兒童銀屑病藥物治療meta分析①

陳 暢 徐媛媛 耿 龍（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，沈陽110000）

銀屑病是一種慢性的、易復(fù)發(fā)的免疫介導(dǎo)的全身性炎癥疾病，約占普通人口的2%［1-3］。兒童和青少年的銀屑病患病率約為0～1.37%，每年發(fā)病率為57/100 000［4］?；加秀y屑病的兒童具有更高的共病患病率，包括肥胖、高血壓、糖尿病、克羅恩病、惡性腫瘤和精神障礙等疾?。?］。雖然國外已有關(guān)于兒童銀屑病用藥指南的發(fā)布，但關(guān)于兒童銀屑病的治療用藥主要是依靠已發(fā)表的病例報(bào)告、成人銀屑病治療指南、專家意見和這些藥物在其他兒科疾病治療中的經(jīng)驗(yàn)［6-10］。在選擇特定的治療方法時(shí)，需要考慮多個(gè)因素，例如銀屑病嚴(yán)重程度、患兒對藥物的耐受性及藥物的安全性等［11-13］。

目前采用的常規(guī)治療方案是采用局部外用藥物治療輕度銀屑病，而對于中重度或難治性銀屑病則采用全身用藥（如甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素、維甲酸）和生物制劑（TNF-α抑制劑，如：依那西普、阿達(dá)木單抗）進(jìn)行治療［11，14-16］。其中，依那西普是一種可溶性TNF-α受體二聚體與人的IgG1 Fc段融合蛋白，具有拮抗內(nèi)源性腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）的作用。它是第一個(gè)被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于4歲以上兒童治療中重度多關(guān)節(jié)幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的生物制劑［17］；阿達(dá)木單抗是一種抗TNF-α的重組人單克隆抗體，在2015年阿達(dá)木單抗獲得歐洲藥物管理局批準(zhǔn)，用于對局部治療和光療反應(yīng)不足的4歲以上兒童和青少年嚴(yán)重慢性斑塊型銀屑?。?8］。甲氨蝶呤、維甲酸、環(huán)孢素等藥物尚未獲得批準(zhǔn)用于兒童銀屑病，目前都基于臨床經(jīng)驗(yàn)用藥，對這一群體的相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)較少。本研究通過定量分析評估臨床試驗(yàn)的療效，總結(jié)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中描述的事件，以評估這些治療方案在兒童銀屑病患者中的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。通過對中重度銀屑病患者治療相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析，為評價(jià)不同藥物治療兒童銀屑病的療效和安全性提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 本研究在CNKI、萬方、Pubmed、Embase、Cochrane Library等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫（截至2019年12月31日）系統(tǒng)檢索不同方式治療兒童銀屑病的有效性和安全性的雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)，檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，全文檢索策略如下：“兒童銀屑病”+“維甲酸/甲氨蝶呤/環(huán)孢菌素（或環(huán)孢素）/富馬酸酯/阿達(dá)木單抗/英夫利昔單抗（或英利昔單抗）/依那西普/光療”。共搜索了1 062篇文獻(xiàn)，因重復(fù)排除了92篇文獻(xiàn)。對標(biāo)題和摘要瀏覽之后，排除了947篇文獻(xiàn)，閱讀了23篇文獻(xiàn)全文。最后6篇文獻(xiàn)納入研究，對納入的研究進(jìn)行Jadad評分，其中2篇文獻(xiàn)得分6分，3篇文獻(xiàn)得分5分，1篇文獻(xiàn)得分3分，均為高質(zhì)量研究。具體的文獻(xiàn)檢索及納入排除過程見圖1。

1.2 文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)研究（randomized controlled trial，RCT）；②研究對象為臨床診斷的兒童銀屑病患者，年齡≤18歲；③治療組研究藥物為關(guān)注藥物的一種或多種，對照組為治療組設(shè)定藥物以外的其他藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型非RCT；②研究對象非兒童銀屑病患者；③治療組所使用的藥物非所關(guān)注藥物；④無療效評價(jià)指標(biāo)；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑥綜述、會議摘要、評述、書籍、指南；⑦非中英文的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)處理 對于每篇文獻(xiàn)，采用Cochrane偏移風(fēng)險(xiǎn)評估工具對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)（圖2、3），并由兩位研究人員同時(shí)獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。提取的信息為：第一作者、組別、納入患者例數(shù)、治療藥物、劑量、性別、年齡（歲）、病程（年）、體表受累面積（BSA，%）與嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評分，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

圖1 納入文獻(xiàn)流程圖Fig.1 Flow chart of included literature

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖Fig.2 Summary of risk of bias

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included literature

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分比評估圖Fig.3 Assessment diagram of risk of bias

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata 14.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析。數(shù)據(jù)分析采用無顯著異質(zhì)性的固定模型或有顯著異質(zhì)性的隨機(jī)效應(yīng)模型。采用I2值分析文獻(xiàn)的異質(zhì)性，認(rèn)為50%及以下的I2值研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型。反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用u檢驗(yàn)（z檢驗(yàn)）評估綜合統(tǒng)計(jì)結(jié)果，meta分析結(jié)果以相對危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在這項(xiàng)研究中，我們使用四個(gè)指標(biāo)（PASI 50、PASI 75、PASI 90、PGA）來分析這些生物治療的療效，而這個(gè)分析中提到的生物制品的安全性是根據(jù)患有一個(gè)或多個(gè)不良事件（adverse event，AE）和至少有一個(gè)嚴(yán)重不良事件（serious ad?verseevent，SAE）的患者統(tǒng)計(jì)數(shù)字來進(jìn)行評估。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

2.1.1 依那西普與對照組（甲氨蝶呤）療效的對比 在納入試驗(yàn)中，有兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)比較了依那西普0.8 mg/kg與甲氨蝶呤對比治療12周后的PASI 50（嚴(yán)重指數(shù)改善率為50%），PASI 90（嚴(yán)重指數(shù)改善率為90%）［19-20］。同時(shí)，另有三項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)比較了PASI 75（嚴(yán)重指數(shù)改善率為75%）和醫(yī)師整體評價(jià)（physicians global assessment，PGA）這兩個(gè)指標(biāo)［19-21］。兩組比較的森林圖見圖4～7。PASI 50結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.887，I2=0.0%），因此建立固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，合并效應(yīng)量RR為3.169，95%CI［2.424，4.144］，P＜0.000 1；PASI 75研究結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.000，I2=92.4%），因此建立隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，合并效應(yīng)量RR為2.944，95%CI［2.305，3.762］，P＜0.000 1；PA?SI 90結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.830，I2=0.0%），因此建立固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，合并效應(yīng)量RR為4.057，95%CI［2.284，7.206］，P＜0.000 1；PGA研究結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.000，I2=93.1%），因此建立隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，合并效應(yīng)量RR為2.573，95%CI［0.944，7.009］，P=0.065。這說明治療12周后，依那西普0.8 mg/kg組達(dá)到PASI 50、PASI 75、PASI 90的療效優(yōu)于甲氨蝶呤組（P均＜0.05），兩組對PGA指標(biāo)的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.1.2 阿達(dá)木單抗0.8 mg/kg與對照組（阿達(dá)木單抗0.4 mg/kg）治療的療效 有兩項(xiàng)RCT比較了阿達(dá)木單抗0.8 mg/kg組與阿達(dá)木單抗0.4 mg/kg組對比治療后的PASI 75、PASI 90、PGA，兩組比較的森林圖見圖8～10［21-22］。其中PASI 75結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.829，I2=0.0%），因此建立固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，合并效應(yīng)量RR為1.286，95%CI［1.008，1.641］，P=0.043≤0.05；PASI 90結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.111，I2=60.6%），因此建立隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，合并效應(yīng)量RR為1.385，95%CI［0.708，2.708］，P=0.342＞0.05；PGA結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.108，I2=61.3%），因此建立隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，合并效應(yīng)量RR為1.158，95%CI［0.761，1.763］，P=0.494＞0.05。說明治療16周后，阿達(dá)木單抗0.8 mg/kg組達(dá)到PASI 75的療效優(yōu)于阿達(dá)木單抗0.4 mg/kg組，達(dá)到PASI 90的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組對PGA指標(biāo)的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 依那西普組與對照組（甲氨蝶呤）達(dá)到PASI 50的森林圖Fig.4 Forest map with PASI 50 in etanercept group and control group（methotrexate）

圖5 依那西普組與對照組（甲氨蝶呤）達(dá)到PASI 75的森林圖Fig.5 Forest map with PASI 75 in etanercept group and control group（methotrexate）

圖6 依那西普組與對照組（甲氨蝶呤）達(dá)到PASI 90的森林圖Fig.6 Forest map with PASI 90 in etanercept group and control group（methotrexate）

圖7 依那西普組與對照組（甲氨蝶呤）達(dá)到PGA 0或1的森林圖Fig.7 Forest map of etanercept group and control group（methotrexate）reaching PGA 0 or 1

2.1.3 阿達(dá)木單抗0.8 mg/kg、阿達(dá)木單抗0.4mg/kg與甲氨蝶呤療效的對比 PAPP等［23］的RCT研究比較了阿達(dá)木單抗0.8 mg/kg組、阿達(dá)木單抗0.4 mg/kg組與甲氨蝶呤組0.1～0.4 mg/kg組治療后的PASI 75、PASI 90、PGA。其中阿達(dá)木單抗0.8 mg/kg組與甲氨蝶呤組0.1～0.4 mg/kg組的PASI 75：RR為1.785，95%CI［1.042，3.058］，P=0.035≤0.05。PASI 90：RR為1.339，95%CI［0.607，2.951］，P=0.469＞0.05；PGA：RR為1.493，95%CI［0.936，2.382］，P=0.093＞0.05；阿達(dá)木單抗0.4 mg/kg組與甲氨蝶呤組0.1～0.4 mg/kg組 的PASI 75：RR為1.344，95%CI［0.748，2.416］，P=0.323＞0.05，PASI 90：RR為1.423，95%CI［0.657，3.084］，P=0.371＞0.05，PGA：RR為1.012，95%CI［0.588，1.740］，P=0.966＞0.05。研究表明，治療16周后阿達(dá)木單抗組0.8 mg/kg的患者PASI 75的療效優(yōu)于甲氨蝶呤組，PASI 90的改善率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對PGA指標(biāo)的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；除此之外，應(yīng)用0.4 mg/kg阿達(dá)木單抗組與應(yīng)用甲氨蝶呤組達(dá)到PASI 75、PA?SI 90的改善率差異以及對PGA指標(biāo)的影響差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖8 阿達(dá)木單抗0.8mg/kg與對照組（阿達(dá)木單抗0.4mg/kg）達(dá)到PASI 75的森林圖Fig.8 Forest map of adalimumab 0.8 mg/kg and control group（adalimumab 0.4 mg/kg）reaching PASI 75

圖9阿達(dá)木單抗0.8mg/kg與對照組（阿達(dá)木單抗0.4mg/kg）達(dá)到PASI 90的森林圖Fig.9 Forest map of adalimumab 0.8 mg/kg and control group（adalimumab 0.4 mg/kg）reaching PASI 90

圖10 阿達(dá)木單抗0.8 mg/kg與對照組（阿達(dá)木單抗0.4 mg/kg）達(dá)到PGA 0或1的森林圖Fig.10 Forest map of adalimumab 0.8 mg/kg and control group（adalimumab0.4mg/kg）reachingPGA 0or 1

2.1.4 阿維A聯(lián)合環(huán)孢素與環(huán)孢素單一用藥對比治療的療效 一篇納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)［24］比較了環(huán)孢素3 mg/（kg·d）（從第10天開始減藥，1個(gè)月后停藥）聯(lián)合阿維A 0.3 mg/（kg·d）（10 d后調(diào)整為0.5 mg/（kg·d），療程為12周，累積劑量1 300 mg）與單獨(dú)應(yīng)用環(huán)孢素3 mg/（kg·d）（療程為12周）對比治療重型兒童銀屑病的隨機(jī)對照試驗(yàn)，通過對比前后的PASI評分評價(jià)療效，PASI 90：RR為1.400，95%CI［1.035，1.894］，P=0.029≤0.05，治療12周后，治療組達(dá)到PASI 90的療效優(yōu)于對照組，兩組的復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對兩組患兒后續(xù)觀察1～24個(gè)月，兩組兒童生長發(fā)育情況正常，相關(guān)治療未對其造成不良影響。

2.2 不良反應(yīng)評價(jià)

2.2.1 依那西普治療的不良反應(yīng) 采用依那西普治療時(shí)，治療組和對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為52.9%和46.4%。多為鼻咽炎和頭痛等輕中度不良反應(yīng)。其中治療組鼻咽炎7例（10.3%）、頭痛6例（8.8%）、注射部位反應(yīng)1例（1.5%），對照組鼻咽炎2例（2.9%）、頭痛2例（2.9%）、注射部位反應(yīng)1例（1.4%）。治療期間未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，沒有患者因不良反應(yīng)退出治療［19］。治療組與對照組之間經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2 阿達(dá)木單抗的不良反應(yīng) 阿達(dá)木單抗組0.8 mg/kg、阿達(dá)木單抗組0.4 mg/kg以及甲氨蝶呤組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為68%、77%和76%，多為感染（上呼吸道感染、鼻咽炎、流感等）、注射部位反應(yīng)等，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低。其中阿達(dá)木單抗0.8 mg/kg組感染事件17例（45%），阿達(dá)木單抗0.4 mg/kg組感染事件22（56%），甲氨蝶呤組感染事件21例（57%）。僅有一例嚴(yán)重感染事件：阿達(dá)木單抗0.4 mg/kg組的一名患者報(bào)告食物中毒（編碼為胃腸道感染）。阿達(dá)木單抗0.8 mg/kg組注射部位反應(yīng)4例（11%），阿達(dá)木單抗0.4 mg/kg組注射部位反應(yīng)3例（8%），甲氨蝶呤組注射部位反應(yīng)3例（8%）。114例患者中有嚴(yán)重不良事件3例（2.62%）報(bào)告，均為阿達(dá)木單抗0.4 mg/kg組患者，并且未被判定為與研究藥物有關(guān)（手部骨折、食物中毒引起的胃腸道感染等）。在治療期間，沒有患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停止治療［23］。治療組與對照組之間未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2.3 阿維A與環(huán)孢素聯(lián)合用藥的不良反應(yīng) 總體而言，由于環(huán)孢素起效快而阿維A起效慢，兩者合用能減少環(huán)孢素用量并減少不良反應(yīng)的發(fā)生，單一應(yīng)用環(huán)孢素組不良反應(yīng)較重，治療組不良反應(yīng)多而輕。阿維A與環(huán)孢素聯(lián)合用藥組出現(xiàn)血壓升高10例，頭暈7例，其余均未見肝、腎功能明顯改變，停用環(huán)孢素后未出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，另出現(xiàn)口干和皮膚干燥9例，脫發(fā)3例。環(huán)孢素組出現(xiàn)血壓升高11例，頭痛、視物模糊5例，感染加重5例，膽紅素升高退出治療3例，腎功能減退2例。多數(shù)不良反應(yīng)在減量或停藥后癥狀逐漸緩解，肝腎功能降低經(jīng)對癥處理后也恢復(fù)正常［24］。

3 討論

銀屑病是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，多由炎癥、抗原呈現(xiàn)、細(xì)胞信號和轉(zhuǎn)錄調(diào)控等多種危險(xiǎn)因素誘發(fā)，持續(xù)的誘發(fā)因素刺激導(dǎo)致不受控制的角質(zhì)形成細(xì)胞增殖并出現(xiàn)功能失調(diào)的分化。角質(zhì)形成細(xì)胞與皮膚中各種類型細(xì)胞相互作用，發(fā)生表皮炎癥，表現(xiàn)為大面積的紅斑、鱗屑［25-26］。針對這一疾病的各類藥物，作用機(jī)理各有不同。其中依那西普是一種完全人源化重組可溶性TNF-α受體二聚體與人類IgG1 Fc段的融合蛋白，可拮抗內(nèi)源性TNF的作用。阿達(dá)木單抗是一種完全人源化的單克隆IgG1抗體，能與可溶性TNF-α結(jié)合，并抑制TNFα與其受體的結(jié)合［1，27］；甲氨蝶呤是葉酸的抗代謝合成類似物，用作化療和免疫抑制劑，干擾DNA合成、修復(fù)和細(xì)胞復(fù)制［28］；環(huán)孢素A是一種強(qiáng)效免疫抑制劑，其作用機(jī)理為通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群比例，抑制活性T細(xì)胞增殖、阻止其生成IL-2，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞DNA的合成與增殖來達(dá)到治療的目的［29］；阿維A則是一種具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用的口服維甲酸，用于治療嚴(yán)重難治性銀屑病。它作用于基因表達(dá)的調(diào)控，導(dǎo)致表皮細(xì)胞增殖和分化減少［30］。

本文對兒童中重度銀屑病療效和安全性的評估中，依那西普與甲氨蝶呤對疾病具有較好療效。安全性方面，采用依那西普治療時(shí)，不良反應(yīng)均為鼻咽炎和頭痛等較輕的癥狀。除此之外，根據(jù)國外的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，依那西普是臨床上較早用于治療銀屑病的生物制劑，多用于系統(tǒng)治療效果不佳的中重度銀屑病，而且已完成為期5年的安全性試驗(yàn)，說明其具有較好的安全性能［31-32］。通過meta分析可以得到阿達(dá)木單抗的療效優(yōu)于甲氨蝶呤組，且高劑量組（0.8 mg/kg）療效優(yōu)于低劑量組（0.4 mg/kg），這提示阿達(dá)木單抗具有較優(yōu)的療效且治療效果與使用劑量相關(guān)。在安全性方面，在為期52周的多中心RCT三期臨床試驗(yàn)中，尚無報(bào)告與阿達(dá)木單抗及甲氨蝶呤相關(guān)的嚴(yán)重不良事件［21］。雖然目前兒童尋常型銀屑病尚不是依那西普及阿達(dá)木的用藥適應(yīng)癥，但國外已有相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明這兩種藥物在應(yīng)用過程中效果明顯，安全性高［19，22］。需說明的是，這里作為對照組的甲氨蝶呤是國際上治療兒童銀屑病最常使用的藥物［33-34］。本研究還證明了環(huán)孢素聯(lián)合阿維A治療的療效優(yōu)于單一應(yīng)用環(huán)孢素治療組，由于合并用藥減少了環(huán)孢素的用量，該試驗(yàn)組的不良反應(yīng)較對照組輕，多為血壓升高、口干及皮膚干燥等，這提示對于常規(guī)藥物治療無效的重度銀屑病，可以考慮采用兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，從而提高療效，減輕藥物的副作用。但兩者均可增加血清膽固醇和三酰甘油水平，故只能短期聯(lián)合應(yīng)用，病情控制后逐漸過渡到單一藥物治療［24］。環(huán)孢素的兒童用藥口服吸收率低，清除率高，需要更高的藥物劑量以達(dá)到與成人類似的療效，故僅建議使用其他藥物治療無效的嚴(yán)重銀屑病患兒使用，常見不良反應(yīng)包括腎毒性、高血壓等，需定期監(jiān)測血藥濃度、肝腎功能及血壓等指標(biāo)［33，35］。維甲酸類藥物多用于治療中重度的尋常型、紅皮病型及腺癌型兒童銀屑病，但對關(guān)節(jié)病型銀屑病效果欠佳，常見不良反應(yīng)包括皮膚黏膜癥狀、眼毒性、肝酶或血脂升高、骨髓發(fā)育異常及致畸性，需監(jiān)測血脂及生長曲線圖等指標(biāo)［12］。

綜上所述，本研究meta分析的結(jié)果顯示，在兒童中重度銀屑病的治療上，依那西普、阿達(dá)木單抗均顯現(xiàn)出較好的療效且短期內(nèi)無嚴(yán)重不良反應(yīng)。對于常規(guī)藥物治療無效的重度銀屑病患兒，采用阿維A與環(huán)孢素兩種藥物聯(lián)合治療的方案可以取得顯著療效且副作用較輕。本文為臨床兒童銀屑病患者的藥物選擇提供了參考，在實(shí)際應(yīng)用中，還需要臨床醫(yī)生結(jié)合患者病情制訂更為個(gè)體化的治療方案。