玻璃體注射手術(shù)針對(duì)不同類(lèi)型糖尿病視網(wǎng)膜病變的 治療效果比較

殷慶瑞，吳元分，盧發(fā)艷

（1. 重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院眼科，重慶 401320；2.青島市市立醫(yī)院眼科，青島 266000）

我國(guó)糖尿病患者數(shù)量日趨增高，作為糖尿病嚴(yán)重的并發(fā)癥之一糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率也在逐年上升［1］。糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是一種糖尿病性出現(xiàn)眼底病變的視網(wǎng)膜微血管疾病。臨床上通過(guò)眼底熒光血光造影等技術(shù)對(duì)患者進(jìn)行檢查，根據(jù)是否出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管將DR 分為非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（NPDR）和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）［2］。目前糖尿病性視網(wǎng)膜病變的治療方法主要有抗VEGF 玻璃體腔注藥、玻璃體切除術(shù)及激光治療等［3-5］。近年來(lái)，一些新型抗VEGF 藥物例如阿柏西普、康柏西普、雷珠單抗等用于臨床治療，并有許多研究報(bào)道其在治療糖尿病視網(wǎng)膜病變具有良好的療效［6-8］。其中，阿柏西普已被報(bào)道在治療黃斑水腫具有良好的療效［9-10］。重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的特征主要在于出現(xiàn)421 改變且無(wú)增殖性視網(wǎng)膜病變。由于重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者發(fā)病時(shí)期視網(wǎng)膜改變，嚴(yán)重者可出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管，轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋承蕴悄虿∫暰W(wǎng)膜病變。本研究通過(guò)比較玻璃體腔注射阿柏西普治療重度非增殖性合并黃斑水腫及增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜患者的黃斑中心厚度變化，探討阿柏西普對(duì)于NPDR 合并ME 和PDR 在抑制黃斑中心增厚的療效對(duì)比。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本次研究選取2018 年1 月～2020 年8 月在本院診斷為重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變合并黃斑水腫或增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者且符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的50 例患者作為研究對(duì)象。其中重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變合并黃斑水腫患者為重度NPDR 合并ME 組，28 例28 眼；增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者為PDR 組，22 例22 眼。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）符合中國(guó)糖尿病2 型診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］；（2）經(jīng)臨床檢查確定符合糖尿病視網(wǎng)膜病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］，并經(jīng)相干光斷層成像術(shù)、熒光素眼底血管造影等檢查判斷為重度非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變合并黃斑水腫患者（300μm ≤ 黃斑中心視網(wǎng)膜厚度CMT ≤ 500μm）；（3）經(jīng)臨床檢查確定符合糖尿病視網(wǎng)膜病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］，并經(jīng)相干光斷層成像術(shù)、熒光素眼底血管造影等檢查判斷為增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變，伴有黃斑水腫（300μm ≤ 黃斑中心視網(wǎng)膜厚度CMT ≤ 500μm；（4）排除因其他原因?qū)е乱暰W(wǎng)膜病變患者；（5）排除眼部感染及并發(fā)其他眼部疾病患者；（6）排除妊娠期患者；（7）排除其他機(jī)體重要器官?lài)?yán)重病變及惡性腫瘤患者；（8）排除有心腦血管疾病病史患者。

經(jīng)由患者本人及家屬知情，每次進(jìn)行注射手術(shù)前均簽署知情同意書(shū)及手術(shù)告知書(shū)。本研究及所涉相關(guān)協(xié)議均已獲得本院倫理委員會(huì)制定并批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 各組患者均采取玻璃體腔內(nèi)一次性藥物注射治療，給予阿柏西普0.05mL（40mg/mL，艾力雅，拜耳醫(yī)藥保健有限公司），1 次/月，持續(xù)治療3 個(gè)月。所有注射均在無(wú)菌條件下進(jìn)行?；颊哐鄄窟M(jìn)行局部麻醉后，給予廣譜抗菌滴眼液。后用10%聚維酮碘消毒眼瞼及周邊部位，使用無(wú)菌開(kāi)瞼器對(duì)眼部進(jìn)行殺菌沖洗等操作，指導(dǎo)患者視線(xiàn)移開(kāi)注射部位，使用30 號(hào)針頭通過(guò)切口插入深度約5-7mm，將針尖置于玻璃體腔內(nèi)，輕輕注入藥物。注藥成功后給予廣譜抗生素眼藥水預(yù)防眼內(nèi)炎。

1.4 觀(guān)察指標(biāo) 記錄并比較NPDR 合并ME 組和PDR組患者治療前及治療后1、2、3 個(gè)月的最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（central macular thickness，CMT）變化情況，及術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，并將所得數(shù)據(jù)給予統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后得出結(jié)論。（1）BCVA 水平：依據(jù)ETDRS 視力表檢查并記錄兩組患者治療前及治療后1、2、3 個(gè)月的BCVA 水平；（2）黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度CMT 水平：采用視網(wǎng)膜相干光斷層成像術(shù)（optical coherence tomography，OCT）定量測(cè)量患者視網(wǎng)膜厚度；（3）術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率：記錄患者連續(xù)接受3 個(gè)月玻璃體注射手術(shù)治療后，發(fā)生術(shù)后眼壓升高、玻璃體飛蚊癥、玻璃體出血和視網(wǎng)膜脫離的例數(shù)，并計(jì)算其發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間行獨(dú)立樣本采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間行采用χ2檢驗(yàn)。一般P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者一般資料比較 兩組患者的性別、發(fā)病部位、年齡、糖尿病病程及空腹血糖水平總體比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 患者一般資料

2.2 NPDR 合并M E 組和PDR 組最佳矯正視力BCVA 比較 治療前NPDR 合并ME 組和PDR 組BCVA 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。玻璃體腔內(nèi)注射阿柏西普治療1、2、3 個(gè)月后，與治療前進(jìn)行比較，NPDR 合并ME 組和PDR 組的BCVA 水平均明顯增加；在治療3 個(gè)月后，NPDR 合并ME 組和PDR 組的BCVA水平同治療前比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組間比較，治療后1、2、3 個(gè)月NPDR 合并ME 組和PDR組BCVA 水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 NPDR合并ME組和PDR組BCVA水平比較

2.3 NPDR 合并ME 組和PDR 組黃斑中心厚度CMT比較 治療前NPDR 合并ME 組和PDR 組CMT 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。玻璃體腔內(nèi)注射阿柏西普治療1、2、3 個(gè)月后，與治療前比較NPDR 合并ME 組和PDR 組的CMT 水平均明顯降低。在治療1、2 個(gè)月后，NPDR 合并ME 組的CMT 水平同治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在治療3 個(gè)月后，NPDR 合并ME 組的CMT 水平同治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在治療1 個(gè)月后，PDR 組的CMT 水平同治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在治療2、3個(gè)月后，PDR 組的CMT 水平同治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 組間比較，治療后1 個(gè)月，NPDR合并ME 組和PDR 組的CMT 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在治療2、3 個(gè)月后，NPDR 合并ME 組和PDR 組的CMT 水平比較差異均出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 NPDR合并ME組和PDR組CMT水平（μm）比較

2.4 NPDR 合并ME 組和PDR 組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 NPDR 合并ME 組和PDR 組在接受連續(xù)阿柏西普玻璃體注射手術(shù)后的3 個(gè)月內(nèi)均有患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。其中NPDR 合并ME 組出現(xiàn)術(shù)后眼壓升高1例，玻璃體飛蚊癥 1 例，玻璃體出血1 例。PDR 組出現(xiàn)術(shù)后眼壓升高1 例，玻璃體出血1 例。所有患者均未發(fā)生視網(wǎng)膜脫離的嚴(yán)重并發(fā)癥。組間比較，NPDR 合并ME 組和PDR 組的不良反應(yīng)總發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 NPDR合并ME組和PDR組3個(gè)月內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率比較（%）

3 討論

糖尿病性視網(wǎng)膜病變作為糖尿病患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重?fù)p害了患者的視力健康。糖尿病視網(wǎng)膜病變根據(jù)其嚴(yán)重程度分為正?；蜉p微的NPDR、輕度及中度NPDR、重度NPDR、非高危PDR、高危PDR 等幾類(lèi)。其中重度NPDR 及PDR 常見(jiàn)并發(fā)黃斑水腫，部分患者由于未及時(shí)進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，重度NPDR 且出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管轉(zhuǎn)變?yōu)镻DR 癥狀，后期治愈更尤為困難。目前臨床上較常用的視網(wǎng)膜病變藥物之一，阿柏西普，一類(lèi)臨床適應(yīng)癥較廣的抗VEGF 藥物［13］，其作用機(jī)理為進(jìn)入患者體內(nèi)后通過(guò)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合，抑制其與對(duì)應(yīng)受體的結(jié)合和活化，從而起到相應(yīng)的治療效果。目前臨床上，已有許多報(bào)道阿柏西普多同其他治療方案聯(lián)合治療視網(wǎng)膜病變相關(guān)疾病并取得良好療效。研究報(bào)道玻璃體腔注射阿柏西普聯(lián)合激光光凝治療視網(wǎng)膜大動(dòng)脈瘤伴發(fā)黃斑水腫，發(fā)現(xiàn)阿柏西普可以有效控制視網(wǎng)膜大動(dòng)脈瘤發(fā)展，短期內(nèi)可迅速減輕黃斑水腫［14］。且有研究報(bào)道了阿柏西普治療糖尿病性黃斑水腫的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)連續(xù)多次玻璃體注射阿柏西普起到良好療效的同時(shí)具有較好的安全性［6］。同時(shí)，有研究報(bào)道了阿柏西普及雷珠單抗在治療糖尿病黃斑水腫的療效對(duì)比，發(fā)現(xiàn)二者作為抗VEGF 藥物在減輕患者黃斑水腫、提高視力方便均表現(xiàn)出良好的療效，且阿柏西普在降低患者黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度方面效果更顯著［9］。因此，本研究通過(guò)比較玻璃體腔注射阿柏西普治療重度NPDR 合并ME 和PDR 的療效，證明阿柏西普在治療重度NPDR 合并ME 的早期干預(yù)療效，抑制重度NPDR 轉(zhuǎn)變?yōu)镻DR。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)NPDR 合并ME 組和PDR 組BCVA 水平在玻璃體腔內(nèi)注射阿柏西普治療1、2、3 個(gè)月后均有明顯提高，患者黃斑中心視網(wǎng)膜厚度CMT 水平均有降低，說(shuō)明阿柏西普對(duì)改善NPDR 患者和PDR患者的視力水平及抑制黃斑中心視網(wǎng)膜增厚均有良好的療效。NPDR 患者在接受體腔注藥治療后的1、2 個(gè)月CMT 水平均有降低，但與治療前水平差異不明顯；在接受治療后的3 個(gè)月CMT 水平表現(xiàn)出顯著差異性。PDR 患者在接受注藥治療后的2、3 個(gè)月CMT 水平與治療前比較明顯降低，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明阿柏西普在降低PDR 患者CMT 水平療效優(yōu)于NPDR 患者。在本次治療中，NPDR 合并ME 組和PDR 組患者均有發(fā)生不良反應(yīng)，但不良反應(yīng)總發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，玻璃體腔注射阿柏西普在治療重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變合并黃斑水腫和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變均有一定的治療效果，在抑制患者黃斑中心厚度方面，PDR 患者表現(xiàn)出的治療效果優(yōu)于NPDR患者。本研究證明阿柏西普在治療重度NPDR 合并ME的早期干預(yù)治療具有較好的療效，可抑制重度NPDR轉(zhuǎn)變?yōu)镻DR，而對(duì)PDR 的治療效果下降。一些研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)某些細(xì)胞因子，例如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）在參與糖尿病性視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展中起著重要作用［15］。本實(shí)驗(yàn)結(jié)論背后的相關(guān)機(jī)制可以設(shè)計(jì)對(duì)應(yīng)的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，例如研究患者體內(nèi)細(xì)胞因子在治療前后的變化進(jìn)行下一步拓展研究。