孟魯司特鈉聯(lián)合雙嘧達(dá)莫治療呼吸道合胞病毒感染毛細(xì)支氣管炎患兒療效觀察

劉曼麗，周衛(wèi)東

（周口市中醫(yī)院，河南 466000）

毛細(xì)支氣管炎是兒科常見急性呼吸道感染性疾病，在2 歲以下兒童發(fā)生率達(dá)30%，其中以呼吸道合胞病毒（RSV）感染為主，早期治療是關(guān)鍵，若治療不徹底將嚴(yán)重?fù)p害患兒免疫功能，影響預(yù)后［1］。目前臨床對(duì)RSV 感染毛細(xì)支氣管炎患兒多采用雙嘧達(dá)莫片擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，誘導(dǎo)干擾素生成，從而有效抑制病毒合成，但單一用藥在改善病情方面具有一定的局限性且對(duì)肌體免疫狀態(tài)改善效果欠佳。孟魯司特鈉是高選擇性半胱氨酰白三烯（CysLTs）受體拮抗劑，在慢性反復(fù)發(fā)作的喘息性疾病中具有較好的臨床效果［2］，或許用于RSV 感染毛細(xì)支氣管炎患兒中有效，基于此，本研究將探討孟魯司特鈉聯(lián)合雙嘧達(dá)莫片對(duì)RSV 感染毛細(xì)支氣管炎患兒血清炎癥因子水平及炎癥免疫狀態(tài)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)患兒家屬同意及醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，將2017 年4 月—2019 年7 月期間105 例 RSV感染毛細(xì)支氣管炎患兒按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=52）和觀察組（n=53）。對(duì)照組男 20 例，女 32 例；年齡 4~18 個(gè)月，平均年齡（13.63±2.63）月；病程 2~8 d，平均病程（5.23±0.53）d。觀察組男 19 例，女 34 例；年齡 4~17 個(gè)月，平均年齡（13.60 ±2.59）月；病程 2~9 d，平均病程（5.30±0.52）d。上述資料兩組對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)（上冊(cè)）》［3］中關(guān)于毛細(xì)支氣管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)病原學(xué)檢測(cè)明確為RSV 感染；③入組前未接受治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并呼吸或循環(huán)功能衰竭者；②入組前接受過相關(guān)治療且對(duì)研究藥物過敏者；③合并支氣管畸形者；④原發(fā)性免疫缺陷疾??；⑤脫落病例。

1.2 方法 兩組患兒均于入院后給予吸氧、止咳化痰、退熱等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組予以雙嘧達(dá)莫片口服，25 mg/次，3 次/d，連續(xù)治療4 周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加孟魯司特鈉咀嚼片，年齡6 個(gè)月以下者2.5 mg/次，年齡6 個(gè)月以上者 5.0 mg/次，1 次/d，睡前口服，連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效：治療4 周后，咳嗽、咳痰、喘息等癥狀無好轉(zhuǎn)為無效；上述臨床癥狀好轉(zhuǎn)為有效；上述臨床癥狀消失為顯效?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%；②癥狀改善時(shí)間：記錄兩組患兒咳嗽咳痰、喘息及肺部哮鳴音改善時(shí)間。③炎癥因子水平：治療前、治療4 周后抽取靜脈血2 ml 采用全自動(dòng)生化儀（型號(hào)：AU5800）以酶聯(lián)免疫法測(cè)量IL-4、IL-5、IL-17 及TNF-α。④免疫狀態(tài)：治療前、治療4 周后抽取靜脈血2 ml 采用免疫濁度法測(cè)量tIgE、sIgE、IgG 及IgA 水平。⑤藥物不良反應(yīng)：皮疹、惡心、嘔吐。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.1 軟件中分析，計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料用±s 表示，采用 t 檢驗(yàn)，P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率（94.34%）較對(duì)照組（76.92%）高（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組癥狀改善時(shí)間比較 觀察組治療后咳嗽咳痰、喘息及肺部哮鳴音改善時(shí)間均較對(duì)照組短（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患兒癥狀改善時(shí)間比較（±s）d

表2 兩組患兒癥狀改善時(shí)間比較（±s）d

與對(duì)照組比較，*P<0.05

肺部哮鳴音消失時(shí)間觀察組（n=53） 6.21±1.26* 2.24±0.52* 4.26±0.69*對(duì)照組（n=52） 8.23±1.28 3.96±0.68 5.39±0.86組別 咳嗽咳痰緩解時(shí)間喘息緩解時(shí)間

2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 治療前，兩組IL-5、IL-17、IL-4 及 TNF-α 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，兩組 IL-5、IL-17、IL-4 及 TNF-α水平均降低（P<0.05），觀察組較對(duì)照組降低明顯（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患兒治療前后炎性因子水平對(duì)比（±s）pg/ml

表3 兩組患兒治療前后炎性因子水平對(duì)比（±s）pg/ml

與治療前同組比較，△P<0.05；與治療后對(duì)照組比較，*P<0.05

組別 IL-5 IL-4 IL-17 TNF-α治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=53） 18.23±3.15 7.26±0.86△* 29.23±4.11 14.23±2.05△* 48.23±6.36 21.29±3.96△* 33.26±5.19 13.69±1.68△*對(duì)照組（n=52） 18.30±3.18 11.56±1.67△ 29.26±4.08 21.05±2.07△ 48.21±6.41 30.28±4.85△ 33.28±5.23 20.28±3.52△

2.4 兩組免疫狀態(tài)比較 治療前，兩組sIgE、tIgE、IgG及IgA 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組 sIgE、tIgE、IgG 及 IgA 水平均降低（P<0.05），觀察組較對(duì)照組降低明顯（P<0.05）。見表4。

表4 兩組患兒治療前后免疫狀態(tài)對(duì)比（±s）

表4 兩組患兒治療前后免疫狀態(tài)對(duì)比（±s）

與治療前同組比較，△P<0.05；與治療后對(duì)照組比較，*P<0.05

sIgE（IU/ml） tIgE（IU/ml） IgG（g/L） IgA（g/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=53） 59.36±6.97 32.05±4.11△* 118.63±15.24 56.32±7.96△* 12.16±2.13 7.42±0.95△* 3.73±0.56 2.53±0.34△*對(duì)照組（n=52） 59.41±7.01 40.85±4.53△ 119.01±15.30 73.09±8.74△ 12.20±2.09 9.68±1.25△ 3.76±0.60 2.96±0.36△組別

2.5 兩組藥物不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)1 例嘔吐，1 例皮疹，發(fā)生率2/53（3.78%）；對(duì)照組出現(xiàn)2 例嘔吐，1 例皮疹和1 例嘔吐，發(fā)生率 4/52（7.69%），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.748，P>0.05）。

3 討論

RSV 是引起患兒毛細(xì)支氣管炎的常見病原體，由于患兒免疫系統(tǒng)發(fā)育尚未完全，當(dāng)其感染RSV 后，將逐漸引發(fā)呼吸系統(tǒng)內(nèi)毛細(xì)支氣管充血、水腫，同時(shí)部分壞死的黏膜上皮細(xì)胞脫落并阻塞毛細(xì)支氣管，導(dǎo)致喘憋、咳嗽等臨床癥狀發(fā)生，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)呼吸窘迫等并發(fā)癥。雙嘧達(dá)莫因能成為以為以往臨床采用的藥物，但單一用藥仍有部分患兒喘息咳嗽等癥狀緩解緩慢［4］。為此，探求合理的聯(lián)合治療藥物成為當(dāng)前研究重點(diǎn)。

孟魯司特鈉是強(qiáng)效CysLTs 受體拮抗劑的非激素類抗炎藥，與氣道炎癥細(xì)胞表面CysLTs 受體結(jié)合，高度選擇阻斷CysLTs，抑制其功能；通過降低 CysLTs 水平，誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)及嗜酸性粒細(xì)胞游走遷徙，抑制炎性細(xì)胞浸潤，以減少氣道炎癥；同時(shí)能有效抑制中性粒細(xì)胞等炎性介導(dǎo)細(xì)胞的功能，降低微血管滲漏情況，抑制上調(diào)促炎分子的表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子的激活，改善炎癥水平；抑制氣道內(nèi)平滑肌多肽活性，松弛氣管平滑肌，調(diào)節(jié)肌體免疫功能。

因患兒支氣管管腔相對(duì)狹窄，在感染RSV 后，支氣管容易因水腫、黏液分泌物等發(fā)生梗阻而導(dǎo)致疾病發(fā)生［5］，為此予以合理的治療是關(guān)鍵。本研究中，觀察組總有效率（94.34%）較對(duì)照組（76.92%）高，同時(shí)觀察組治療后咳嗽咳痰、喘息及肺部哮鳴音改善時(shí)間均較對(duì)照組短，說明孟魯司特鈉聯(lián)合雙嘧達(dá)莫片治療RSV 毛細(xì)支氣管炎患兒可提高治療效果，促進(jìn)臨床癥狀緩解。孟魯司特鈉可通過高選擇性阻斷CysLTs 與其受體相結(jié)合和抑制白三烯合成對(duì)CysLTs 介導(dǎo)的炎癥通路發(fā)揮阻斷作用，提高臨床療效；阻斷CysLTs 的致炎效應(yīng)后，緩解支氣管平滑肌痙攣，改善喘息、咳嗽等臨床癥狀；聯(lián)合雙嘧達(dá)莫抑制細(xì)胞表面病毒受體表達(dá)，阻止病毒核糖核酸進(jìn)一步合成，進(jìn)而改善臨床效果，緩解臨床癥狀。另外，本研究兩組患兒不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明孟魯司特鈉治療RSV 毛細(xì)支氣管炎不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，此結(jié)果與王利霞［6］研究相符。

當(dāng)患兒感染RSV 時(shí)，肌體內(nèi)CysLTs 水平將逐漸增加進(jìn)而誘發(fā)支氣管平滑肌收縮，同時(shí)對(duì)外周血嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生趨化作用，以促使外周血嗜酸性粒細(xì)胞釋放毒性蛋白，損害支氣管上皮細(xì)胞，誘發(fā)各種炎性介質(zhì)大量釋放，參與炎癥反應(yīng)［7］。IL-4 及 IL-5 可誘導(dǎo)白三烯等致支氣管痙攣活性物質(zhì)產(chǎn)生，同時(shí)促進(jìn)前體嗜酸性粒細(xì)胞生長分化，增加氣道反應(yīng)性；IL-17 及TNF-α為肌體內(nèi)常見的促炎因子，誘導(dǎo)更多細(xì)胞因子釋放并募集大量單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等在炎癥氣道局部聚集，以加重患兒炎癥程度。本研究中，觀察組治療后IL-5、IL-17、IL-4 及 TNF-α 水平均較對(duì)照組低，說明孟魯司特鈉聯(lián)合雙嘧達(dá)莫片治療RSV 毛細(xì)支氣管炎患兒可改善炎癥水平。孟魯司特鈉為特異性CysLTs 受體結(jié)合劑，其能阻斷白三烯與細(xì)胞表面CysLTs 受體結(jié)合，進(jìn)而使氣道黏液分泌減輕；與此同時(shí)能抑制氣道內(nèi)平滑肌多肽活性，松弛氣管平滑肌，進(jìn)而減輕嗜酸粒細(xì)胞浸潤，抑制炎性因子的釋放和聚集，以改善患兒炎癥反應(yīng)；聯(lián)合雙嘧達(dá)莫抑制上皮細(xì)胞、紅細(xì)胞答對(duì)腺苷的攝取，提升局部支氣管內(nèi)環(huán)境細(xì)胞環(huán)磷酸腺苷水平，以擴(kuò)張平滑肌，改善炎癥反應(yīng)。

免疫功能異常是RSV 毛細(xì)支氣管炎患兒發(fā)病的重要因素，因RSV 感染后使肌體體液免疫系統(tǒng)激活，從而導(dǎo)致大量免疫球蛋白釋放入血，當(dāng)患兒氣道黏膜受到刺激后，T 淋巴細(xì)胞亞群中 CD8+表達(dá)水平將降低，導(dǎo)致IgE 大量合成，誘導(dǎo)疾病發(fā)生，與此同時(shí)被激活的 IgG、IgA 協(xié)同 IgE 參與疾病進(jìn)展［8］。本研究中，觀察組治療后 sIgE、tIgE、IgG 及 IgA 水平較對(duì)照組低，說明孟魯司特鈉聯(lián)合雙嘧達(dá)莫片治療RSV 毛細(xì)支氣管炎患兒可改善免疫功能。孟魯司特鈉阻斷花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，減輕氣道黏膜水腫，調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞亞群的失衡以間接減少Th2 細(xì)胞分泌，進(jìn)而降低IgE、IgG 及IgA 水平，同時(shí)雙嘧達(dá)莫片誘導(dǎo)干擾素生成，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力以改善肌體免疫功能。

綜上所述，孟魯司特鈉聯(lián)合雙嘧達(dá)莫片治療RSV毛細(xì)支氣管炎患兒可通過抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，進(jìn)而提高臨床療效，縮短癥狀緩解時(shí)間且不良反應(yīng)較少。