MXenes 類納米藥物的研究進展

白 洋，王樹超，李夢宜，彭文暢

（1.天津醫(yī)科大學總醫(yī)院，天津 300052； 2.天津大學醫(yī)學工程與轉化醫(yī)學研究院，天津 300072）

隨著納米技術的不斷革新，納米藥物為醫(yī)學科學的發(fā)展帶來了新的前進方向。根據(jù)美國國家衛(wèi)生研究院的劃分，廣義的生物醫(yī)藥材料包括任何可以用來治療或診斷生理功能的材料［1］。二維納米材料的研究近年來取得了重大進展，特別是由于具有獨特的平面納米結構和物理化學性質，二維納米材料廣泛地應用于眾多的生物醫(yī)藥領域。同時，隨著材料科學的革命性進展，二維納米材料家族在過去的十年中不斷豐富：除了石墨烯之外，新興的二維納米材料還包括六角氮化硼（hBN）［2］、過渡金屬及其碳化物和氮化物（MXenes）［3-4］、水滑石［5］、過渡金屬碳化物（Ti3C2Tx）［6］、共價有機骨架（COFs）［7］、金屬有機骨架（MOFs）［8］等。隨著新型二維納米材料的不斷發(fā)展，二維納米材料的合成與修飾方法在不斷地改進，使得其獨特的藥用性能進一步提高，為其在醫(yī)藥方面的擴展應用打下了堅實的基礎。

在眾多的二維材料中，過渡金屬碳化物和氮化物（MXenes）因具有較好的藥用性能和生物相容性而備受關注。MXenes 通常表示為Mn+1AXn，其中M 代表過渡金屬元素，A 代表第13/14 主族元素，X 為碳或氮。二維MXenes 具有獨特的平面納米結構，而由結構決定的系列優(yōu)良的物理化學性質，又給了其在生物醫(yī)藥領域中廣泛應用的潛能。例如，在近紅外（NIR）Ⅰ區(qū)和Ⅱ區(qū)，二維MXenes 具有較強的光學吸收和光熱轉換效率，很有可能助力腫瘤的光熱治療法的發(fā)展；高比表面積可有效裝載化學治療藥物，暗示其可以作為高效的藥物載體的潛能；在MXenes 合成過程中產生的電子空位，使材料帶負電荷的表面終端具有較強的吸引電子的能力以及帶隙可調性，賦予了其獨特的抗菌性能。與石墨烯等二維材料相比，MXenes 在抗菌活性、藥物傳遞、光熱治療等生物醫(yī)藥應用方面表現(xiàn)出優(yōu)越的能力。本文簡要總結了MXenes 的最新研究進展，以期為這一納米藥物在基礎醫(yī)學研究和臨床應用中提供參考。

1 MXenes 類納米藥物的合成

迄今為止，MXenes 的制作方法一般可分為兩類：自上而下法和自下而上法。這兩種方法合成的MXenes通常具有不同的表面性質。一般來說，自上而下法合成的MXenes 具有不同程度的晶格缺陷，所以比自下而上法合成的MXenes 更有利于進行后期的表面修飾，不但有助于提高生物活性和藥物裝載能力，還能增加在復雜生理環(huán)境中的穩(wěn)定性，為實現(xiàn)在生物醫(yī)藥方面的廣泛應用提供了支持。

1.1 自上而下法 該法主要是通過選擇性地從其前驅體MAX 相中去除13/14 主族元素（A），需經歷刻蝕和脫層兩個步驟［9］。這兩步既可同時完成，也可以分別完成。氫氟酸（HF）是一種常用的腐蝕13/14 主族元素的選擇性腐蝕酸。例如，以HF 水溶液為刻蝕劑，在室溫下可通過刻蝕的方法合成多層堆積的Ti3C2MXene［10］。為了降低HF 的制備成本和運輸中的安全隱患，研究人員利用氟化物鹽和酸（通常是LiF/NaF 和HCl）混合產生的HF 來刻蝕母體MAX 以制備MXenes。當然這種刻蝕條件在很大程度上取決于母體材料的原子鍵種類和數(shù)量。因此，需要研究不同MXenes 的詳細刻蝕條件。最近，Li 等［11］報道了一種不含氟的堿輔助水熱法合成Ti3C2MXene 的方法，即用氫氧化鈉溶液選擇性地從Ti3AlC2中去除鋁元素，高效制備了純度為92 wt%的優(yōu)質Ti3C2二維材料。

1.2 自下而上法 目前有許多研究人員探索自下而上的方法來合成MXenes。與自上而下不同，自下而上的方法是一種在原子水平上，控制合成二維納米材料的方法，這也為MXenes 的廣泛應用創(chuàng)造了新的可能性。然而，與傳統(tǒng)的二維材料相比，目前該法由于產率低、不支持表面改造等原因，不太適合生物醫(yī)藥方面的應用。目前，Xu 等［12］使用甲烷作為碳源，以銅/鉬箔為襯底，通過化學氣相沉積（CVD）合成了超薄的α-Mo2C晶體。Xu 等［13］也通過相同方法制造出了高質量的石墨烯/α-Mo2C 晶體，其結果顯示無表面缺陷的石墨烯和α-Mo2C 晶體有均勻的結合晶格。與傳統(tǒng)的疊加合成方法相比，CVD 具有較強的異質結構界面耦合能力。值得注意的是利用CVD 合成MXenes 的產量較低，目前的技術難以滿足批量生產。同時，通過CVD 合成的α-Mo2C 材料表面幾乎沒有晶格缺陷，所以很難進行化學修飾，進而難以支持其在生物醫(yī)藥領域的廣泛應用。

此外，研究人員還致力于開發(fā)其他自下而上的合成方法，如模板法［14］和等離子體增強脈沖激光沉積法（PEPLD）來合成 MXenes［16］，特別是針對于異質結構等不能通過自上而下法合成的 MXenes。Xiao 等［15］報道了一種利用可伸縮的鹽模板化合成方法，即利用氨中二維六邊形氧化物的還原性來高效地生產二維金屬MoN、W2N 和V2N 等材料。這些制備策略提供了多種有效的方法，擴展了MXenes 材料家族的合成工藝和應用范圍，并增加了材料獨特的藥用性能以進一步擴大在生物醫(yī)藥中的應用。

2 MXenes 類納米藥物的修飾

MXenes 作為一種新型的二維納米材料，具有比表面積大、生物相容性強、表面官能團豐富等優(yōu)良特點。但是，基于近幾年對MXene 材料進行的深入研究顯示，固有的性能仍然無法達到各種領域，尤其是生物醫(yī)學方面應用的要求［17］。MXenes 通常具有特殊的表面基團，包括羥基（-OH）、氧（-O）或氟（-F）等極性基團，使其表面具有較好的親水性和高表面電荷（負Zeta 電位超過-40 mV）性，使得這種無表面活性劑的膠體在溶液中具有較高的穩(wěn)定性。然而，超薄MXenes 與生物醫(yī)藥中大多數(shù)納米材料相似：在生物介質中易聚集和沉淀，在復雜的生理條件下往往不穩(wěn)定，功能也比較單一。因此，多功能表面修飾對于提高MXenes 在生理環(huán)境下的分散性和多用性至關重要。

一般來說，MXenes 的表面改性主要有兩種方法：一是表面化學的聚合物策略，即通過非共價相互作用，用特定的分子或聚合物對表面進行改性。例如，Nb2C納米薄片上修飾聚乙烯吡咯烷酮（PVP）分子，以提高其水溶性。再比如，通過靜電吸附作用對Ti3C2納米薄片表面進行PEG 修飾，以維持MXenes 在生理條件下的穩(wěn)定性。二是以無機納米顆粒為基礎的表面化學修飾方法。使用多功能無機納米顆粒修飾MXenes，可以進一步擴展其生物醫(yī)學功能。例如，以GdW10 為基礎的多金屬氧酸鹽（POMS）修飾，賦予MXenes 磁共振（MR）和計算機斷層掃描（CT）的功能，從而實現(xiàn)對腫瘤治療的可視化引導［18］。與單一的二維MXenes 相比，表面化學修飾可以在MXenes 上集成幾種獨特的功能（如提高納米藥物的親水性、分散性、生物相容性、對藥物的裝載能力，以及修飾靶向分子后提高藥物的病灶遞送效率等），從而擴大MXenes 在生物醫(yī)藥中的應用范圍?？偠灾琈Xene 材料的表面存在大量的官能團，可通過形成共價鍵對其表面進行于修飾［19］。此外，基于MXene 的材料的二維空間結構，非共價相互作用和物理吸附也成為對其進行表面功能化的可選方法［20］。

3 MXenes 類納米藥物的應用

與其他材料相比，MXenes 納米材料具有高表面積比和量子電子效應的性能，在光學、熱電性能方面具有獨特的優(yōu)勢。此外，由于不含重金屬成分，MXenes 納米材料具有較好的生物相容性。因此近年來，MXenes 納米材料成為了生物醫(yī)藥領域的研究熱點，為許多疾病提供了一種新的治療思路。

3.1 癌癥治療 近年來，我國惡性腫瘤死亡人數(shù)占比持續(xù)上升［21］，對人類健康的威脅越來越大。而傳統(tǒng)的化療、放療、手術切除等治療方法也等待著更新。與此同時，光動力療法（PDT）和放射療法（RT）為代表的非侵入治療法也在不斷地發(fā)展。二維納米材料具有優(yōu)良的光熱特性、巨大的比表面積為腫瘤治療提供了良好的研究本體。二維材料的快速發(fā)展催生了用于多功能應用的各種新型二維納米系統(tǒng)，但二維MXene 的單一功能極大地限制了其在納米醫(yī)學中的應用。幸運的是，二維納米材料進過人工設計，可以用來構建具有藥物遞送、治療檢測等功能的智能化系統(tǒng)，對外界的刺激做出特異性很強的反應。

3.1.1 光熱特性消融腫瘤 獨特的光學轉換性質使得MXenes 納米材料在腫瘤治療方面有著越來越廣泛的應用研究。通過結合外部光照刺激，使MXenes 作為光治療納米制劑，在癌癥治療上比傳統(tǒng)放療和化療具有更大的優(yōu)勢。光熱治療（PTT）作為一種低成本、高時空效應、副作用小、治療效率高的光治療方法，引起了越來越多研究人員的關注。MXenes 納米材料在從紫外光到近紅外的光譜范圍內均具有較強的光學吸收性能，并能將吸收的光能轉換成熱能。引人注意的是，對組織穿透性較好的近紅外光，MXenes 納米材料具有更高效的光熱轉換能力，所以在光熱治療（PTT）中具有很大的應用潛力。例如，經生物膜包裹后的二維超薄Ti3C2（MXene）納米薄片在近紅外光照射下，可經光熱高效消除腫瘤［22］。然而，組織吸收和激光散射對二維MXenes用于腫瘤熱消融的光熱轉換性能有很大的影響。與常用的近紅外光相比，Ⅱ區(qū)近紅外光（NIRⅡ）具有更高的穿透深度和更優(yōu)的最大允許照射劑量，在光療方面具有突出的優(yōu)勢。因此，有課題組致力于開發(fā)NIR Ⅱ響應的MXene 光熱納米制劑并取得了重大突破，成功構建了超薄的2D Mo2C MXenes，實現(xiàn)了NIRⅡ響應的高效光熱消融腫瘤［23］。Liu［24］團隊首次將聚乙二醇官能化的MoS2納米片用作具有高載藥量的多功能藥物輸送系統(tǒng)。利用MoS2的強近紅外吸收優(yōu)勢，在動物實驗中實現(xiàn)了癌癥的光熱和化學療法的結合，在全身給藥時達到了優(yōu)異的協(xié)同抗腫瘤作用。

3.1.2 藥物裝載與智能釋放 2D 納米片具有較大的比表面積，為藥物裝載提供了優(yōu)良的基礎。例如，Dox/Ti3C2-SP 納米片的載藥量達到了 211.8%。Liu 等［25］制備的添加Al 的Ti3C2基MXene 納米片對化學治療藥物多柔比星（Dox）的負載率達到84.2%。

藥物智能釋放的發(fā)展也為現(xiàn)有腫瘤治療技術帶來了一種新的選擇。傳統(tǒng)的腫瘤化療和放療方法對非惡性細胞和惡性細胞都具有一定的破壞，具有較大的毒副作用。MXenes 納米材料具有pH 和溫度雙重響應的屬性，可實現(xiàn)傳統(tǒng)藥物無法實現(xiàn)的靶向遞送藥物至目的病灶區(qū)的功能。Han 等［26］設計的表面修飾大豆磷脂（SP）后的Ti3C2MXene 實現(xiàn)了化學藥物的靶向腫瘤細胞消融。MXenes 表面上帶負電荷的羥基或氟使得其與帶正電荷的藥物分子容易發(fā)生靜電相互作用。在血液循環(huán)過程中，藥物受到了層狀聚合物（帶負電）涂層的保護，而這些材料在特定的酶、溫度或pH 的存在下易被激活［27］，從而靶向釋放藥物。例如，Dox/Ti3C2-SP 納米片載體具有pH 和熱敏感的性質，所以在酸性腫瘤微環(huán)境中的H+存在下，Dox 與Ti3C2-SP 的靜電相互作用將減弱。同時，808 nm 近紅外輻射下引起局部升溫，兩者共同導致藥物在病灶中的釋放。Liu 等［25］制備的添加Al 的Ti3C2基MXene 納米片增強了局部表面等離子體共振效應（LSPR），在NIR 區(qū)域激發(fā)出優(yōu)異的光熱特性；以透明質酸（HA）包被后，可實現(xiàn)對CD44 抗原表達腫瘤細胞的選擇聚集，從而完成腫瘤治療的主動靶向：在正常組織的條件下，HA 涂層抑制Dox 的釋放；細胞內吞后，HAase 降解HA 涂層，納米片表面暴露，在細胞內產生ROS，誘導腫瘤細胞凋亡。同時，激光的選擇性照射可使Ti3C2在病灶區(qū)域的溫度升高至50 ℃左右，以促進Dox 的釋放，增加藥物的靶向遞送，從而降低藥物對正常臟器的毒副作用。因此，MXene 復合物對pH、酶和近紅外輻射的高靈敏度也有助于藥物在病灶區(qū)域的靶向釋放。

Xing 等［28］在 2018 年制造了一種 Ti3C2MXene 纖維素水凝膠，用于雙重抗癌治療（光熱/化學療法）。該納米平臺的載藥由大孔完成，水凝膠的三維網(wǎng)絡結構有利于藥物的控制和緩釋，也有利于減輕藥物的毒副作用。通過增大孔徑，改變水的體積，產生連續(xù)動態(tài)運動，從而加速藥物釋放。同時，水凝膠可在2 周內被降解，幾乎無任何殘留，具有較好的生物安全性。

3.1.3 癌癥治療學 近年來，治療學作為一個新穎的概念引起了眾多科研團隊的研究興趣，其主要內容是進行個性化的醫(yī)學實時監(jiān)測［29］，而實時監(jiān)測和及時調整有效藥物的濃度對于癌癥治療而言極其重要。一方面，大多數(shù)抗癌藥物不僅可以抗擊癌癥，對正常細胞也具有高毒性和嚴重的副作用。另一方面，疾病治療效率也取決于癌癥中有效藥物的濃度。因此，藥物輸送/釋放的實時監(jiān)控也是藥物輸送系統(tǒng)構建中的重要問題。二維納米材料經過設計，可搭建智能化納米治療系統(tǒng)，對生物體內的刺激，例如pH 值、溫度、氧化還原反應等的動態(tài)變化進行監(jiān)測的響應，并根據(jù)需求輔助成像或者治療。Zhang 等［30］針對實體瘤糖酵解產生的酸性微環(huán)境，設計基于二維pH/H2O2響應的MnO2納米片及探針，創(chuàng)造了智能化2D 納米治療材料。由于具有pH/氧化還原響應特性，剝離的氧化錳（MnO2）納米芯片能在腫瘤的酸性微環(huán)境中，與H2O2反應生成氧氣，四價錳還原為二價。這一過程產生的大量氧氣，也顯著改善了氧依賴性PDT/RT 對缺氧腫瘤的影響。同時，芯片上錨定有UCSMs，其淬滅過程中的上轉換發(fā)光可通過在實體瘤中MnO2分解的過程增強，成為監(jiān)測治療的一個指標。Liu［31］的研究團隊首次構建了用于高效癌癥治療的超順磁性2D Ti3C2MXene，將超順磁性Fe3O4納米晶體錨定到Ti3C2MXenes 的表面。復合材料表現(xiàn)出394.2 mM-1s-1的高T2弛豫性，可對腫瘤進行有效的對比增強磁共振成像，具有指導腫瘤治療的潛力。值得注意的是，這些超順磁性MXenes 顯示出很高的光熱轉化效率（48.6%），可以提供有效的光熱殺死癌細胞和消融腫瘤組織。目前，基于MXene 的二維納米片功能化正在開辟腫瘤治療的新途徑。同樣的，基于MXene 的表面改性和多功能化設計，也給智能響應的治療性納米藥物拓寬了新的應用領域。

3.2 細菌感染治療 細菌是生物的主要類別之一，也是所有生物類別中數(shù)量最多的一種。在空氣、水和土壤中到處都可以發(fā)現(xiàn)細菌，這對人類的活動有很大的影響。然而，某些細菌是多種疾病的病原體，嚴重危害人類健康［32］。而由于抗生素的廣泛使用，細菌耐藥已經成為一個醫(yī)學上非常棘手的問題。因此，越來越多的研究人員開始探索新型的抗菌療法，具有抗菌療效的生物材料成為了近年來研究的熱門。研究發(fā)現(xiàn)2D 材料抗菌活性的機制是通過增強細胞膜的通透性，導致膜破裂和DNA 的破壞，進而導致細菌死亡［33］。研究人員開發(fā)了各種2D 材料來降低病原微生物對身體的致病性。其中MXenes 表面的親水性和陰離子性質增強了其與細菌細胞膜的相互作用能力，使得其抗菌活性顯著高于石墨烯類的抗菌材料。細胞膜脂多糖分子與MXenes官能團之間還可形成氫鍵，以阻止營養(yǎng)物質的攝入而導致細菌的死亡，從而抑制病原微生物的生長。MXenes 還具有較高的電學性能，比石墨烯納米片具有更高的抗菌活性［29］。

2016 年，Rasool 等［6］研究了聚偏氟乙烯（PVDF）負載Ti3C2Tx 的抗菌效果。Rasool 團隊在PVDF 膜上涂覆Ti3C2Tx，以改善其親水性，增強與病原微生物的結合能力。實驗結果表明，PVDF 膜涂覆上Ti3C2Tx 后，對大腸桿菌（革蘭氏陰性菌）的抗菌率達到了73%，對枯草桿菌（革蘭氏陽性菌）的抑菌率達到了67%。細菌細胞壁的結構和環(huán)境條件往往會影響抗菌效果，存在于細胞外膜和細胞內膜之間的肽聚糖層在大腸桿菌中很?。?~3 nm），在枯草桿菌中卻很厚（20~80 nm），因此觀察到MXene 對不同細菌的抗性速率差異。增加Ti3C2Tx 的厚度能增強其抗菌活性，但達到一定程度后其抗菌活性變化隨厚度變化不大，因此選擇轉折處1.2 μm 為理想的Ti3C2Tx 涂層厚度。Ti3C2Tx 層在環(huán)境中會逐漸被氧化，形成銳鈦礦型的TiO2納米晶，可以將抗菌性能提高至99%以上。其抗菌作用的機制主要是：MXene 的粗糙表面導致細菌細胞壁破裂；同時，在氧化的Ti3C2Tx膜中可形成大量的自由基，從而引發(fā)細菌的氧化應激，最終導致細胞死亡。

Mayerberg 等［34］開發(fā)了電紡 MXene（Ti3C2Tz）殼聚糖納米纖維，用于可生物降解醫(yī)用繃帶的抗菌性能研究。這些納米纖維具有比表面積大、孔隙率高、滲透性強、吸附性好等特點，是MXenes 固定化的載體。Mayerberg團隊得出結論，與其他電紡金屬氧化物納米顆粒相比，Ti3C2Tz/CS 具有更好的生物相容性，而且在較低的劑量下也能呈現(xiàn)出有效的抗菌性能。因此，MXene 涂層可以用作優(yōu)良的抗菌制劑。

Wu［35］的團隊通過用 MXene 和光進行光熱消融，證明了一種快速且廣譜的抗菌策略。Ti3C2MXenes 與808 nm 光結合時，僅20 min 即可顯示出顯著的抗菌效果。該抗菌策略對15 種受測細菌有效，包括耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐萬古霉素的腸球菌（VRE）。此外，Wu 團隊通過對抗菌機理的研究，證明帶有光的Ti3C2主要通過插入或者接觸的方式，利用光熱作用的物理方法殺死細菌，故而不會產生耐藥性。

4 總結與展望

MXenes 作為一種新型的二維材料類納米藥物，其完整的金屬原子層、豐富的表面終端和獨特的電子結構，使其具有獨特的電子、光學和磁性等性能?；谄洫毺氐碾娮有再|，MXenes 可以作為生物催化劑和ROS的產生者，達到直接治療的目的。MXenes 表面豐富的O、OH、F 末端基團可以與多種化學藥物、蛋白質、核酸和納米顆粒結合，從而在生物醫(yī)藥應用中獲得理想的協(xié)同治療效果。鑒于這些獨特的性能，MXenes 可以在生物醫(yī)藥領域提供更廣泛的應用。

但目前而言，MXenes 類藥物的生物醫(yī)藥應用受到其易聚集性、穩(wěn)定性和潛在毒性等方面的限制，而且MXenes 類藥物與生理環(huán)境之間的相互作用、代謝途徑以及引起的副作用還沒有被完全闡明。未來，為了提高MXenes 類藥物的治療效果，借助更加簡單便捷的合成和表面修飾方法將成為研究的重點。實際應用方面，盡管許多研究都展現(xiàn)了MXenes 在癌癥和細菌抗藥性等方面的巨大潛力，但這些臨床轉化仍處于起步階段，其臨床醫(yī)用的進一步深入研究需要各行各業(yè)研究人員的合作。而目前的這些問題如果能夠在不久的將來得到充分解決，MXenes 便能夠更加充分地應用于不同的生物醫(yī)藥領域中。