雙嘧達(dá)莫治療新型冠狀病毒肺炎的研究現(xiàn)狀與藥學(xué)監(jiān)護(hù)*

周 濤，李國熊

（1.重慶醫(yī)藥高等專科學(xué)校附屬第一醫(yī)院，重慶 400060； 2.中國科學(xué)院大學(xué)重慶醫(yī)院，重慶 400013）

1959 年，雙嘧達(dá)莫作為冠狀動(dòng)脈血管擴(kuò)張藥在德國上市，可降低冠狀動(dòng)脈阻力，增加冠狀動(dòng)脈血流量[1]。1965 年，EMMONS 等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)中證實(shí)了雙嘧達(dá)莫的抗血小板作用[2-3]。1968 年，SULLIVAN 等發(fā)現(xiàn)雙嘧達(dá)莫有益于減少心臟瓣膜置換術(shù)后血栓栓塞事件[4]，其后逐漸應(yīng)用于治療心血管疾病。由于其有“冠脈竊血”現(xiàn)象，故可用于心肌缺血的診斷（潘生丁試驗(yàn)）。20 世紀(jì)80 年代，雙嘧達(dá)莫作為抗栓藥廣泛使用，通常和阿司匹林聯(lián)用，但單用心血管獲益證據(jù)有限，而后臨床應(yīng)用逐漸減少。雙嘧達(dá)莫還具有廣泛的抗病毒作用，以及誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素（IFN）、抗氧化、抗炎、抗栓等藥理學(xué)效應(yīng)，故于2020年在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心登記，用于治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）。現(xiàn)就雙嘧達(dá)莫的抗病毒作用機(jī)制、研究現(xiàn)狀、藥物相互作用、不良反應(yīng)、特殊人群使用等進(jìn)行探討，并提出藥物監(jiān)護(hù)建議，為臨床合理用藥提供參考。

1 研究現(xiàn)狀

1.1 抑制病毒復(fù)制

早在20 世紀(jì)60 年代就發(fā)現(xiàn)，雙嘧達(dá)莫能阻滯核苷從細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。20 世紀(jì)70 年代，TONEW 等[5]利用同位素示蹤法證實(shí)了雙嘧達(dá)莫能抑制尿嘧啶核苷（尿苷）向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其還能抑制門哥病毒在羊膜細(xì)胞（FL）和腸道L 細(xì)胞中的復(fù)制。FATA 等[6]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，雙嘧達(dá)莫能可逆地抑制門哥病毒RNA 的復(fù)制，80 μmol/L 的雙嘧達(dá)莫可抑制海拉細(xì)胞（Hela）或L 細(xì)胞中的門哥病毒噬斑形成，抑制率近100.00 %。HAY 等[7]和TENSER 等[8]通過動(dòng)物模型（小鼠）發(fā)現(xiàn)，雙嘧達(dá)莫不僅對(duì)皰疹病毒的復(fù)制有一定抑制作用，還可阻斷皰疹病毒的再激活，抑制野生型皰疹病毒的活化。BARLOUGH 等[9]在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，雙嘧達(dá)莫可抑制貓傳染性腹膜炎冠狀病毒體外的復(fù)制。

核苷酸是病毒基因組快速復(fù)制的必需原料[10]。在體內(nèi)，核苷酸可通過酶促反應(yīng)從頭合成，也可通過細(xì)胞外核苷的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑循環(huán)利用。由于病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制依賴于宿主細(xì)胞中核苷酸的來源，雙嘧達(dá)莫可通過阻滯核苷的轉(zhuǎn)運(yùn)而抑制病毒復(fù)制，這被認(rèn)為是雙嘧達(dá)莫抗病毒的主要機(jī)制。

PATEL 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，雙嘧達(dá)莫能增強(qiáng)齊多夫定對(duì)獲得性人類免疫缺陷病毒（HIV）的抑制作用；即使在沒有齊多夫定的情況下，雙嘧達(dá)莫仍能對(duì)HIV 有額外的適度抗病毒作用。這提示了阻滯核苷轉(zhuǎn)運(yùn)不太可能是雙嘧達(dá)莫抗病毒活性的唯一機(jī)制，提示可能存在其他作用機(jī)制。

LIU 等[12]以控制新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）復(fù)制的復(fù)合物活性關(guān)鍵酶（Mpro）為靶標(biāo)，通過自由能微擾和表面等離子體共振（SPR）分析了雙嘧達(dá)莫和靶標(biāo)之間的自由能和親和力，結(jié)果提示，雙嘧達(dá)莫與Mpro 的親和力KD 值為34 μmol/L。該團(tuán)隊(duì)同時(shí)以氯喹作陽性對(duì)照，發(fā)現(xiàn)0.1 μmol/L 的雙嘧達(dá)莫就能抑制非洲綠猴腎細(xì)胞系（Vero E6 細(xì)胞）上50%以上的SARS-CoV-2復(fù)制。雙嘧達(dá)莫在人體的血藥濃度可達(dá)3 μmol/L，因此推測雙嘧達(dá)莫的治療劑量可有效抑制感染者SARSCoV-2 的復(fù)制。但與氯喹相比，雙嘧達(dá)莫的劑量依賴性抑制作用不太明顯，表明其抑制機(jī)制可能與氯喹不同。雙嘧達(dá)莫抗病毒的體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究歸納見表1。

1.2 誘導(dǎo)IFN 產(chǎn)生

早在20 世紀(jì)80 年代，GALABOV 等[13-14]在體外實(shí)驗(yàn)中率先發(fā)現(xiàn)雙嘧達(dá)莫能誘導(dǎo)小鼠腹膜白細(xì)胞產(chǎn)生INF；隨后的小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，給小鼠灌胃單次劑量12.5 ～100.0 mg / kg 時(shí)，顯示出較高的INF 誘導(dǎo)活性，血液中INF 峰值滴度48 h 達(dá)2 048 ～4 096 U/mL，一直持續(xù)到給藥后第5 天；在小鼠腹膜白細(xì)胞和L 細(xì)胞中分別誘導(dǎo)出IFN-α 和IFN-β。LIU 等[12]在水皰性口炎病毒（VSV）感染的肺炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，雙嘧達(dá)莫不僅可促進(jìn)Ⅰ型INF 生成，還能提高小鼠的存活率。

一項(xiàng)40 名健康志愿者參加的人體試驗(yàn)結(jié)果顯示，單次口服雙嘧達(dá)莫（100 mg）后24 ～48 h 血液中IFN 達(dá)峰值（958.0±23.5）U/mL[15]。KONSTANTIONV 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，雙嘧達(dá)莫在紅斑狼瘡患者體內(nèi)誘導(dǎo)出IFN-α。MANCUSO 等[17]將雙嘧達(dá)莫用于尖銳濕疣的治療，將26 例患者在標(biāo)準(zhǔn)電凝固治療基礎(chǔ)上隨機(jī)分為雙嘧達(dá)莫組和安慰劑組，雙嘧達(dá)莫?jiǎng)┝?00 mg，每周1 天給藥，1 天2 次，口服，連續(xù)治療4 個(gè)月，隨訪6 個(gè)月，結(jié)果雙嘧達(dá)莫組尖銳濕疣治愈時(shí)間顯著縮短，且復(fù)發(fā)次數(shù)顯著減少。

一項(xiàng)Meta 分析[18]顯示，鼻內(nèi)給予IFN 對(duì)實(shí)驗(yàn)性感冒具有較好的預(yù)防作用（防護(hù)率46%，37% ～54%），對(duì)自然感冒的防護(hù)作用較弱（防護(hù)率24%，21% ～27%），均顯著高于安慰劑。但安全性問題使其難以被廣泛使用，長期用INF 預(yù)防社區(qū)感冒會(huì)導(dǎo)致流鼻血（OR 4.52，3.78 ～5.41）。雙嘧達(dá)莫對(duì)自然感冒亦有預(yù)防作用（防護(hù)率49%，30% ～62%），抗病毒特性且耐受性均良好。雙嘧達(dá)莫抗病毒的人體研究見表2。

1.3 抗氧化作用

雙嘧達(dá)莫已被證明具有潛在的抗氧化活性。除了對(duì)偶氮化合物產(chǎn)生的過氧自由基脂質(zhì)氧化表現(xiàn)出抗氧化活性外，IULIANO 等[19]還觀察到雙嘧達(dá)莫既可防止花生四烯酸膠束在水溶液中的氧化，又可防止亞油酸甲酯在有機(jī)溶劑中的氧化。與維生素E 不同，雙嘧達(dá)莫既能清除親水性自由基，又能清除疏水性自由基。推測雙嘧達(dá)莫的特殊抗氧化性能可解釋其血管舒張和抗血小板作用。隨后他們使用3 種不同的化學(xué)氧化方法，通過幾種氧化監(jiān)測方法證實(shí)了雙嘧達(dá)莫的抗氧化活性，得出抗氧化活性由大到小順序?yàn)殡p嘧達(dá)莫、普羅布考、維生素C、α-生育酚[20]。雙嘧達(dá)莫抑制氧化應(yīng)激的作用可影響多種病理生理過程，因此潛在可應(yīng)用于多個(gè)領(lǐng)域，包括動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病和癌癥等。COVID-19 的病理機(jī)制存在過激的免疫反應(yīng)，以及由此導(dǎo)致的大量自由基損傷器官，還存在氧化應(yīng)激自由基堆積，引起細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，改變細(xì)胞膜通透性，使結(jié)構(gòu)蛋白受損，并與胞內(nèi)核酸反應(yīng)而使細(xì)胞死亡，造成諸如呼吸衰竭、心力衰竭、肝衰竭等器官病變[21]。因此，雙嘧達(dá)莫的抗氧化作用，可清除過多的自由基，有利于COVID-19 的治療。

表1 雙嘧達(dá)莫抗病毒的體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

表2 雙嘧達(dá)莫抗病毒的人體研究

1.4 抗炎作用

大量研究表明，雙嘧達(dá)莫具有抗炎作用。WEVRICH等[22]通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雙嘧達(dá)莫能抑制由脂多糖刺激人單核細(xì)胞產(chǎn)生的趨化蛋白-1（MCP-1）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）。雙嘧達(dá)莫還可在人外周血單核細(xì)胞上降低腫瘤壞死因子（TNF）和佛波酯（PMA）誘導(dǎo)的MMP-9 活性和蛋白的釋放，以及MMP-9 mRNA的表達(dá)[23]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照人體試驗(yàn)中，雙嘧達(dá)莫（每天口服200 mg）或安慰劑治療7 d 后，再靜脈注射大腸桿菌內(nèi)毒素，結(jié)果雙嘧達(dá)莫組抗炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素10（IL-10）釋放增加了274%，而促炎性細(xì)胞因子TNF-α 和白細(xì)胞介素6（IL-6）顯著減少[24]。因此，雙嘧達(dá)莫的這些抗炎特性可能對(duì)COVID-19 引起的“細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征”[25]有潛在治療作用。

1.5 抗血栓作用

雙嘧達(dá)莫為磷酸二酯酶抑制劑，可激活腺苷酸環(huán)化酶，提高血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，從而抑制血小板聚集；并可強(qiáng)化前列環(huán)素作用，抑制血栓素A 的合成，刺激前列環(huán)素釋放，延長血小板壽命，抑制血小板黏附，臨床主要用于抗血栓形成和防治血栓性疾病。

最新COVID-19 患者的尸檢和穿刺組織病理報(bào)告顯示，肺泡隔血管充血、水腫，可見單核和淋巴細(xì)胞浸潤及 血 管 內(nèi) 透 明 血 栓 形 成[26]。ZHENG 等[27]報(bào) 道 ，COVID-19 患者血小板數(shù)量明顯減少，提示存在微循環(huán)障礙，可能的原因是彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）和肺部出現(xiàn)廣泛凝血。因此，臨床應(yīng)及時(shí)增加抑制血小板活化、防栓、溶栓藥物，雙嘧達(dá)莫不失為一種選擇。LIU 等[12]觀察到124 例COVID-19 患者中，有77 例凝血酶原時(shí)間延長，27 例纖維蛋白原水平和26 例D-二聚體水平升高，進(jìn)一步證實(shí)了高凝狀態(tài)可能在COVID-19 患者中常見。該研究中同時(shí)還將22 例COVID-19 患者在標(biāo)準(zhǔn)治療（利巴韋林、甲潑尼龍、氧療和營養(yǎng)支持治療）基礎(chǔ)上分為雙嘧達(dá)莫組和對(duì)照組進(jìn)行研究，雙嘧達(dá)莫組按每日150 mg、分3 次口服、連續(xù)7 d。結(jié)果雙嘧達(dá)莫組的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)呈持續(xù)增加趨勢，血小板顯著增加，而D-二聚體水平處于平穩(wěn)狀態(tài)，對(duì)照組D-二聚體水平則顯著增加。這表明雙嘧達(dá)莫能有效緩解COVID-19 患者的高凝狀態(tài)，但該臨床研究是回顧性分析，樣本量小，需要更多的隨機(jī)對(duì)照數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 安全性與用藥監(jiān)護(hù)

2.1 不良反應(yīng)與藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議

目前上市的雙嘧達(dá)莫口服制劑有2 種，即速釋劑型（雙嘧達(dá)莫分散片，通常為每天3 次，每次50 ～100 mg）和緩釋劑型（阿司匹林25 mg 和雙嘧達(dá)莫200 mg 的單片復(fù)方制劑，每日2 次）。而雙嘧達(dá)莫注射液多用于心肌缺血的藥物診斷試驗(yàn)。

雙嘧達(dá)莫能擴(kuò)張外周血管，最顯著的不良反應(yīng)為頭痛[28]。在ESPS-2 和ESPRIT 大型臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)發(fā)生率最高的也是頭痛[29-30]。一項(xiàng)針對(duì)55 歲及以上年齡接受阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫治療的受試者研究發(fā)現(xiàn)，單次給藥后頭痛的發(fā)生率為39.7%，女性明顯高于男性（49.6%比28.6%）[31]。雙嘧達(dá)莫引起的頭痛大多是自限性的，7 d 內(nèi)逐漸減輕，對(duì)乙酰氨基酚與安慰劑治療無顯著差異。雙嘧達(dá)莫還有一個(gè)常見的不良反應(yīng)是消化道不適和腹瀉。

雙嘧達(dá)莫可通過血管擴(kuò)張引起“冠狀動(dòng)脈竊血”現(xiàn)象，誘發(fā)冠狀動(dòng)脈缺血。這種現(xiàn)象通常發(fā)生在采用注射途徑給藥時(shí)，注射雙嘧達(dá)莫的“竊血”原理被用于診斷冠狀動(dòng)脈缺血，但目前基本被冠狀動(dòng)脈血管CT 成像和冠狀動(dòng)脈造影術(shù)替代，已很少使用。2002 年，美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)針對(duì)慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的治療指南建議，穩(wěn)定型心絞痛患者避免使用雙嘧達(dá)莫[32]。雙嘧達(dá)莫有致出血風(fēng)險(xiǎn)，ESPS-2 研究中單用雙嘧達(dá)莫的出血事件發(fā)生頻率與安慰劑相當(dāng)，不增加阿司匹林的出血風(fēng)險(xiǎn)[29]，該研究中總體出血和胃腸道出血事件明顯與阿司匹林相關(guān)。雙嘧達(dá)莫的不良反應(yīng)與藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議見表3。

2.2 藥物相互作用及藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議

雙嘧達(dá)莫涉及相互作用的包括藥物和食物。雙嘧達(dá)莫可抑制紅細(xì)胞對(duì)腺苷的攝取，增強(qiáng)腺苷的作用，因此應(yīng)避免與腺苷類聯(lián)用；多種維生素（A，D，E，K）、葉酸和鐵也會(huì)增強(qiáng)雙嘧達(dá)莫的擴(kuò)血管或抗血小板作用，需密切監(jiān)測。茶堿是腺苷受體拮抗劑，能快速逆轉(zhuǎn)雙嘧達(dá)莫的作用，因此使用雙嘧達(dá)莫時(shí)，科室應(yīng)備有氨茶堿注射液。發(fā)生雙嘧達(dá)莫中毒時(shí)，應(yīng)立即在30 ～60 s 內(nèi)靜脈注射50 ～250 mg 氨茶堿。接受雙嘧達(dá)莫治療期間，應(yīng)囑患者避免飲用咖啡和茶。

表3 雙嘧達(dá)莫的不良反應(yīng)與藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議

表4 雙嘧達(dá)莫的藥物相互作用所致風(fēng)險(xiǎn)與藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議

一些具有抗血小板作用的藥物如P2Y12 抑制劑、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），可能增強(qiáng)雙嘧達(dá)莫的抗血栓作用。但一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫治療，有利于減少中風(fēng)的復(fù)發(fā)，且不會(huì)增加出血事件[33]，但應(yīng)避免雙嘧達(dá)莫與阿司匹林、氯吡格雷三聯(lián)使用[34]，雙嘧達(dá)莫與替格瑞洛聯(lián)用，出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。肝素類、溶栓類藥物會(huì)顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免聯(lián)用。此外，雙嘧達(dá)莫有降低血壓、心率的作用，臨床需特別注意患者血壓和心率的變化。雙嘧達(dá)莫經(jīng)膽汁排泄，應(yīng)密切關(guān)注合并使用其他通過膽汁排泄的藥物，如紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松、匹伐他汀、非那雄胺、嗎啡、洋地黃等，可能會(huì)競爭地排泄導(dǎo)致血藥濃度過高。雙嘧達(dá)莫的藥物相互作用所致風(fēng)險(xiǎn)與藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議詳見表4。

2.3 用于特殊人群的藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議

COVID-19 在人群中普遍易感，尤其是老人及有基礎(chǔ)疾病者，兒童及嬰幼兒也有發(fā)病。美國老年醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的2019 年版《老年人潛在不當(dāng)用藥Beers 標(biāo)準(zhǔn)》[35]建議，雙嘧達(dá)莫速效制劑可能引起直立性低血壓，不推薦用于65 歲及以上老人。兒童推薦2 ～5 mg /（kg·d），分3 次服用，最大劑量100 mg[36]。

表5 COVID-19 特殊人群使用雙嘧達(dá)莫的藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議

雙嘧達(dá)莫口服吸收后在肝臟與葡糖醛酸結(jié)合，通過膽汁分泌，以原形通過糞便排泄，因此肝腎功能不全患者無需調(diào)整用量，但雙嘧達(dá)莫與血漿蛋白結(jié)合力高（91% ～99%），透析不能清除，故透析患者禁用。COVID-19 特殊人群使用雙嘧達(dá)莫的藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議見表5。

3 結(jié)語

雙嘧達(dá)莫曾廣泛應(yīng)用于心血管領(lǐng)域，但其具有廣譜抗病毒、誘導(dǎo)干擾素、抗氧化、抗炎、抗血栓等多種藥理功效，有望成為COVID-19 的潛在治療藥物，特別是有凝血功能異常或不能耐受其他抗病毒藥物者，具有實(shí)用、價(jià)格低廉的特點(diǎn)。在使用該藥時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注不良反應(yīng)、藥物相互作用、特殊人群用藥。臨床藥師在用藥過程中應(yīng)做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并將藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議提供給臨床醫(yī)師，為患者提供優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)。