新型抗癲癇藥物治療慢性瘙癢研究進(jìn)展*

張 文，蔡 濤

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科，重慶 400016）

瘙癢的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，其病理生理學(xué)涉及皮膚至神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜分子網(wǎng)絡(luò)。慢性瘙癢是指持續(xù)時(shí)間超過(guò)6 周的瘙癢，可以是一種疾病或綜合征，常表現(xiàn)為癢覺(jué)過(guò)敏、癢覺(jué)異常、自發(fā)性搔抓[1]。慢性瘙癢患病率高，好發(fā)于老年人群，約60%的老年人（≥65 歲）患有輕度至重度瘙癢[2]。長(zhǎng)期難以克制的搔抓行為刺激炎性因子的合成與釋放，并產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞，加重皮膚炎性損害，導(dǎo)致患者出現(xiàn)煩躁、強(qiáng)迫、焦慮等情緒，形成瘙癢-搔抓-抑郁-瘙癢加重的惡性循環(huán)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[3]。臨床治療慢性瘙癢多以外用激素軟膏及抗組胺藥物為主，但療效欠佳。近年來(lái)，人們對(duì)瘙癢和疼痛作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入，發(fā)現(xiàn)瘙癢和疼痛雖是2 種完全不同的軀體感受，但兩者均為皮膚感受器受刺激后，神經(jīng)沖動(dòng)沿神經(jīng)纖維上傳至大腦皮層，作用于另一神經(jīng)末梢 γ-氨基丁酸（GABA）受體，引起膜去極化，產(chǎn)生抑制效應(yīng)[4]。這啟發(fā)人們以治療神經(jīng)疼痛藥物止癢的新思路?，F(xiàn)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，探討了新型抗癲癇藥物加巴噴丁及普瑞巴林治療慢性瘙癢的作用機(jī)制、療效及安全性。

1 止癢效果與機(jī)制

加巴噴丁是結(jié)構(gòu)上與神經(jīng)遞質(zhì)GABA 類(lèi)似的藥物，既往廣泛用于癲癇和神經(jīng)痛的治療。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其具有止咳作用，具體通過(guò)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓門(mén)控鈣通道的α-2δ 亞基結(jié)合，抑制鈣離子內(nèi)流，提高瘙癢刺激引起神經(jīng)元興奮的閾值，減少谷氨酸、降鈣素原及P 物質(zhì)等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而起到止癢作用[3]。普瑞巴林在結(jié)構(gòu)上與加巴噴丁類(lèi)似，同屬GABA 的3 位烷基取代物，與加巴噴丁相比，具有用藥劑量低、吸收速度更快、服藥次數(shù)少、副作用少、藥物作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)[5]。最重要的是，普瑞巴林無(wú)論劑量增加多少，其生物利用度都保持在90.00%以上，而加巴噴丁的生物利用度呈劑量依賴(lài)性[6]。這些藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)為普瑞巴林提供了藥效學(xué)優(yōu)勢(shì)，因此普瑞巴林在臨床應(yīng)用愈加廣泛。普瑞巴林與電壓門(mén)控鈣通道的結(jié)合程度比加巴噴丁高6 倍，前者比后者更高效[7]。但目前兩者對(duì)慢性瘙癢療效的研究比較僅有1 例報(bào)道，比較了加巴噴?。看?00 mg，每日3 次）與普瑞巴林（每日75 mg）治療腎性瘙癢的療效，結(jié)果顯示差異不顯著[8]。因此，加巴噴丁及普瑞巴林在治療慢性瘙癢方面均有顯著療效，但就藥物本身用藥特點(diǎn)及副作用而言，普瑞巴林更有優(yōu)勢(shì)。

2 臨床應(yīng)用

2.1 尿毒癥性瘙癢

尿毒癥性瘙癢是透析依賴(lài)性終末期腎病患者的常見(jiàn)不適癥狀，主要表現(xiàn)為夜間對(duì)稱(chēng)性瘙癢。一項(xiàng)透析結(jié)果與實(shí)踐模式研究（DOPPS）顯示，約42%的血液透析患者患有中重度瘙癢癥，導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降、睡眠不良、抑郁、死亡率升高[9]。關(guān)于尿毒癥性瘙癢，目前已提出的神經(jīng)病理性機(jī)制是其最新研究的發(fā)病機(jī)制之一，與周?chē)窠?jīng)纖維損傷與中樞敏化有關(guān)，導(dǎo)致感知瘙癢的閾值降低，這一假設(shè)與神經(jīng)病理性疼痛的假設(shè)相似，后者主要的病理機(jī)制是神經(jīng)纖維損傷和中樞敏化[10]。加巴噴丁為治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物，對(duì)尿毒癥性瘙癢的作用機(jī)制可能與減輕中樞敏化有關(guān)。

RAZEGHI 等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲臨床試驗(yàn)，納入34 例對(duì)抗組胺藥物無(wú)效的血液透析性瘙癢患者，患者先接受4 周的加巴噴丁（每次100 mg，每周3 次透析后口服滴定），經(jīng)歷1 周的藥物洗脫期，然后改為安慰劑治療4 周，采用視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）法評(píng)價(jià)瘙癢緩解程度，結(jié)果加巴噴丁使用期、藥物洗脫期、安慰劑期瘙癢評(píng)分 分 別 為 （6.44±8.46）分 、（15.00±11.27）分 、（81.88±11.06）分，表明加巴噴丁治療血液透析性瘙癢療效顯著。CHEIKH 等[12]通過(guò)回顧性隊(duì)列研究法發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁可改善非透析慢性腎衰竭患者的皮膚瘙癢癥狀，但出現(xiàn)嗜睡、眩暈的概率明顯升高，考慮可能與患者腎臟代謝功能不全，導(dǎo)致藥物在非透析慢性腎功能衰竭患者血液中蓄積，從而擴(kuò)散到腦脊液抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究比較了加巴噴丁和對(duì)照藥物（抗組胺藥物或安慰劑）治療血液透析性瘙癢的情況，結(jié)果均顯示加巴噴丁改善瘙癢的療效明顯優(yōu)于對(duì)照藥物，不良反應(yīng)主要為嗜睡、頭暈，無(wú)患者因藥品不良反應(yīng)退出研究，大部分患者可耐受不良反應(yīng)，僅1 例因出現(xiàn)眩暈、頭痛而停藥[4，13-15]。ROSSI 等[16]的研究比較了不同劑量加巴噴?。看瓮肝龊蠓謩e予100 mg 和300 mg）治療血液透析瘙癢的療效，結(jié)果僅加巴噴丁100 mg 組瘙癢評(píng)分明顯降低，夜間醒來(lái)次數(shù)顯著減少，不良反應(yīng)主要為頭暈、嗜睡、乏力[16]。目前關(guān)于加巴噴丁治療腎性瘙癢的研究越來(lái)越多，其安全性及療效也被越來(lái)越多的研究證明。但考慮到不同患者的腎臟清除率及殘余腎功能緩釋程度不同，大部分研究推薦血液透析后患者從低劑量（100 mg）開(kāi)始口服滴定，療效較好，且能避免產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)12 例慢性腎臟病誘發(fā)的瘙癢患者給予普瑞巴林治療，結(jié)果50%的患者療效良好，大多數(shù)每天僅需25 mg 藥物，瘙癢即可得到良好緩解，僅2 例患者出現(xiàn)嗜睡、頭暈[17]。一項(xiàng)納入了179 例依賴(lài)透析患者的RCT 試驗(yàn)比較了普瑞巴林（每日75 mg，1 周2 次）、昂丹司瓊、安慰劑的療效，結(jié)果只有普瑞巴林的VAS 量表及修訂的VAG 量表瘙癢評(píng)分明顯下降，并顯著提高了睡眠質(zhì)量和健康相關(guān)生活質(zhì)量[18]。KHAN等[19]納入45 例血液透析患者，進(jìn)行為期6 周的試驗(yàn)性療效觀察，發(fā)現(xiàn)血液透析后給予普瑞巴林可有效緩解瘙癢癥狀，療效持久，且每次75 mg 普瑞巴林（每周3 次）相較于每次25 ～50 mg 普瑞巴林不良事件的暴露機(jī)會(huì)明顯減少。FOROUTAN 等[20]設(shè)計(jì)的一項(xiàng)為期4 周的血液透析性瘙癢研究（n=72）結(jié)果顯示，普瑞巴林（每次透析后予50mg）比多塞平（每日10mg）能更有效地降低VAS 和5-D 瘙癢癥評(píng)分?？傮w來(lái)說(shuō)，普瑞巴林治療尿毒癥性瘙癢有確切療效，且較抗焦慮藥物及抗抑郁藥物有顯著優(yōu)勢(shì)，但該治療群體最合適的治療劑量有待進(jìn)一步探討。

2.2 神經(jīng)病理性瘙癢

神經(jīng)病理性瘙癢為臨床常見(jiàn)慢性瘙癢，產(chǎn)生機(jī)制復(fù)雜，目前理論認(rèn)為與神經(jīng)纖維受損引發(fā)的感覺(jué)信號(hào)接收異常及受損神經(jīng)產(chǎn)生的自發(fā)異常放電有關(guān)。典型的神經(jīng)病理性瘙癢有肱橈部瘙癢、感覺(jué)異常性背痛、頭皮感覺(jué)異常、帶狀皰疹后遺神經(jīng)性瘙癢、三叉神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良性瘙癢。一項(xiàng)對(duì)14 例臨床表現(xiàn)為局限性瘙癢、感覺(jué)障礙的患者的回顧性分析結(jié)果顯示，所有患者影像學(xué)（X 線攝片或核磁共振）均顯示明顯椎體退行性改變，12 例（85.71%）的影像學(xué)異常與皮膚分布位置直接相關(guān)，最常見(jiàn)的影像學(xué)異常是退行性椎間盤(pán)疾?。―DD），其他異常包括骨贅形成、小關(guān)節(jié)病、脊椎病、骨質(zhì)疏松、椎間孔狹窄和退行性終板改變，提示神經(jīng)撞擊或牽拉可能是導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙的主要因素[21]。這一因素是導(dǎo)致肱橈部瘙癢、感覺(jué)異常性背痛和頭皮感覺(jué)障礙等慢性神經(jīng)病理性瘙癢的原因已被許多研究[22-24]支持。對(duì)于部分與神經(jīng)受壓迫或牽拉有關(guān)的瘙癢，如合并脊椎外傷[25]、腰椎腫瘤或腰椎間盤(pán)突出等退行性病變，有報(bào)道稱(chēng)可通過(guò)外科干預(yù)椎間盤(pán)突出及腰椎腫瘤使其瘙癢得到緩解[22]。但臨床大部分神經(jīng)病理性瘙癢較頑固，既往的常規(guī)治療方法難以改善，同時(shí)無(wú)手術(shù)適應(yīng)證或有手術(shù)禁忌，鑒于瘙癢和疼痛在解剖學(xué)水平上有共同的信號(hào)通路，有研究者開(kāi)始使用神經(jīng)疼痛藥物（加巴噴丁或普瑞巴林）改善瘙癢，效果良好。

肱橈部瘙癢是上肢神經(jīng)源性瘙癢綜合征，患者多表現(xiàn)為上肢外側(cè)及肩部瘙癢，夏季明顯，具體發(fā)病機(jī)制不明，紫外線輻射和頸椎病可能是其發(fā)病誘因[25]。目前已報(bào)道5 例使用加巴噴丁治療肱橈部瘙癢反應(yīng)良好，1 例癥狀復(fù)發(fā)失訪[26-29]。4 例肱橈部瘙癢使用普瑞巴林后明顯緩解[30-31]?？拱d癇藥物可能是有效治療肱橈部瘙癢的方法，但仍缺乏有效的大規(guī)模研究。一項(xiàng)非隨機(jī)開(kāi)放性臨床試驗(yàn)（n=20）結(jié)果表明，加巴噴丁組（300 mg/d）可治療感覺(jué)異常性背痛，療效優(yōu)于辣椒堿[32]。

UYSAL 等[33]進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，納入7 例感覺(jué)異常背痛患者接受為期6 個(gè)月的加巴噴丁治療?；颊咭?00 mg/d 的劑量逐漸滴定至2 400 mg/d 的目標(biāo)劑量，總治療成功率為71.43%（5/7）；2 例患者由于不良反應(yīng)（嚴(yán)重惡心嘔吐、煩躁情緒紊亂和共濟(jì)失調(diào)）提前終止治療，其余患者有輕微頭暈、嗜睡和惡心等不良反應(yīng)。感覺(jué)異常性背痛為臨床罕見(jiàn)疾病，加巴噴丁為臨床治療該慢性瘙癢性皮膚病提供了一項(xiàng)新的有效治療方案。

THORNSBERRY 等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性分析，納入15 例頭皮感覺(jué)障礙的女性患者，對(duì)14 例經(jīng)影像學(xué)查證患有頸椎病的患者予以加巴噴丁治療（每次100 mg，每日3 次），7 例患者如約隨訪，其中4 例癥狀有所改善，3 例無(wú)改善，表明加巴噴丁可能是治療頭皮感覺(jué)障礙的有效藥物，但由于有7 例患者未進(jìn)行規(guī)律隨訪，導(dǎo)致數(shù)據(jù)不完整，且樣本量太小，結(jié)果存在一定偏倚。國(guó)外一項(xiàng)研究報(bào)道了2 例長(zhǎng)期遭受不明原因頭皮瘙癢和灼熱的患者均使用了普瑞巴林（50 mg/d），其中1 例完全緩解，1 例緩解60%[34]。

有研究者報(bào)道了1 例患有路易體病的患者經(jīng)歷了持續(xù)6 個(gè)月以上的嚴(yán)重瘙癢，路易體病導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛變性，許多路易體病均報(bào)道有疼痛，鑒于既往有研究成功使用普瑞巴林緩解此類(lèi)疼痛，此例患者亦成功地用低劑量普瑞巴林緩解瘙癢，無(wú)任何不良反應(yīng)[35]。

WARD 等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性分析，納入了14 例表現(xiàn)為全身對(duì)稱(chēng)性神經(jīng)病理性瘙癢患者，均合并明顯的錐體退行性改變，給予加巴噴丁治療（300 ～1 200 mg/d），結(jié)果12 例患者接近完全緩解，2 例完全緩解。加巴噴丁及普瑞巴林治療慢性神經(jīng)病理性瘙癢療效明顯，尤其對(duì)由椎體退行性改變或外傷/腫瘤導(dǎo)致椎體變形，壓迫神經(jīng)所致慢性瘙癢療效更顯著。

2.3 燒傷后瘙癢

燒傷后瘙癢是燒傷患者最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥，幾乎所有燒傷患者在康復(fù)階段都存在不同程度的瘙癢，其具體發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前有研究發(fā)現(xiàn)在燒傷后瘙癢患者中，存在外周損傷誘導(dǎo)的背根神經(jīng)節(jié)和脊髓鈣通道α2δ 亞單位上調(diào)，導(dǎo)致神經(jīng)興奮性增加，加巴噴丁類(lèi)藥物可阻斷上調(diào)的α2δ 亞單位，為瘙癢的治療開(kāi)辟了一條新途徑[36]。

一項(xiàng)成功應(yīng)用加巴噴丁治療35 例燒傷后和傷口愈合后瘙癢的試驗(yàn)性研究顯示，加巴噴丁初始劑量為5 mg/（kg·d），并按要求增加劑量，最大劑量10 mg/（kg·d），所有兒童或兒童家長(zhǎng)均報(bào)告在開(kāi)始治療24 h內(nèi)瘙癢明顯減少，唯一報(bào)道的副作用是3 例兒童行為問(wèn)題的發(fā)展，停藥后可緩解[37]。一項(xiàng)加巴噴丁、西替利嗪及其聯(lián)合用藥的止癢作用評(píng)價(jià)顯示，根據(jù)初始VAS 評(píng)分確定劑量給藥，結(jié)果加巴噴丁組初始平均VAS 評(píng)分下降95% ，西替利嗪組下降52% ，聯(lián)合治療組下降94%，所有接受加巴噴丁治療（單藥治療或與西替利嗪聯(lián)合治療）的患者在第28 天達(dá)到無(wú)瘙癢狀態(tài)（VAS 評(píng)分0 ～1 分），只有15% （3/20）的患者單獨(dú)使用西替利嗪達(dá)到該水平[38]，表明加巴噴丁在緩解燒傷后瘙癢的療效明顯優(yōu)于西替利嗪。

AHUJA[39]報(bào)道的四臂、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究結(jié)果顯示，普瑞巴林能緩解燒傷后瘙癢，與抗組胺藥和安慰劑相比，療效更佳，起效更迅速。一項(xiàng)加巴噴丁治療深Ⅱ度燒傷后瘙癢患者的療效觀察結(jié)果顯示，與抗組胺藥及安慰劑相比，加巴噴丁在改善輕、中、重度瘙癢方面均有明顯療效[40]。一項(xiàng)回顧性分析納入了136 例燒傷后瘙癢患兒（＜21 歲），經(jīng)苯海拉明及羥嗪治療無(wú)效接受加巴噴丁治療，當(dāng)加巴噴丁反應(yīng)不佳時(shí)加用普瑞巴林聯(lián)合治療，分年齡段確定給藥劑量；結(jié)果單用加巴噴丁可使80%燒傷患兒緩解瘙癢，聯(lián)合普瑞巴林時(shí)100%的患者瘙癢緩解，表明聯(lián)合普瑞巴林治療療效較單用加巴噴丁療效更明顯[41]。加巴噴丁及普瑞巴林在燒傷后尤其在兒童燒傷后瘙癢的改善方面有明確療效，但其具體用藥劑量及不良反應(yīng)仍需進(jìn)一步探討。

2.4 膽汁淤積性瘙癢

具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，通常認(rèn)為膽汁淤積導(dǎo)致肝臟釋放某些致癢因子，作用于瘙癢神經(jīng)纖維或直接傳遞至大腦瘙癢中樞產(chǎn)生癢覺(jué)，可能與膽汁酸蓄積、內(nèi)源性阿片肽生成增加及溶血磷脂酸水平增高有關(guān)。多表現(xiàn)為中等程度的瘙癢，是膽汁淤積性肝病患者常見(jiàn)的主訴問(wèn)題，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。相當(dāng)一部分患者瘙癢較頑固，對(duì)先前研究成功的治療方案療效不敏感，考慮到與阿片類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，有研究者考慮使用神經(jīng)活性藥物治療這類(lèi)瘙癢。

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（n =16）以加巴噴丁治療膽汁淤積性瘙癢，連續(xù)觀察4 周；加巴噴丁初始劑量為300 mg/d，在無(wú)副作用前提下逐漸加量至2 400 mg/d；以每小時(shí)劃痕活動(dòng)記錄（HSA）和VAS 評(píng)價(jià)療效，與安慰劑組相比，加巴噴丁組反而增加了瘙癢[42]。有研究者提出假說(shuō)，安慰劑組瘙癢減輕與安慰劑效應(yīng)介導(dǎo)多巴胺釋放增加相關(guān)，內(nèi)源性多巴胺的釋放可減少中樞阿片介導(dǎo)的瘙癢，從而起到止癢作用；而加巴噴丁抑制多巴胺釋放，阻斷了緩解瘙癢作用的安慰劑效應(yīng)，因此反而導(dǎo)致瘙癢增加[43]。但該項(xiàng)研究由于納入樣本較小，結(jié)果可能存在偏倚，且患者僅接受了為期4 周的藥物治療，加巴噴丁起效時(shí)間至少4 周，通常在8 周后才完全有效，這可能也是該研究中加巴噴丁低效的原因之一。一項(xiàng)藥物治療膽汁淤積性瘙癢效果的回顧性分析（n=20），發(fā)現(xiàn)，抗癲癇藥物（加巴噴丁/普瑞巴林）和納洛酮及舍曲林等藥物一樣，可顯著改善膽汁淤積性瘙癢[44]。因此，加巴噴丁是否可改善膽汁淤積性瘙癢，仍需大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)，并闡明其發(fā)病機(jī)制。

2.5 結(jié)節(jié)性癢疹

結(jié)節(jié)性癢疹是一種頑固性皮膚瘙癢性疾病，當(dāng)前將其歸類(lèi)為神經(jīng)性皮炎，表明其屬于神經(jīng)起源。目前其治療仍缺乏針對(duì)性藥物，皮質(zhì)類(lèi)固醇、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、辣椒素等外用藥物，以及阿米替林、帕羅西汀等系統(tǒng)藥物均有緩解作用，但由于低效和/或高頻率的副作用，許多結(jié)節(jié)性瘙癢的治療藥物臨床應(yīng)用范圍有限。

GENCOGLAN 等[45]對(duì)9 例慢性瘙癢患者（4 例結(jié)節(jié)性瘙癢，5 例慢性單純性苔蘚）應(yīng)用加巴噴?。ǔ跏紕┝?00 mg/d，逐漸加量至900 mg/d），持續(xù)治療4 ～10 個(gè)月，患者瘙癢癥狀明顯好轉(zhuǎn)，停藥后隨訪3 個(gè)月臨床改善情況良好，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。MAZZA 等[46]的研究中納入30 例結(jié)節(jié)性瘙癢患者，予以普瑞巴林（75 mg）治療3 個(gè)月，結(jié)果瘙癢評(píng)分顯著降低，其中2 例因頭暈、鎮(zhèn)靜停止治療。目前的研究表明，普瑞巴林及加巴噴丁有望成為新的治療結(jié)節(jié)性癢疹藥物，但缺乏有效的大樣本研究證實(shí)。

2.6 藥物相關(guān)性慢性瘙癢

重組白細(xì)胞介素2 通過(guò)激活輔助性T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的局部皮膚炎癥，并刺激瘙癢敏感性神經(jīng)性纖維傳入。故有學(xué)者提出假設(shè)，加巴噴丁可阻止神經(jīng)纖維瘙癢刺激傳入從而止癢，并對(duì)用重組白細(xì)胞介素2 治療出現(xiàn)瘙癢的17 例癌癥患者進(jìn)行系統(tǒng)回顧性研究[47]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加巴噴?。?00 ～3 600 mg/d）與瘙癢改善明顯相關(guān)。PORZIO 等[48]首次報(bào)道，1 例接受西妥昔單抗化療出現(xiàn)皮膚瘙癢的鼻腔原發(fā)性腸型腺癌患者服用普瑞巴林（150 ～200 mg/d），瘙癢評(píng)分從9 分或10 分降至3 分以下，皮膚瘙癢明顯改善，同時(shí)焦慮和抑郁感明顯改善，且普瑞巴林停藥后嚴(yán)重瘙癢迅速?gòu)?fù)發(fā)，再次使用普瑞巴林瘙癢癥狀可迅速緩解。

2.7 老年特發(fā)性瘙癢

老年特發(fā)性瘙癢是導(dǎo)致慢性皮膚瘙癢的常見(jiàn)原因之一，相當(dāng)部分患者對(duì)一般潤(rùn)膚及抗組胺等治療效果不佳。蔣亞輝[49]收集了60 例老年瘙癢癥患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，各30 例，治療組予依巴斯汀聯(lián)合加巴噴丁治療，對(duì)照組予依巴斯汀治療，治療2 周后兩組總有效率分別為60.0%及26.7%；兩組患者均有頭暈及嗜睡等不良反應(yīng)，但堅(jiān)持用藥后逐漸減輕或消失。姚穎嘉等[50]篩選200 例老年頑固性瘙癢患者，分為治療組和對(duì)照組，各100 例，兩組分別給予加巴噴?。?00 mg/d）和氯雷他定（100 mg/d）單藥治療，有效率分別為97.00%和49.00%，結(jié)果顯示加巴噴丁組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，但考慮到老年人存在不同程度腎功能退行性改變，建議從低劑量開(kāi)始（晚上100 ～300 mg），必要時(shí)逐漸增加。

2.8 不明原因瘙癢

YESUDIAN 等[51]報(bào)道了加巴噴丁成功治療2 例不明原因瘙癢，2 例均為老年男性患者（＞65 歲），瘙癢時(shí)間超過(guò)1 年，既往長(zhǎng)期予潤(rùn)膚劑、局部皮質(zhì)類(lèi)固醇和口服抗組胺藥及光療等治療均無(wú)明顯緩解，全面、系統(tǒng)檢查及皮膚病理等相關(guān)檢查均未找到明確瘙癢原因；2 例患者給予加巴噴丁初始劑量300 mg/d，滴定劑量至癥狀控制，患者均在第1 個(gè)月內(nèi)完全控制了瘙癢，并繼續(xù)使用加巴噴丁的維持劑量，在超過(guò)9 個(gè)月的時(shí)間內(nèi)保持無(wú)癥狀，且無(wú)明顯因藥物而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。加巴噴丁及普瑞巴林治療慢性瘙癢的研究匯總見(jiàn)表1。

3 藥品不良反應(yīng)

3.1 加巴噴丁

加巴噴丁在所有研究中報(bào)道最多的副作用是頭暈、嗜睡，推測(cè)與加巴噴丁的親脂性及易進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)[52]。對(duì)大量原始資料統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，頭暈、嗜睡在腎功能受損的患者中更顯著，分析可能與加巴噴丁完全由腎臟排出[53]，以及在血液透析性瘙癢中均采用透析后服用加巴噴丁，導(dǎo)致藥物在機(jī)體的清除時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)，但一般均為輕中等程度。少數(shù)患者因不能耐受而停藥[11-13]。所有報(bào)道的血液透析性瘙癢患者均未見(jiàn)血清肌酐升高或肝功能損傷，這可能與對(duì)該人群的治療劑量普遍較小有關(guān)；其次，常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心/胃部不適、鎮(zhèn)靜、疲倦；少見(jiàn)不良反應(yīng)包括頭痛、眩暈、腹瀉、嘔吐、心悸等。詳見(jiàn)圖1。

表1 加巴噴丁及普瑞巴林治療慢性瘙癢研究

續(xù)表1 加巴噴丁及普瑞巴林治療慢性瘙癢研究

3.2 普瑞巴林

普瑞巴林的副作用相對(duì)較少，較常見(jiàn)的是頭暈、嗜睡，以及便秘、視力模糊、困倦、鎮(zhèn)靜等，極少數(shù)患者因不良反應(yīng)需停止用藥[18，20，45]。研究指出，年齡小于50 歲，合并有糖尿病或/和高血壓的血液透析性瘙癢患者使用普瑞巴林不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，甚至有普瑞巴林誘發(fā)心力衰竭的案例系列[54]，具體原因尚不清楚。詳見(jiàn)圖2。美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）警示，對(duì)于紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)的充血性心力衰竭患者需謹(jǐn)慎使用普瑞巴林。因此，建議臨床使用加巴噴丁和普瑞巴林時(shí)從低劑量開(kāi)始逐步加量，在心力衰竭及腎功能不全的患者謹(jǐn)慎使用，尤其在腎功能受損人群中，應(yīng)根據(jù)血清肌酐水平調(diào)整劑量。

4 小結(jié)

圖1 加巴噴丁不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)

圖2 普瑞巴林不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)

慢性瘙癢是難治性皮膚病，嚴(yán)重影響患者的睡眠，常致抑郁及焦慮等，該類(lèi)不良情緒的產(chǎn)生反過(guò)來(lái)會(huì)加重瘙癢，形成惡性循環(huán)。加巴噴丁及普瑞巴林為新型抗癲癇藥物，可抑制神經(jīng)興奮性，同時(shí)可改善患均者抑郁情緒及睡眠模式，為慢性瘙癢提供了新的有效治療方案選擇[48，55]。該類(lèi)藥物除了對(duì)既往已明確提出的對(duì)腎性瘙癢及神經(jīng)病理性瘙癢有確切療效外，對(duì)燒傷后瘙癢療效亦十分顯著。部分類(lèi)型慢性瘙癢由于臨床較少見(jiàn)，原始資料納入樣本量偏小，療效尚存爭(zhēng)議。兩藥的不良反應(yīng)普遍可耐受，但由于當(dāng)前研究的使用劑量均較小，缺乏大劑量使用的安全性及有效性的研究，且缺乏長(zhǎng)時(shí)間隨訪。目前研究認(rèn)為，加巴噴丁至少需要4 周才能達(dá)到較穩(wěn)定的療效，因此未來(lái)的研究需更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪去證明。此外，進(jìn)一步了解不同類(lèi)型慢性瘙癢的病理機(jī)制及加巴噴丁和普瑞巴林的具體作用機(jī)制，對(duì)于更好地應(yīng)用該類(lèi)藥物治療慢性瘙癢具有十分重要的意義。