè)含貝母的中藥制劑，含浙貝母的制劑有38 個(gè)，含川貝母的制劑有41 個(gè)，含平貝母的制劑有3 個(gè)，未收錄含有湖北貝母和伊貝母的制劑。其中，《中國(guó)藥典》2020年版新增四方胃膠囊、乳康顆粒、苦甘顆粒、消癥丸、銀黃清肺膠囊5 個(gè)含浙貝母的中藥制劑，新增金嗓清音膠囊、清降片2 個(gè)含川貝母的中藥制劑。

含貝母藥材中藥制劑從劑型分類(lèi)分析，丸劑有32 個(gè)、膠囊劑12 個(gè)、顆粒劑11 個(gè)、片劑10 個(gè)、合劑6 個(gè)、散劑4 個(gè)、煎膏劑3 個(gè)，糖漿劑3 個(gè)、酊劑1 個(gè)。丸劑數(shù)量最多，占比39.02%。

含貝母藥材中藥制劑從適應(yīng)癥分類(lèi)分析，呼吸系統(tǒng)制劑63 個(gè)、非呼吸系統(tǒng)制劑19 個(gè)。呼吸系統(tǒng)制劑數(shù)量最多，占比76.83%。

含貝母藥材中藥制劑從適用人群分類(lèi)分析，適用人群明確可用于兒童的制劑有22 個(gè)。

含貝母藥材中藥制劑從入藥方式分析，粉末入藥的制劑57 個(gè)（丸劑有30 個(gè)，膠囊劑10 個(gè)，顆粒劑4 個(gè)，片劑9 個(gè)，散劑4 個(gè)），采用乙醇為溶媒的制劑有14 個(gè)，采用水煎煮工藝的制劑有10 個(gè)，有1 個(gè)制劑為部分粉末入藥、部分乙醇溶媒提取。粉末入藥方式的制劑最多，占比69.51%；其中，丸劑以粉末入藥方式的數(shù)量最多。

綜上所述，含貝母藥材中藥制劑中以丸劑數(shù)量最多，32 個(gè)丸劑中采用粉末直接入藥的制劑有30個(gè)（占93.75%）；貝母是清熱、化痰、止咳的良藥，82 個(gè)制劑中具有清熱、化痰、止咳等作用的制劑有63 個(gè)（占76.83%）；入藥方式中采用粉末直接入藥的制劑最多有57 個(gè)（占69.51%），其中有39 個(gè)制劑為呼吸系統(tǒng)疾病用藥。

3.2 質(zhì)量控制

表2 列出了82 個(gè)含貝母藥材中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)貝母藥材的質(zhì)量控制情況，由此可知：（1）未針對(duì)貝母建立質(zhì)量控制的中藥制劑多達(dá)36 個(gè)。（2）建立了顯微鑒別方法的有28 個(gè)中藥制劑，均為粉末直接入藥的中藥制劑。（3）建立了TLC 鑒別方法的有27 個(gè)，其中含浙貝母的制劑有19 個(gè)，含川貝母的制劑有8 個(gè)。（4）針對(duì)貝母建立了HPLC 含量測(cè)定的制劑有5 個(gè)，均為含浙貝母的制劑。

表2 82 個(gè)含貝母藥材中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)貝母藥材的質(zhì)量控制情況Table 2 Quality control of fritillaria in 82 quality standards for traditional Chinese medicine preparations containing fritillaria

指標(biāo)成分方面：（1）38 個(gè)含浙貝母的制劑中有19 個(gè)制劑建立了TLC 鑒別、5 個(gè)制劑建立了HPLC含量測(cè)定方法。TLC 鑒別中，僅采用對(duì)照藥材為對(duì)照的制劑有5 個(gè)，僅以貝母素甲為對(duì)照的制劑有2個(gè)，以對(duì)照藥材和貝母素甲為對(duì)照的制劑有3 個(gè)，以貝母素甲和貝母素乙為對(duì)照的制劑有3 個(gè)，以對(duì)照藥材、貝母素甲和貝母素乙為對(duì)照的制劑有6 個(gè)；HPLC 含量測(cè)定指標(biāo)成分以貝母素甲為對(duì)照的制劑有1 個(gè)，以貝母素甲和貝母素乙為對(duì)照的制劑有4個(gè)?？芍?，在含浙貝母制劑的質(zhì)量控制中，指標(biāo)成分主要以貝母素甲、貝母素乙及對(duì)照藥材為對(duì)照，與藥材標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)控指標(biāo)選擇一致；（2）41 個(gè)含川貝母的制劑中只有8 個(gè)制劑建立了TLC 鑒別方法，均以對(duì)照藥材為對(duì)照；41 個(gè)制劑均未建立含量測(cè)定方法。川貝母藥材標(biāo)準(zhǔn)中以貝母素乙和西貝母堿為指標(biāo)成分進(jìn)行質(zhì)量控制，但在含川貝母中藥制劑中以對(duì)照藥材為對(duì)照，制劑指標(biāo)成分選擇與藥材指標(biāo)成分不同。

綜上所述，含貝母藥材中藥制劑中，針對(duì)貝藥材質(zhì)量控制整體水平不高，專(zhuān)屬性低，有43.91%制劑未針對(duì)貝母藥材建立質(zhì)量控制項(xiàng)目；含川貝母的制劑中有20 個(gè)制劑未針對(duì)川貝母建立質(zhì)量控制項(xiàng)目；含浙貝母的制劑中有13 個(gè)未針對(duì)浙貝母建立質(zhì)量控制項(xiàng)目；含平貝母的3 個(gè)制劑均未針對(duì)平貝母建立的質(zhì)量控制項(xiàng)目。

4 思考與建議

4.1 固定藥材基原

基原準(zhǔn)確是保證藥材質(zhì)量的基礎(chǔ)，中藥新藥所用藥材應(yīng)根據(jù)藥物研究設(shè)計(jì)的要求固定藥材基原[10]。中藥制劑所用藥材基原不應(yīng)隨著《中國(guó)藥典》藥材標(biāo)準(zhǔn)中基原的變化而發(fā)生變化，如川貝母基原在《中國(guó)藥典》2010年版增加了瓦布貝母、太白貝母2 種基原，對(duì)于2010年以前上市的含川貝母的中藥制劑，就不應(yīng)簡(jiǎn)單地將瓦布貝母或太白貝母作為川貝母在該制劑中使用。對(duì)于臨床試驗(yàn)研究用樣品，應(yīng)在臨床試驗(yàn)前固定藥材基原。若由于藥材資源匱乏等原因確需變更藥材基原的，可參照《中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[10]等相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行相關(guān)研究。

4.2 加強(qiáng)藥材源頭控制，提高質(zhì)量控制專(zhuān)屬性

藥材質(zhì)量直接影響制劑的臨床療效和用藥安全，為保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定可控、安全有效，應(yīng)加強(qiáng)藥材的源頭控制，包括提高藥材質(zhì)量控制的專(zhuān)屬性。《中國(guó)藥典》2020年版共收錄5 種貝母藥材，來(lái)源于12 個(gè)基原，基原復(fù)雜，化學(xué)成分亦存在差異（如川貝母不同基原的活性成分含量有明顯差異），可根據(jù)中藥材質(zhì)量研究相關(guān)的指導(dǎo)原則進(jìn)行藥材標(biāo)準(zhǔn)的提高研究，建立藥材內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。如川貝母藥典標(biāo)準(zhǔn)中以貝母素乙為對(duì)照品的TLC 鑒別，而湖北貝母、浙貝母等貝母中含有貝母素乙，鑒別方法的專(zhuān)屬性較差；川貝母作為貴細(xì)類(lèi)名貴藥材，價(jià)格昂貴，市場(chǎng)上摻雜使假的現(xiàn)象較多，應(yīng)結(jié)合川貝母藥材特點(diǎn)，提高川貝母藥材質(zhì)量控制專(zhuān)屬性。

4.3 重視粉末直接入藥可能引起的微生物污染

貝母藥材粉性大，在貯藏過(guò)程中易受潮發(fā)霉變質(zhì)，可能會(huì)增加藥材攜帶的微生物污染水平?！吨袊?guó)藥典》2020年版收錄的82 個(gè)含貝母的中藥制劑中有57 個(gè)制劑采用粉末直接入藥，包含30 個(gè)丸劑。粉末直接入藥，其攜帶的微生物如不經(jīng)適當(dāng)處理會(huì)直接影響制劑質(zhì)量，應(yīng)重視粉末直接入藥可能引起的微生物污染。為此應(yīng)嚴(yán)格控制入藥粉末的染菌水平，可參考《中藥新藥用飲片炮制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[11]等相關(guān)指導(dǎo)原則開(kāi)展飲片清洗等凈制工藝的研究，也可根據(jù)研究情況增加除菌處理，建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，提高飲片質(zhì)量，確保制劑安全有效。

4.4 完善制劑質(zhì)量控制

通過(guò)分析《中國(guó)藥典》2020年版含貝母的制劑質(zhì)量控制情況，82 個(gè)制劑中有43.91%未針對(duì)貝母建立專(zhuān)屬性的質(zhì)量控制項(xiàng)目，建議含貝母藥材中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中建立針對(duì)貝母的專(zhuān)屬性質(zhì)量控制方法，特別是對(duì)含貴細(xì)類(lèi)藥材（如川貝母）的制劑。質(zhì)量控制指標(biāo)成分的選擇應(yīng)重點(diǎn)考慮與臨床功能主治相關(guān)的活性成分及專(zhuān)屬性成分，如貝母通常選擇生物堿類(lèi)成分，但同時(shí)應(yīng)考慮不同基原的貝母其生物堿類(lèi)成分的差異。質(zhì)量控制限度的確定應(yīng)考慮藥材、制劑、臨床用藥有效性之間的關(guān)聯(lián)性，并結(jié)合多批生產(chǎn)數(shù)據(jù)制定合理的限度或范圍；對(duì)于中藥新藥，應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)用樣品的測(cè)定結(jié)果，制定合理的含量范圍（上、下限）；對(duì)于中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究，可參考《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[12]、《中藥新藥質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[13]等相關(guān)指導(dǎo)原則開(kāi)展研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突