舒尼替尼聯(lián)合吉西他濱治療晚期非小細(xì)胞肺癌合并腎轉(zhuǎn)移 患者的Cr、BUN、PRO 水平影響

包志偉，魯雪蓮，程新芹

（1.湖北省武漢市江漢大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科，武漢 430000；2.湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)科，武漢 430000）

肺癌是惡性腫瘤中常見(jiàn)的一種，由于早期無(wú)典型臨床癥狀，患者在確診時(shí)多已為晚期，而非小細(xì)胞肺癌占肺癌患者的8 成左右［1-2］，有研究顯示，非小細(xì)胞肺癌患者近五年的生存率僅在10%上下［3］，腎轉(zhuǎn)移是非小細(xì)胞肺癌患者比較常見(jiàn)的并發(fā)癥，現(xiàn)階段對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌合并腎轉(zhuǎn)移暫時(shí)沒(méi)有確切的行之有效的治療手段，臨床上對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌多用吉西他濱治療，此為治療非小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)藥品［4］，但對(duì)于有合并腎轉(zhuǎn)移的患者療效并不理想，且具有白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、惡心嘔吐、血小板計(jì)數(shù)下降等毒副作用，舒尼替尼是一種可克制多類(lèi)型和腫瘤血管生成、增值與轉(zhuǎn)移相關(guān)的酪氨酸激酶活性的ATP 競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑［5-6］，但治療非小細(xì)胞肺癌合并腎轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究較少，本次研究經(jīng)過(guò)對(duì)湖北省武漢市江漢大學(xué)醫(yī)院98 例晚期非小細(xì)胞肺癌合并腎轉(zhuǎn)移患者給予不同治療手段進(jìn)行對(duì)比，旨在證實(shí)舒尼替尼聯(lián)合吉西他濱治療晚期非小細(xì)胞肺癌合并腎轉(zhuǎn)移患者對(duì)Cr、BUN、PRO 水平的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本次研究選取湖北省武漢市江漢大學(xué)醫(yī)院2013 年1 月1 日～2016 年12 月31 日接收治療的晚期非小細(xì)胞肺癌合并腎轉(zhuǎn)移患者96 例，采用隨機(jī)數(shù)表法將入選患者分為兩組，對(duì)照組（n=48）年齡為59～77歲，平均（68.15±3.47）歲，男性31 例，女性17 例，其中大細(xì)胞肺癌8 例，腺癌17 例，鱗癌23 例，觀(guān)察組（n=48）年齡為57～77 歲，平均（67.75±3.64）歲，男性29 例，女性19 例，其中大細(xì)胞肺癌7 例，腺癌15 例，鱗癌26 例，本次研究經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)［7］（1）經(jīng)細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)診斷均為晚期非小細(xì)胞肺癌合并腎轉(zhuǎn)移患者，（2）所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）有其他臟器嚴(yán)重功能障礙患者予以排除，（2）對(duì)本次研究相關(guān)藥物過(guò)敏患者予以排除，（3）排除有嚴(yán)重智力障礙及交流障礙患者。

1.2 治療方法 對(duì)照組：給予患者抗休克、抗感染、糾正水電解質(zhì)和酸堿平衡等常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上給予吉他西濱（生產(chǎn)企業(yè)：南京正大天晴制藥有限公司，規(guī)格：1.0g，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20113405）治療，每天靜脈滴注吉西他濱1000mg/m2，持續(xù)八天，靜脈滴注順鉑（生產(chǎn)企業(yè)：云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司，規(guī)格：2mL：10mg，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H53031741），持續(xù)三天，21 天為一個(gè)療程，持續(xù)治療兩個(gè)療程。

觀(guān)察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合舒尼替尼治療，吉他西濱使用方法同對(duì)照組一致，舒尼替尼（生產(chǎn)企業(yè)：Pfizer Italia S.r.l.（意大利），規(guī)格：12.5mg/顆，28 顆/瓶，批號(hào)：H20100128）口服，50mg/天，每服用一月休息兩周，一個(gè)周期為六周，如出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)，酌情將藥物劑量減半或者停藥。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 觀(guān)察比較兩組患者治療后臨床療效和毒副作用發(fā)生率，比較兩組患者治療前、后腎功能Scr、BUN 指標(biāo)以及血清NSE、Pro-GRP 指標(biāo)變化情況。

Scr、BUN 指標(biāo)的檢測(cè)：患者于治療前、后分別取空腹靜脈血5mL，Scr、BUN 指標(biāo)的檢測(cè)均使用日立7180全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

NSE、ProGRP 指標(biāo)的檢測(cè)［8］：患者于治療前、后分別取空腹靜脈血5mL，靜置后分離血清，ProGRP 的檢測(cè)使用日本株式會(huì)社試劑、酶免疫法測(cè)定，由美國(guó)雷杜RaytoRT-6100 酶標(biāo)儀450nm/620nm 雙波長(zhǎng)檢測(cè)，NSE的檢測(cè)使用羅氏試劑、電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，由Roche 公司生產(chǎn)的Cobase E601 電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)，試劑盒及儀器嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，臨界值為ProGRP 46ng/L，NSE 20g/L。

1.4 療效評(píng)定［9］使用實(shí)體腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RE-CIST）對(duì)兩組患者臨床療效進(jìn)行評(píng)定，CR：為完全緩解，患者腫瘤的病灶體積全部消失，持續(xù)時(shí)間在一個(gè)月及以上；PR：為部分緩解，患者腫瘤的病灶體積縮至原來(lái)的一半及以上，體征及臨床癥狀有顯著的改善，且時(shí)間超過(guò)一月；SD，表示疾病穩(wěn)定，患者腫瘤的病灶體積縮至原來(lái)的1/2～1/4，體征及臨床癥狀無(wú)加重或有不明顯改善；PD，表示病情進(jìn)展，患者腫瘤的病灶體積無(wú)改善，甚至有所增大或者有新的病灶出現(xiàn)；ORR：表示客觀(guān)總有效率，其計(jì)算方式為CR+PR。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 對(duì)本次研究所取得的數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0 進(jìn)行分析，計(jì)量資料的比較采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)表示，采用t 檢驗(yàn)，用［n（%）］來(lái)表示計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)來(lái)比較計(jì)數(shù)資料，等級(jí)資料（有序分類(lèi)變量）宜選用Ridit 分析，當(dāng)P＜0.05 時(shí)，差異顯著。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后療效評(píng)定 觀(guān)察組患者ORR 為60.42%，對(duì)照組患者ORR 為27.08%，觀(guān)察組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療后療效評(píng)定［n（%），例］

2.2 兩組患者治療前、后腎功能指標(biāo)比較情況 兩組患者治療前Scr、BUN 指標(biāo)比較無(wú)差異（P＞0.05），治療后，兩組患者Scr、BUN 指標(biāo)均有升高，但對(duì)照組Scr、BUN 指標(biāo)明顯高于觀(guān)察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前、后腎功能指標(biāo)比較

2.3 兩組患者治療前、后NSE、Pro-GRP 指標(biāo)比較情況 觀(guān)察組治療后NSE、ProGRP 指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，兩組比較差異顯著（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前、后NSE、Pro-GRP指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療后毒副作用發(fā)生率比較情況 觀(guān)察組治療后肝功能異常、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、惡心嘔吐、血小板計(jì)數(shù)下降以及乏力等毒副作用發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療后毒副作用發(fā)生率比較［n（%），例］

3 討論

肺癌是惡性腫瘤中常見(jiàn)的一種，由于早期無(wú)典型臨床癥狀，患者在確診時(shí)多已為晚期，而非小細(xì)胞肺癌占肺癌患者的8 成左右。有研究顯示，非小細(xì)胞肺癌近五年的生存率僅占10%上下［10］，腎轉(zhuǎn)移是非小細(xì)胞肺癌患者比較常見(jiàn)的并發(fā)癥，現(xiàn)階段臨床對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌合并腎轉(zhuǎn)移暫未發(fā)現(xiàn)確切可行的治療手段，既往多使用吉西他濱治療晚期非小細(xì)胞肺癌，此為治療非小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)藥品，但對(duì)于有合并腎轉(zhuǎn)移患者效果不太理想，且具有白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、惡心嘔吐、血小板計(jì)數(shù)下降等毒副作用［11-12］。有文獻(xiàn)表示，舒尼替尼聯(lián)合吉西他濱治療晚期非小細(xì)胞肺癌合并腎轉(zhuǎn)移療效顯著，可有效降低患者毒副作用的發(fā)生率，改善腎功能水平。

吉西他濱對(duì)治療肝癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌療效顯著，是美國(guó)FDA 核準(zhǔn)的治療非小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)藥品［13］，是通過(guò)人工合成，經(jīng)過(guò)終止基因鏈拷貝的嘧啶核苷類(lèi)似物，可高效殺死腫瘤細(xì)胞［14］。在臨床治療中，吉西他濱可同破壞腫瘤基因細(xì)胞的藥品合用，且吉西他濱可經(jīng)過(guò)對(duì)脫氧胞嘧啶脫氨酶的抑制對(duì)細(xì)胞內(nèi)代謝物降解達(dá)到有效減少的功效，擁有抗代謝的效果［15］。舒尼替尼是一種可克制多類(lèi)型和腫瘤血管生成、增值與轉(zhuǎn)移相關(guān)的酪氨酸激酶活性的ATP 競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，以達(dá)到抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤血管生成的效果［16］，其作用靶點(diǎn)包含集落刺激因子受體1 型、Fms 樣酪氨酸激酶受體3、干細(xì)胞因子受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1～3 型以及血小板源生長(zhǎng)因子受體（α、β）等［17-18］。目前對(duì)于舒尼替尼治療腎轉(zhuǎn)移的研究較多，但治療非小細(xì)胞肺癌合并腎轉(zhuǎn)移的臨床研究較少［19］。本次研究通過(guò)給予非小細(xì)胞肺癌合并腎轉(zhuǎn)移患者舒尼替尼聯(lián)合吉西他濱和僅使用吉西他濱兩種治療手段，結(jié)果表明，使用舒尼替尼聯(lián)合吉西他濱患者的ORR 顯著高于使用吉西他濱的患者，說(shuō)明舒尼替尼聯(lián)合吉西他濱治療非小細(xì)胞肺癌合并腎轉(zhuǎn)移療效顯著，可明顯改善患者的體征和臨床癥狀［20-21］。

腎功能臨床上常以SCr、BUN 水平判斷［22］，本次研究結(jié)果表明，使用舒尼替尼聯(lián)合吉西他濱患者與僅使用吉西他濱患者在治療前SCr、BUN 水平均比較高，表明患者在治療前已有程度不一的損傷，但舒尼替尼聯(lián)合吉西他濱患者治療后SCr、BUN 水平均要低于使用吉西他濱的患者，表示舒尼替尼聯(lián)合吉西他濱可有效改善患者的腎功能損傷。

NSE 是一種廣泛應(yīng)用于臨床的被公認(rèn)的小細(xì)胞肺癌的腫瘤標(biāo)志物［23］，散布在神經(jīng)內(nèi)分泌組織和神經(jīng)組織中，ProGRP 是現(xiàn)目前使用較多的全新的小細(xì)胞肺癌腫瘤標(biāo)志物，是一種腦腸激素，均可診斷非小細(xì)胞癌癥［24］，相關(guān)文獻(xiàn)表示，NSE、ProGRP 水平不單可以當(dāng)做肺癌患者的診斷指標(biāo)，還能憑借指標(biāo)水平預(yù)估患者預(yù)后，指標(biāo)水平越高，患者的預(yù)后越差［25］，本次研究結(jié)果表明，使用舒尼替尼聯(lián)合吉西他濱患者治療后NSE、ProGRP 水平均低于僅使用吉西他濱的患者，且毒副反應(yīng)發(fā)生率也顯著低于使用吉西他濱的患者，表明舒尼替尼聯(lián)合吉西他濱可有效改善患者的預(yù)后，抑制病情的發(fā)展。

給予晚期非小細(xì)胞肺癌合并腎轉(zhuǎn)移患者舒尼替尼聯(lián)合吉西他濱治療療效顯著，可有效改善患者腎功能水平，改善血清指標(biāo)，減少毒副作用的發(fā)生，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。