糖皮質(zhì)激素治療兒童肺炎支原體肺炎的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

隋洪飛，馬 艷

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250）

肺炎支原體肺炎是兒科常見(jiàn)感染性疾病，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽等，常發(fā)生于5～15 歲兒童，也發(fā)生于1～3 歲嬰幼兒。糖皮質(zhì)激素可以調(diào)節(jié)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的生物合成與代謝，同時(shí)還具有免疫抑制、抗炎、抗過(guò)敏、抗毒素、抗休克等藥理作用。目前，大量研究證實(shí)糖皮質(zhì)激素對(duì)肺炎支原體肺炎患兒的療效是肯定的。

1 糖皮質(zhì)激素治療兒童肺炎支原體肺炎的理論基礎(chǔ)

1.1 肺炎支原體肺炎發(fā)病機(jī)制 肺炎支原體肺炎發(fā)病率在小兒肺炎中逐年上升，其發(fā)病機(jī)制主要有兩個(gè)方面：①支原體是一種胞外寄生菌，會(huì)附著于呼吸道，直接接觸宿主細(xì)胞，釋放致病因子，釋放多重細(xì)胞毒素，致使宿主細(xì)胞溶解死亡。②支原體感染肌體后，使肌體發(fā)生體液免疫損害、細(xì)胞免疫損害、自身免疫損害、免疫蓄積、免疫抑制、免疫逃避等，從而損害肌體［1］。

肺炎支原體肺炎通常情況下可自行恢復(fù)，但也有可能發(fā)展為難治性肺炎支原體肺炎（RMPP）或重癥肺炎支原體肺炎（SMPP）［2］，臨床上 RMPP 和SMPP 病例逐漸增多，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多變。目前多認(rèn)為肺炎支原體肺炎誘發(fā)肌體產(chǎn)生免疫炎性反應(yīng)可能直接引起RMMP。肺炎支原體與人體存在同源抗原、可以通過(guò)“共同抗原”刺激肌體免疫細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子和細(xì)胞，引發(fā)過(guò)度免疫炎性反應(yīng)，導(dǎo)致多器官免疫損傷，多種免疫細(xì)胞的非正常啟動(dòng)可加重肺炎支原體肺炎引起的炎癥反應(yīng)，包括抗原遞呈細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞的過(guò)度活化及白介素-2（IL-2）、白介素-5（IL-5）、白介素-6（IL-6）等細(xì)胞因子的超量產(chǎn)生，最終使得，輔助性T 細(xì)胞1（Th1）和輔助性T 細(xì)胞2（Th2）免疫失衡。當(dāng)支原體感染未得到控制，免疫炎性反應(yīng)誘發(fā)的肌體自身?yè)p傷遠(yuǎn)大于肺炎支原體肺炎的直接損傷時(shí)，可能導(dǎo)致病情嚴(yán)重或進(jìn)展為 RMPP［3］。

1.2 兒童肺炎支原體肺炎指南共識(shí)推薦 《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（2013 修訂）》［4-5］推薦大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)于兒童肺炎支原體肺炎為首選，但對(duì)于RMPP 或SMPP，單獨(dú)使用抗生素不能完全控制癥狀?！秲和窝字гw肺炎中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(shí)（2017 年制定）》［6］推薦，在抗菌藥物有效治療前提下聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以改善SMPP 或RMPP 患者癥狀，提高療效。Oh［7］來(lái)自兒童和成人的觀察數(shù)據(jù)表明，在抗菌治療中添加全身類固醇可能改善重癥肺炎的預(yù)后。Ambroggio 等［8］報(bào)道了采用糖皮質(zhì)激素治療肺炎支原體肺炎，對(duì)于患有更嚴(yán)重疾病的患者，其療效更顯著。目前，國(guó)內(nèi)外已有較多臨床研究表明糖皮質(zhì)激素在兒科疾病中的應(yīng)用是有益的。

1.3 糖皮質(zhì)激素的藥理作用及機(jī)制 糖皮質(zhì)激素的分泌是一個(gè)負(fù)反饋調(diào)節(jié)，受下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸的調(diào)節(jié)，具有多方面作用。其生理用主要有：通過(guò)調(diào)節(jié)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的合成與代謝，可以升高血糖、引起負(fù)氮平衡、引起向心性肥胖；同時(shí)還具有一定程度的拮抗醛固酮受體的作用，保鈉排鉀，引起水鈉潴留，抑制鈣吸收；在抗過(guò)敏、抗休克、抗微生物毒素、減輕炎癥反應(yīng)及抑制免疫反應(yīng)方面，也具有一定的藥理作用，此外，對(duì)間葉組織、血液系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和對(duì)骨骼也有一定作用。GCs 在兒科的應(yīng)用主要體現(xiàn)在其強(qiáng)大的抗炎和抗免疫作用，在兒童肺炎中可輔助治療，改善患兒癥狀［9］。

糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制包括基因組效應(yīng)、非基因組效應(yīng)。①基因組效應(yīng)：GCs 經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入靶細(xì)胞，與糖皮質(zhì)激素受體（GR）結(jié)合后迅速進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，通過(guò)影響基因的調(diào)控，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)從而產(chǎn)生生理學(xué)效應(yīng)或毒性反應(yīng)，起效需要一定的時(shí)間。②非基因組效應(yīng)：由生物膜介導(dǎo)，起效快，但需要較高濃度［10］。

2 糖皮質(zhì)激素在肺炎支原體肺炎中的應(yīng)用

2.1 糖皮質(zhì)激素種類及劑量的選擇 根據(jù)激素對(duì)肌體的作用持續(xù)時(shí)間，可分為短效、中效和長(zhǎng)效。根據(jù)激素減輕炎癥反應(yīng)的效果，可分為弱效、中效和強(qiáng)效。常用GCs 的分類依據(jù)主要是根據(jù)其在體內(nèi)作用時(shí)間的長(zhǎng)短來(lái)劃分：短效約為 8～12 h，中效約為 18～36 h，長(zhǎng)效為36～54 h。不同作用時(shí)效的糖皮質(zhì)激素其臨床中作用效果不同［11］。在升糖和抗炎作用方面，長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素的相對(duì)效能最強(qiáng)，中效次之，而短效最弱；對(duì)水電解質(zhì)代謝作用，短效最強(qiáng)，中效次之，長(zhǎng)效最弱；對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的負(fù)反饋影響：短效<中效<長(zhǎng)效。

在兒童肺炎支原體肺炎中，《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（2013 修訂）》［4-5］推薦對(duì)于 SMPP 或 RMPP，予抗生素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素進(jìn)行輔助治療，常用激素劑量為氫化可的松5～10 mg/（kg·d）或甲潑尼龍1～2 mg/（kg·d）或地塞米松0.2～0.4 mg/（kg·d）。但在臨床應(yīng)用中，多使用中效GCs。

王曉明［12］將 86 例 RMPP 患兒隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組給予常規(guī)抗生素治療，實(shí)驗(yàn)組給予抗生素聯(lián)合靜脈滴注甲潑尼龍2 mg/（kg·d），給藥5 d 后改為1 mg/（kg·d），繼續(xù)給藥2 d，7 d 為1 個(gè)療程，總療程14 d，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組有效率較對(duì)照組高，表明聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素可縮短臨床癥狀緩解時(shí)間及住院時(shí)間，且不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。鄧超等［13］報(bào)道了RMPP 患兒使用靜脈滴注甲潑尼龍2 mg/（kg·d），體溫降至正常范圍48h 后，改為口服潑尼松片1 mg/（kg·d），使用激素治療5 d 后，效果明顯好轉(zhuǎn)，臨床癥狀改善較快，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，與馮玉芝等［14］研究一致。趙賀華等［15］對(duì)40 例SMPP 患兒在常規(guī)抗生素治療情況下加用靜脈滴注甲強(qiáng)龍1～2 mg/（kg·d），治療3～5 d，患兒臨床癥狀明顯減輕，病程縮短。

You 等［16］研究了12 例重癥難治性肺炎患兒使用甲基強(qiáng)的松龍脈沖療法，Tamura 等［17］報(bào)道了 6 例難治性肺炎使用甲基強(qiáng)的松龍脈沖治療的療效。兩者的研究均是在接受抗生素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合靜脈給予大劑量甲潑尼龍30 mg/（kg·d），連續(xù)3 d，患兒在接受激素治療后迅速退熱，并改善了臨床癥狀，同時(shí)在脈沖治療期間沒(méi)有不良事件發(fā)生。

Okumura 等［18］回顧性收集了 91 例使用輔助全身性糖皮質(zhì)激素治療的兒童MPP 患者的資料。將患者分為高劑量皮質(zhì)類固醇組［2 mg/（kg·d）及以上潑尼松龍類，38 例］和小劑量皮質(zhì)類固醇組［<2 mg/（kg·d），53 例］，比較了皮質(zhì)類固醇給藥后發(fā)熱時(shí)間。結(jié)果高劑量皮質(zhì)類固醇組在開(kāi)始皮質(zhì)類固醇治療后退熱明顯加快，住院時(shí)間明顯縮短，且兩組均未出現(xiàn)與皮質(zhì)類固醇相關(guān)的不良事件。Sun 等［19］在一項(xiàng)薈萃分析中納入了1 049 名SMPP 兒童，分為524 例高劑量組［甲潑尼龍10～30 mg/（kg·d），連續(xù)3～5 d］和525 例低劑量組［甲基潑尼松龍1～2 mg/（kg·d），持續(xù)3～5 d］，結(jié)果高劑量組在臨床療效方面明顯優(yōu)于低劑量組，高劑量組患兒住院時(shí)間和退熱治療時(shí)間，肺穿孔消失、咳嗽消失和肺陰影吸收時(shí)間明顯短于低劑量組，且無(wú)明顯不良事件發(fā)生。同時(shí)，Kim 等［20］進(jìn)行了 Mate 分析發(fā)現(xiàn)使用糖皮質(zhì)激素可以縮短住院時(shí)間，縮短發(fā)熱時(shí)間，降低治療后C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平。

陳莉莉等［21］對(duì)110 例RMPP 患兒進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)初始采用2 mg/（kg·d）的甲潑尼龍治療3 d 后的效果，分為86 例“有效組”和24 例“無(wú)效組”。該研究表明多數(shù)RMPP 患兒應(yīng)用甲潑尼龍2 mg/（kg·d）即可，但當(dāng)患兒表現(xiàn)異常［CRP≥110 mg/L，淋巴細(xì)胞（N）（%）≥0.78，中性粒細(xì)胞（L）（%）≤0.13，血清乳酸脫氫酶（LDH）≥478 IU/L，鐵蛋白（SF）≥328 μg/L，胸 X 線片或肺 CT提示整葉以上致密實(shí)變］，提示使用2 mg/（kg·d）的甲潑尼龍可能無(wú)效，可通過(guò)加大糖皮質(zhì)激素的使用劑量，抑制引發(fā)的過(guò)度免疫炎癥反應(yīng)，臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)好轉(zhuǎn)。

抗生素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的治療有益于兒童肺炎支原體肺炎，短效GCs 的療效可能有所欠缺，而長(zhǎng)效GCs對(duì)腎上腺軸抑制作用最強(qiáng)，可能會(huì)引起相關(guān)的不良反應(yīng)，故通常建議使用中效GCs 常規(guī)劑量1～2 mg/（kg·d），對(duì)于重癥患兒或常規(guī)劑量無(wú)效的患兒，建議使用高劑量中效糖皮質(zhì)激素10～30 mg/（kg·d），可以快速改善患兒臨床癥狀，縮短住院時(shí)間。

2.2 糖皮質(zhì)激素使用的時(shí)機(jī) 通常情況下，在兒童肺炎支原體肺炎中，單獨(dú)使用抗生素可控制炎癥反應(yīng)，但對(duì)于急性起病、發(fā)展迅速且病情嚴(yán)重或有并發(fā)癥的MPP，聯(lián)合使用全身糖皮質(zhì)激素可迅速退熱，改善肺部體征，有效控制癥狀。

Lou 等［22］以前瞻性的研究，對(duì) 58 例患兒持續(xù)發(fā)熱（T≥38.58 ℃）和阿奇霉素治療7 d 或7 d 以上后臨床和放射學(xué)表現(xiàn)惡化的患兒進(jìn)行予糖皮質(zhì)激素治療的評(píng)估，結(jié)果治療組所有患者在8～48 h 內(nèi)均出現(xiàn)退熱，對(duì)照組無(wú)患者出現(xiàn)退熱。Youn 等［23］對(duì) 90 例患者在入院后持續(xù)發(fā)熱超過(guò)48 h 或有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)癥狀和體征的患者給予抗生素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，均取得較好療效。

也有研究提出早期給予糖皮質(zhì)激素可能更有益。李惠民等［24］研究中指出，糖皮質(zhì)激素的使用指征為：①持續(xù)發(fā)熱>6 d；②給予大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療>3～5 d后，每日仍有3～4 次熱峰，呼吸道癥狀和體征仍呈進(jìn)行性加重；③影像學(xué)表現(xiàn)為大葉實(shí)變并發(fā)肺內(nèi)外并發(fā)癥，或病變呈多肺葉受累，或復(fù)查短期內(nèi)（3～5 d）肺內(nèi)病變明顯進(jìn)展。陳美元等［25］研究中提出激素給藥的指征為：①給予大環(huán)內(nèi)酯類抗生素正規(guī)治療3～5 d 后，全身中毒癥狀無(wú)緩解，并且經(jīng)結(jié)核菌素（PPD）試驗(yàn)等排除結(jié)核；②并發(fā)嚴(yán)重的肺內(nèi)外并發(fā)癥。

目前尚未統(tǒng)一使用激素的指征，通?？紤]在持續(xù)發(fā)熱患兒經(jīng)阿奇霉素治療7 d 及以上或有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)癥狀和體征及其他并發(fā)癥者時(shí)啟動(dòng)激素治療，對(duì)于常規(guī)抗生素治療3～5 d 全身中毒癥狀無(wú)緩解或并發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥的患兒，早期使用激素治療可能更有益。

2.3 糖皮質(zhì)激素的使用療程 目前臨床通常使用糖皮質(zhì)激素的治療療程在3～7 d，具體療程根據(jù)患兒疾病的轉(zhuǎn)歸確定，可能與激素的劑量有關(guān)。Shan 等［26］研究表明，連續(xù)3 d 使用2 mg/（kg·d）的甲基潑尼松龍對(duì)RMPP 是有價(jià)值的，You 等［16］和Tamura 等［17］的研究中均連續(xù)給予高劑量糖皮質(zhì)激素3 d，癥狀好轉(zhuǎn)。Lou 等［22］、鄧超等［13］和馮玉芝等［14］的研究中均給予糖皮質(zhì)激素2 mg/（kg·d）），治療5 d 后停藥，臨床有效。王曉明［12］和Lee 等［27］對(duì)于激素的使用療程在 1 周及以上，也取得肯定療效。由此表明，糖皮質(zhì)激素在兒童肺炎支原體肺炎中的使用療程存在多樣性，綜合使用激素的療效及安全性考慮，在兒科使用療程多為5 d。

3 糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)及預(yù)防

3.1 感染 GCs 的長(zhǎng)期使用會(huì)抑制肌體免疫反應(yīng)，會(huì)使免疫力下降，易受到原微生物的感染，誘發(fā)或加重感染。一般肌體在使用GCS 時(shí)，必須掌握激素的用藥指癥，小劑量，短療程，密切監(jiān)護(hù)患兒的情況，同時(shí)做好必要的急救措施。

3.2 骨質(zhì)疏松 骨質(zhì)疏松癥是一個(gè)巨大且日益嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題，全球骨質(zhì)疏松患者已超過(guò)2 億［28］。GCs會(huì)抑制成骨細(xì)胞增殖，減少骨生成，促進(jìn)甲狀旁腺激素的分泌，造成肌體負(fù)鈣平衡，從而引起骨質(zhì)疏松，該不良反應(yīng)與激素的用量及時(shí)間有關(guān)［29］，在使用GCs治療時(shí)需注意使用療程。高劑量糖皮質(zhì)激素的骨折風(fēng)險(xiǎn)高于低劑量者［30］，長(zhǎng)期應(yīng)用GCs 應(yīng)使用活性維生素D 并補(bǔ)鈣劑以減輕骨質(zhì)疏松的不良反應(yīng)。

3.3 庫(kù)欣綜合征 庫(kù)欣綜合征是指長(zhǎng)期應(yīng)用高于生理劑量的外源性糖皮質(zhì)激素從而引發(fā)的具有類似于皮質(zhì)醇增多癥的癥狀和臨床表現(xiàn)，又稱為類庫(kù)欣綜合征［31］。長(zhǎng)期應(yīng)用GCs，會(huì)抑制腎上腺軸的分泌，出現(xiàn)向心性肥胖等臨床癥狀，引發(fā)庫(kù)欣綜合征，一般在停藥后，這些癥狀可自行消失或減輕，使用GCs 時(shí)，需注意患兒的飲食，避免攝入過(guò)多熱量從而引起庫(kù)欣綜合征的過(guò)早發(fā)生，重者須對(duì)癥治療。

尤其長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素如地塞米松等，作用時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)腎上腺軸的抑制作用更強(qiáng)更易發(fā)生庫(kù)欣綜合征。如果患者確診出現(xiàn)腎上腺軸的抑制或庫(kù)欣綜合征臨床表現(xiàn)，應(yīng)該及時(shí)采取措施并給予口服糖皮質(zhì)激素的補(bǔ)充并逐漸減量以恢復(fù)腎上腺軸的正常功能。在減量過(guò)程中一定應(yīng)該注意緩慢減量，不可減量過(guò)快，避免出現(xiàn)激素的撤藥反應(yīng)［32］。

3.4 消化道反應(yīng) GCs 妨礙組織修復(fù)和愈合，促進(jìn)胃酸和胃蛋白酶的分泌，使黏液分泌減少，破壞胃黏膜防御能力，誘發(fā)或加重胃潰瘍，甚至導(dǎo)致消化道大出血或穿孔。長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素容易引起的消化道嚴(yán)重并發(fā)癥包括胃腸道潰瘍和胃腸道穿孔及出血［33］。一般不預(yù)防給藥，對(duì)于患者既往有胃腸道病史者，可以給予質(zhì)子泵抑制劑予以預(yù)防。

3.5 高脂血癥和高血糖 GCs 促進(jìn)葡萄糖和脂肪的合成，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)造成高脂血癥和高血糖，應(yīng)注意患兒合理膳食。一般來(lái)講，GCs 可以增強(qiáng)肝臟中的糖原異生，促進(jìn)肝糖原分解，抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，從而導(dǎo)致血糖升高。糖皮質(zhì)激素對(duì)不同個(gè)體造成的血糖影響不盡相同［34］。長(zhǎng)期使用激素的患兒應(yīng)首先注意嚴(yán)格掌握使用激素的指征，堅(jiān)決杜絕濫用激素的現(xiàn)象。其次在患者開(kāi)始激素治療之前和激素治療期間要注意檢測(cè)血糖，以了解應(yīng)用激素后對(duì)患兒血糖的影響。需要注意的是，不同的劑型、不同的給藥時(shí)間和間隔使得藥物在體內(nèi)的峰濃度出現(xiàn)的時(shí)間不同，故糖皮質(zhì)激素升血糖作用出現(xiàn)的時(shí)間也不同，應(yīng)進(jìn)行全天候、多時(shí)點(diǎn)血糖監(jiān)測(cè)［34］。

肺炎支原體肺炎可被認(rèn)為是一種免疫類疾病，因小兒免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完全，更容易受到病原微生物的侵襲，故使用免疫調(diào)節(jié)療法可能是合理的［22］。除了使用抗生素治療外，輔助使用全身類固醇來(lái)減少宿主免疫反應(yīng)。目前，肺炎支原體肺炎發(fā)病的機(jī)制尚未明確，具體的免疫發(fā)病機(jī)制還有待進(jìn)一步探究。糖皮質(zhì)激素輔助治療的機(jī)制可能與糖皮質(zhì)激素的抗炎以及免疫調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)。糖皮質(zhì)激素治療兒童肺炎支原體肺炎使用的種類、劑量、啟動(dòng)時(shí)機(jī)以及療程，其有效性及療效得到肯定，但相關(guān)臨床研究樣本量較小，目前在國(guó)際上仍然沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，需進(jìn)行進(jìn)一步探討。

肺炎支原體肺炎感染率近年來(lái)逐漸上升，其中SMPP 和RMPP 病例的報(bào)道也不斷增多，大多認(rèn)為宿主的免疫反應(yīng)和病原菌直接的免疫損害均可引起SMPP和RMPP。在抗感染治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素類藥物治療，其在減輕臨床癥狀、縮短病程、減少并發(fā)癥發(fā)生等方面效果是肯定的。一般選用中效糖皮質(zhì)激素，給予常規(guī)劑量甲潑尼龍1～2 mg/（kg·d），對(duì)于常規(guī)治療無(wú)效的患兒，需加大激素劑量至10～30 mg/（kg·d），連續(xù)3 d，可達(dá)到有效治療。根據(jù)臨床研究以及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患兒在使用抗生素治療兒童肺炎支原體肺炎7 d 后，臨床癥狀仍然未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，呈持續(xù)發(fā)熱或肺部影像學(xué)加重時(shí)，應(yīng)啟動(dòng)激素治療。也有研究認(rèn)為，對(duì)于常規(guī)抗生素治療兒童肺炎支原體肺炎3～5 d 后全身中毒癥狀無(wú)緩解或并發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥的患兒，早期啟動(dòng)激素治療可能更有益。具體使用療程應(yīng)根據(jù)患兒疾病的轉(zhuǎn)歸確定，也可能與激素的劑量有關(guān)。通常應(yīng)用常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素3～5 d，沖擊治療時(shí)需注意療程，癥狀好轉(zhuǎn)后應(yīng)及時(shí)停藥，以減少相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。對(duì)于大多數(shù)患兒，療程3～7 d 可使臨床癥狀改善、肺部體征吸收、住院時(shí)間縮短，且不發(fā)生明顯不良反應(yīng)。綜上所述，糖皮質(zhì)激素對(duì)兒童肺炎支原體肺炎有益，但其具體作用機(jī)制尚未明確，期待在今后的研究中進(jìn)一步闡明。