芳香中藥在抗新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）中的應(yīng)用

張 詢，萬 娜, ，黃小英, ，羅 晶，李 怡，張雨恬，邱 婷，伍振峰, ，楊 明, *

1.江西中醫(yī)藥大學(xué) 創(chuàng)新藥物與高效節(jié)能降耗制藥設(shè)備國家重點實驗室，江西 南昌 330004

2.江西中醫(yī)藥大學(xué) 現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室，江西 南昌 330004

3.江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江西 南昌 330004

4.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江西 南昌 330004

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）是一種急性呼吸道傳染病，人群普遍易感，已納入《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的傳染病乙類管理，采取甲類傳染病預(yù)防及控制措施，2020年3月11日，世界衛(wèi)生組織總干事譚德塞表示COVID-19 已具備大流行特征[1]。最新數(shù)據(jù)顯示[2]，截至2021年5月27日，全球216 個國家地區(qū)報告COVID-19 確診病例已超過16 804 萬，累計死亡349.475 8 萬，病死率為2.079 7%，我國共報告COVID-19 確診患者109 016 例，死亡4892例，期間住院率曾高達82.12%[3]?？梢?，COVID-19傳播速度快，傳播能力強，持續(xù)時間之久，且可通過輕癥甚至無癥狀者傳播。

中醫(yī)藥作為世界傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，在疫情期間，無論是早期介入、分類救治還是后期康復(fù)，都起著舉足輕重的作用，中醫(yī)藥參與救治COVID-19 確診病例的占比達到92%[1]。用芳香類藥物制作熏香、枕香、佩香以辟穢防疫的方法沿用至今，此次疫情發(fā)生后，芳香中藥在其預(yù)防及救治過程中應(yīng)用較廣，對阻斷病情具有重要意義。本文重點介紹芳香中藥在抗COVID-19 中的應(yīng)用，初步分析芳香中藥防治COVID-19 可能存在的作用機制，以期為后續(xù)COVID-19 等疫病的防控治療及后期基礎(chǔ)研究提供參考。

1 中醫(yī)對COVID-19 的辨證論治

COVID-19 屬于中醫(yī)“疫”病范疇，發(fā)生與五運六氣有關(guān)，病因為感受“疫戾”之氣，病邪特點主要為濕[4]。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力、呼吸困難，伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹瀉等癥狀[5-6]。根據(jù)國家2020年8月19日頒布的《關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）的通知》（以下簡稱《診療方案》）[7]，COVID-19 患者分為輕型、普通型、重型和危重型，在臨床上進行分期分型論治，如圖1 所示，根據(jù)患者實際情況予以潤燥存津、 散熱解毒、芳香透穢和宣肺降濁等中醫(yī)治療策略。

圖1 《診療方案》中分期分型論治所用中成藥或處方Fig.1 Chinese patent medicine or prescription for treatment by stages and types in “Diagnosis and Treatment Scheme”

中醫(yī)診療方案大多選用含較多芳香中藥的中成藥或處方防治COVID-19，芳香中藥在《診療方案》處方中所占比例如圖2 所示。黃威等[8]通過對武漢市第三醫(yī)院340 例COVID-19 出院患者的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)參與治療COVID-19 的中藥共涉及204 味，中藥治療選用以溫性、辛甘味及歸肺脾經(jīng)為主，治療上以清熱解毒、祛濕化痰為主，以清 肺排毒湯為臨床常見方，其核心藥由藿香、法半夏、陳皮、白術(shù)、蒼術(shù)、茯苓、柴胡、黃芩、杏仁、甘草組成。其中藿香、白術(shù)、杏仁等芳香中藥在所用204 味中藥中使用頻次靠前，可見含芳香中藥的中成藥或處方在中醫(yī)診治COVID-19 中占有重要地位。

圖2 芳香中藥在COVID-19 治療處方中所占比例Fig.2 Proportion of aromatic Chinese materia medica in treatment prescription of COVID-19

2 芳香中藥的基本功效

《神農(nóng)本草經(jīng)百種錄》記載“香者氣正，正氣盛則除邪辟穢也”。芳香藥物因其辛香走竄、善循經(jīng)絡(luò)而行的特點，既可有理氣活血、破瘀散結(jié)的治療功效，又可助其他藥物吸收擴散，是臨床中醫(yī)治療手段中必不可少的組成部分[9-10]。芳香中藥根據(jù)其分類不同，作用功效也不盡相同，見表1。

3 芳香中藥在抗COVID-19 中的應(yīng)用

3.1 芳香療法早期預(yù)防

目前發(fā)現(xiàn)COVID-19 具有聚集性發(fā)病及可通過密切接觸傳播、呼吸道飛沫甚至氣溶膠、消化道傳播的特點[7]，臨床上發(fā)現(xiàn)可利用中藥材的芳香療法進行阻斷病毒的傳播途徑，達到提前防疫的效果。芳香療法在COVID-19 中的主要應(yīng)用為香佩法和香薰法，通過吸嗅作用于局部或全身達到抑菌、抗病毒以達防治疾病的功效。

表1 常用芳香中藥的分類及作用功效Table 1 Classification and efficacy of common aromatic Chinese materia medica

3.1.1 香佩 早在歷代疫病發(fā)生期間，中藥香佩法就被廣泛使用，充分發(fā)揮了其在時疫預(yù)防和治療中的作用。

因此，應(yīng)用中藥香囊可提高人體機體免疫力以預(yù)防COVID-19，降低易感人群比例，減輕上呼吸道感染人群癥狀。

3.1.2 香薰 《本草綱目全集》等書中多處記載，謂凡疫氣流傳，可將蒼術(shù)、艾葉、白芷、丁香、硫磺等中藥焚燒于室內(nèi)以進行空氣消毒辟穢。香熏消毒是我國傳統(tǒng)防疫方法，歷史悠久，多取辛香中藥辟穢除疫，現(xiàn)代研究表明藥物熏制后抑菌、消毒活性顯著[15-16]。

疫情較為嚴重的湖北省黃岡市中醫(yī)院在COVID-19 期間采取香薰療法進行防疫，用艾條煙熏進行空氣消毒，最終實現(xiàn)全院400 名醫(yī)護人員零感染的抗疫戰(zhàn)績[17]。

目前臨床上多使用對環(huán)境消毒的芳香中藥有蒼術(shù)、艾條、板蘭根、藿香等[18]，主要是利用其芳香化濕、清熱解毒作用，相比自然通風(fēng)、空氣消毒機更具消毒效果，對降低流感發(fā)病率存在明顯優(yōu)勢，一定程度上阻斷SARS-CoV-2 通過氣溶膠傳播[19]。李瑞紅等[20]使用艾條熏蒸與自然通風(fēng)、空氣消毒機對比，發(fā)現(xiàn)艾條熏蒸環(huán)境下的流感發(fā)病率明顯低于空氣消毒機，預(yù)防流感更具優(yōu)勢。

3.2 艾灸干預(yù)治療

孫思邈在《千金要方·灸例》中提出：“凡入?yún)堑貐^(qū)游宦，身體上常須三兩處灸之，忽令灸瘡瘥，則瘴疫溫瘧毒氣不能著人也，故吳蜀多行灸法”。即針對瘟疫疾病，艾灸具有較好的預(yù)防作用[21]。目前艾灸在多個COVID-19 診療方案中被推薦使用，主要用于預(yù)防和治療輕型患者[22-24]。

江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院撫生院區(qū)隔離病房內(nèi)使用熱敏灸療法對COVID-19 患者進行治療，發(fā)現(xiàn)能明顯改善患者癥狀。黃仙保等[25]對42 例COVID-19 普通型患者觀察熱敏灸治療COVID-19的臨床療效，結(jié)果表明熱敏灸能夠有效減輕患者的負性情緒，改善胸悶、納差癥狀，患者接受度較高。王明潔等[26]針對采取中西醫(yī)結(jié)合治療的15 例COVID-19 患者，其中7 例采用艾灸輔助治療，對比兩者的療效，結(jié)果表明經(jīng)中西醫(yī)治療效果均不明顯，艾灸干預(yù)介入后取得滿意療效。而有學(xué)者認為，在治療上，艾灸需要暴露出皮膚，不利于病毒的隔離，因此艾灸應(yīng)是藥物治療的輔助和補充，適宜COVID-19 輕型患者，尤其是疑似病例或居家隔離者[14]。

詩歌的題目“觸電”就給讀者以強烈的感官刺激。所謂觸電，就是當(dāng)發(fā)生人體觸及帶電體時，或帶電體與人體間閃擊放電時，或電弧波及人體時，電流通過人體與大地或其它導(dǎo)體形成閉合回路。人體觸電時，電流通過人體，它的熱效應(yīng)會造成電灼傷，它的化學(xué)效應(yīng)會造成電烙印和皮膚金屬化；會對人體產(chǎn)生刺痛和痙攣；會干擾中樞神經(jīng)的正常工作，造成呼吸停止、心室震顫。在閱讀的過程中，讀者會自然地把觸電的感受帶入其中，而如電流般的詩句也自然會給讀者帶來觸電般的感受。

在預(yù)防方面，普通人群可以通過艾灸達到預(yù)防和保健的目的[27]。COVID-19 患者經(jīng)及時治療或自行恢復(fù)時，元氣大傷，肺脾兩虛，利用艾灸[28-30]的散寒除濕、避穢化濁的溫通特性，在其康復(fù)過程中，針灸為主，艾灸為輔，以補益先后天之氣。張宜默等[31]研究證明，艾灸能夠有效改善陽虛體質(zhì)人群的亞健康狀態(tài)。

3.3 中藥復(fù)方全程介入

與西藥相比，中藥復(fù)方存在多成分、多靶點、整體調(diào)和、毒性小以及不良反應(yīng)少的特點[32]，在疾病的不同階段應(yīng)用不同的藥物處方進行防治。

3.3.1 醫(yī)學(xué)觀察期 早期寒濕郁脾，脾失升降，出現(xiàn)乏力伴胃腸不適時，可使用藿香正氣膠囊（丸、水、口服液）等；正邪交爭，邪傷肺衛(wèi)，出現(xiàn)乏力伴發(fā)熱時，可使用清熱解毒類中成藥，如金花清感顆粒、連花清瘟膠囊（顆粒）、疏風(fēng)解毒膠囊等[7]。

為科學(xué)評價在COVID-19 疫情下中藥預(yù)防性給藥對社區(qū)人群干預(yù)效果，閻博華等[33]研究顯示藿香正氣口服液和金蒿解熱顆粒聯(lián)合使用提前干預(yù)對社區(qū)人群特別是16～60 歲人群有明顯的保護作用，且能有效提高社區(qū)居民預(yù)防感冒等呼吸道疾病的保護率。最新研究發(fā)現(xiàn)，藿香正氣口服液中化合物能通過與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）結(jié)合，作用于多靶點調(diào)節(jié)多條信號通路，從而發(fā)揮對COVID-19 的防治作用[34-35]。

3.3.2 臨床治療期 COVID-19 患者80%以上病例為輕型和普通型，重型和危重型的病例數(shù)較少，但救治難度大，病死率高。因此有針對性地及時阻斷或逆轉(zhuǎn)其病理性發(fā)展進程，阻止病情惡化，對提高治愈率、降低病死率具有重要意義[36]。其中，芳香中藥在臨床上的診治主要用于治療COVID-19 輕型、普通型及愈后復(fù)陽型患者，重型與危重型患者存在肺功能損害等問題，臨床上需采取綜合措施干預(yù)治療，促使臟腑功能盡早恢復(fù)。

在“防治新型冠狀病毒感染的肺炎中醫(yī)藥有效方劑篩選研究”專項中，國家管理局試點開展清肺排毒湯救治COVID-19 患者的臨床療效觀察，發(fā)現(xiàn)清肺排毒湯可作為通用方，對普通型、輕型和重型患者均有明顯療效[37-39]，在危重癥患者救治中也可結(jié)合患者實際情況合理使用，該方治療COVID-19患者的有效率超過了90%[40]。臨床發(fā)現(xiàn)單用清肺排毒湯、連花清瘟膠囊或金葉敗毒顆粒治療輕型/普通型COVID-19 患者明顯優(yōu)于阿比多爾單藥治療。

COVID-19 初期輕癥患者臨床癥狀僅表現(xiàn)為低熱、輕微乏力等，并無肺炎表現(xiàn)，因施以芳香清解、宣肺透邪之法，臨床推薦處方為寒濕疫方。COVID-19 普通型患者臨床表現(xiàn)多為發(fā)熱、咳嗽、乏力、腹瀉等癥狀，以濕毒、濕熱郁阻為主，病情變化迅速，易轉(zhuǎn)變?yōu)橹匦蜕踔廖Ｖ匦?，《診療方案》推薦使用宣肺敗毒方。大部分患者在此輕型和普通型癥狀期間及時得到早診早治，便能提高治愈率，降低病亡率。

《診療方案》將COVID-19 重型患者證型分為疫毒閉肺證和氣營兩燔證。疫毒閉肺證臨床表現(xiàn)為發(fā)熱面紅，咳嗽，痰黃黏少，或痰中帶血，喘憋氣促，疲乏倦怠等癥狀，推薦化濕敗毒方，目前此方已由黃璐琦院士為領(lǐng)隊的第1 批國家援鄂抗疫中醫(yī)醫(yī)療隊（中國中醫(yī)科學(xué)院）研制成化濕敗毒顆粒[41]；氣營兩燔證表現(xiàn)為大熱煩渴，喘憋氣促，譫語神昏，視物錯瞀，或發(fā)斑疹，或吐血、衄血，或四肢抽搐，推薦藥物組成與清瘟敗毒飲相似[42]。

COVID-19 危重型患者一般屬內(nèi)閉外脫證，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、動輒氣喘或需要機械通氣等癥狀，以肺臟和免疫系統(tǒng)損害為主，其他臟器因基礎(chǔ)病不同而不同，多為繼發(fā)性損害?！对\療方案》推薦處方為人參15 g、黑順片10 g（先煎）、山茱萸15 g，送服蘇合香丸或安宮牛黃丸；推薦中成藥為血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、醒腦靜注射液、參附注射液、生脈注射液、參麥注射液等。

COVID-19 恢復(fù)期患者具備臟腑風(fēng)濕形成的3個基本要素[43]，故可根據(jù)臟腑風(fēng)濕理論辨證論治，在辨治中要注重祛外感之伏邪戾氣，可散邪、透邪、托邪，該階段患者體質(zhì)多為痰濕，故治療上以芳香化濕為主，可選用藿樸夏苓湯加減。方中藿香、白豆蔻、杏仁等芳香類中藥起主要療效，用以疏化除濕、宣降肺氣。

4 芳香中藥干預(yù)COVID-19 的潛在機制

中藥干預(yù)COVID-19的潛在作用機制為降低機體炎癥因子表達，抑制細胞因子風(fēng)暴，減少氧化應(yīng)激-自由基堆積和細胞凋亡以及改善機體免疫功能[44-45]。目前通過對COVID-19 發(fā)生機制的研究發(fā)現(xiàn)抗炎與抗病毒可能是治療的關(guān)鍵。國家衛(wèi)生健康委員會出臺的診療方案中含芳香中藥的中成藥或處方干預(yù)COVID-19 的潛在作用機制等相關(guān)信息見表2[7]，以槲皮素、木犀草素、山柰酚這幾種成分和IL、TNF靶點-通路出現(xiàn)頻次最高，處方中核心化合物均與SARS-CoV-2 3CL 水解酶（SARS-CoV-2 3C-like protease，Mpro）、ACE2 有較好的結(jié)合力。

4.1 抗炎與抑制細胞因子風(fēng)暴

患者感染SARS-CoV-2 后機體內(nèi)抑制炎癥細胞因子分泌增加，誘導(dǎo)促炎因子細胞的濃度增加，炎癥反應(yīng)出現(xiàn)，對肺等器官損害，使病情加重[58-59]。

諸多實驗研究顯示血必凈注射液通過調(diào)節(jié)人體過激的免疫炎癥反應(yīng)，抑制炎癥因子風(fēng)暴進而減輕免疫、炎性損傷來保護機體重要器官[60-61]；其次血必凈注射液作用于病毒必需蛋白Mpro 及人體受體ACE2 而產(chǎn)生一定的抗病毒作用[62]。金花清感顆粒能夠明顯降低患者血清C-反應(yīng)蛋白、γ 干擾素等細胞因子水平，增強免疫功能，對流感風(fēng)熱犯肺證有很好的療效[63]。防風(fēng)通圣丸由防風(fēng)、荊芥、連翹、麻黃等17 味藥組成，具有解表通里、清熱解毒的功效，可有效降低血清TNF-α、IgE 水平[64]，發(fā)揮抗炎、抗過敏及免疫調(diào)節(jié)作用。

4.2 抗病毒

臨床數(shù)據(jù)顯示病毒在早期的大量復(fù)制可能與疾病嚴重程度有關(guān)系。病毒感染導(dǎo)致大量炎癥因子的釋放，激活患者機體凝血級聯(lián)反應(yīng)，破壞血管內(nèi)壁結(jié)構(gòu)和影響凝血系統(tǒng)正常功能，導(dǎo)致大量靜脈血栓形成并引起肺栓塞，加快COVID-19 的進程。

體外實驗證明連花清瘟膠囊可以通過抑制病毒復(fù)制和減少宿主細胞的細胞因子釋放而發(fā)揮作用，鐘南山院士團隊發(fā)現(xiàn)，在非洲綠猴腎細胞VeroE6 細胞中連花清瘟膠囊可以抑制SARS-CoV-2 的復(fù)制、影響病毒的形態(tài)，并且在mRNA 水平上顯著抑制促炎細胞因子，包括TNF-α、IL-6、CCL2/膜輔蛋白-1 和CXCL-10/中間纖維蛋白-10[65]。柴銀顆粒中黃芩苷、蓽澄茄素、黃連堿等成分作用于神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸激酶2 型受體、蛋白激酶Cα、TNF 等靶點，從而抑制冠狀病毒的侵襲和復(fù)制，增強宿主的免疫能力，實現(xiàn)機體抗病毒感染[66]。

表2 COVID-19 不同分期分型所用芳香類中成藥或處方Table 2 Aromatic Chinese patent medicines or prescriptions used in different stages and types of COVID-19

續(xù)表2

4.3 改善機體免疫功能

研究結(jié)果顯示，SARS-CoV-2 感染是COVID-19的始動因素（COVID-19 是由SARS-COV-2 引起的以肺為主要靶器官的全身多器官損傷性疾病），病情的嚴重程度與感染的病毒量和自身的免疫功能有關(guān)[36]。大多數(shù)患者在輔助治療下可通過自身免疫功能清除病毒、修復(fù)炎性損傷而痊愈，少數(shù)患者病情嚴重，甚至死亡。

湖南省在防治COVID-19 期間，發(fā)布湖南二號方，該方主要針對老年人和兒童。主要是因為老年人免疫力下降，而兒童免疫系統(tǒng)還未完全發(fā)育。因此，老年人、兒童及體虛者成為了防治SARS-CoV-2感染的重點關(guān)注人群。湖南二號方重在培固正氣，兼以辟穢化濕、清解熱毒，全面提升人體免疫功能[67]。

COVID-19 感染患者治療后核酸轉(zhuǎn)陰，但因個體免疫力低下，病毒復(fù)燃或再次感染病毒易出現(xiàn)復(fù)陽現(xiàn)象。因此通過中醫(yī)藥干預(yù)提高人體免疫力對于COVID-19 的防治具有積極的意義。

5 結(jié)語與展望

芳香中藥基于中醫(yī)整體觀念和“未病先防、已病防變、瘥后防復(fù)”理念在COVID-19 防治的各個階段通過內(nèi)服、外熏及艾灸等方式發(fā)揮防疫、治疫作用[68]。早期預(yù)防COVID-19 中，芳香中藥的作用主要以芳香辟穢、化濕解毒、怡情養(yǎng)神為主，在抗擊疫情中取得了顯著的療效；在治療過程中，芳香中藥全程介入，芳香化濕、宣降肺氣等輔助治療必不可缺。對于COVID-19 初期與普通型患者，芳香中藥干預(yù)治療以防止或延緩病癥的出現(xiàn)。對于重癥和恢復(fù)期患者，輔以芳香中藥益氣養(yǎng)陰治療，幫助患者改善其肺功能，防止肺纖維化，及時進行針對性干預(yù)。

當(dāng)前階段，國內(nèi)疫情基本得到控制，但國外疫情正逐漸蔓延，全球疫情防控形勢極其嚴峻，我國面臨境外疫情輸入的壓力不斷增加，應(yīng)采取廣泛且有效的措施減少SARS-CoV-2 在人與人之間的傳播，盡可能避免“境外輸入，國內(nèi)反彈”的情況，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在防治瘟疫中的優(yōu)勢和價值，以緩解疫情防控壓力，協(xié)助切斷傳播途徑。總體來看，中醫(yī)藥的參與在切斷傳播途徑、改善患者癥狀、縮短病程、延緩疾病進展、提高機體免疫、降低死亡率、提高治愈率等方面具有明顯優(yōu)勢。

盡管臨床實踐已證明芳香中藥及其復(fù)方可明顯改善COVID-19 患者的癥狀，不少方藥也被推薦用于防治相關(guān)疫病，但是，芳香中藥存在一定的局限性：（1）芳香中藥干預(yù)治療COVID-19 的作用機制還有待進一步研究考證；（2）芳香類藥物有效成分揮發(fā)油為一類組分，而非單一化學(xué)成分，增加了其及制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立難度[69]，《中國藥典》2020年版中只有33 種中藥材規(guī)定了揮發(fā)油的限量標(biāo)準(zhǔn)，富含揮發(fā)油的中成藥缺乏對揮發(fā)性成分的質(zhì)量控制[70]；（3）如冰片、麝香等芳香開竅藥具有腦保護作用，過量或長期使用可能引起毒性，關(guān)于此類中藥對腦及血腦屏障毒性的研究報道甚少[71]。筆者認為應(yīng)加大芳香中藥藥效作用機制的研究及其揮發(fā)油吸嗅入腦等過程的評價，同時，還應(yīng)進一步對芳香中藥開展多中心、隨機、對照臨床試驗，從循證醫(yī)學(xué)的角度評估其臨床療效、安全性及依從性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突