阿侖膦酸鈉聯(lián)合雌激素對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的有效性及 骨密度水平的影響

邢佳振，石 磊，張許萌，趙 強(qiáng)

（1.北京市大興區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥劑科，北京 100076；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京 100029）

骨質(zhì)疏松是一種隨著年齡增長，發(fā)病率逐漸增高的骨骼系統(tǒng)疾病，根據(jù)發(fā)病原因，可分為原發(fā)性、繼發(fā)性和特發(fā)性三種，其中原發(fā)性骨質(zhì)疏松又可分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和老年性骨質(zhì)疏松。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松主要是由于卵巢功能退化，雌激素水平下降引起的骨重建過程失衡，進(jìn)而導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低、骨彈性減弱及骨脆性增加的代謝性骨疾?。?-2］。目前治療骨質(zhì)疏松以藥物治療為主，主要有甲狀旁腺激素、氟化物等促骨形成藥物，雌激素、雙磷酸鹽類等抑制骨吸收藥物和維生素D、鈣劑等改善骨質(zhì)量藥物三類［3-4］。其中，阿侖膦酸鈉作為第三代雙磷酸鹽類藥物，可有效抑制骨吸收，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化，增強(qiáng)骨密度，可有效預(yù)防骨質(zhì)疏松；雌激素可有效促進(jìn)骨骼系統(tǒng)生長發(fā)育，對骨組織具有很好的保護(hù)作用。本研究，將阿侖膦酸鈉聯(lián)合雌激素應(yīng)用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松治療中，并探究其對患者激素水平、骨代謝指標(biāo)及骨密度水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016 年4 月～2019 年1 月在北京市大興區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院就診的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者150 例，根據(jù)治療方案不同，分為研究組和對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2017 版《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》［5］的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）自然絕經(jīng)≥1 年，絕經(jīng)年齡≥40 歲；（3）第二腰椎到第四腰椎（L2-L4）或股骨干的骨密度T 評分≤-2.5；（4）無嚴(yán)重腰椎揭破結(jié)構(gòu)異常、創(chuàng)傷或手術(shù)后遺癥等。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、肝、腎、肺等其他臟器疾病者；（2）合并甲狀腺功能亢進(jìn)、慢性腎病等骨代謝疾病者；（3）對雙磷酸鹽類藥物有不耐受史或過敏史；（4）三個月內(nèi)進(jìn)行過影響骨代謝的治療。所有患者均充分了解本研究內(nèi)容，并簽署治療方案同意書。兩組患者年齡、絕經(jīng)時間、體重指數(shù)（BMI）、L2-L4 骨密度（BMD）、子宮內(nèi)膜厚度等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 對照組給予阿倫磷酸鈉治療?？诜惲姿徕c片（生產(chǎn)廠家：Merck Sharp＆Dohme Pty Ltd，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字 J20130085），70mg/次，一周一次，連續(xù)6 個月。

研究組在對照組基礎(chǔ)上給予雌激素治療?？诜萍に仄ㄉa(chǎn)廠家：惠氏制藥，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10950029）1.25g/次，一日一次，和復(fù)方醋酸甲羥孕酮膠囊（生產(chǎn)廠家：北京康必得藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20003844），0.25mg/次，一日一次，連續(xù)6 個月。

1.3 觀察指標(biāo) 治療6 個月后，比較兩組患者血清性激素雌二醇（E2）、促卵泡生成素（FSH）、骨鈣素（BGP）、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP-5b）、骨源性堿性磷酸酶（BALP）及骨密度水平。（1）血清指標(biāo)檢測，E2、FSH 采用放射免疫分析（RIA）法測定，BGP、TRAP-5b、BALP均采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）法測定，所用試劑均由賽默飛世爾科技Thermo Fisher Scientific 公司生產(chǎn)提供，操作過程嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行；（2）骨密度測定，采用前臂雙能X 線骨密度測定器（生產(chǎn)廠家：日本松下電器公司Panasonic，產(chǎn)品型號：EXA-3000）測量患者L2-L4、股骨干、股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子的骨密度值。

1.4 數(shù)據(jù)分析 采用SPSS 20.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料表示為mean±SD，采用t 檢驗(yàn)比較，計數(shù)資料表示為［n（%）］采用χ2檢驗(yàn)比較，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清激素水平比較 治療前，兩組患者血清E2、FSH 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組血清E2 水平明顯高于對照組，F(xiàn)SH 水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血清激素水平比較

2.2 兩組患者治療前后骨代謝標(biāo)志物水平比較 治療前，兩組患者血清BGP、TRAP-5b、BALP 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組血清BGP、TRAP-5b、BALP 水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.3 兩組患者治療后骨密度水平比較 治療前，兩組患者L2-L4、股骨干、股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子的骨密度值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，研究組和對照組L2-L4、股骨干、股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子的骨密度值均明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且研究組增加幅度明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表3 兩組患者治療前后骨代謝標(biāo)志物水平比較

表4 兩組患者治療后骨密度水平比較（g/cm2）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者在治療過程中未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究組出現(xiàn)1 例乳腺包塊，1 例輕度胃腸道不適；對照組出現(xiàn)1 例淺表性胃潰瘍，兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.094，P=0.759）。

3 討論

骨質(zhì)疏松是一種以骨量減少、骨強(qiáng)度減弱、骨組織超微結(jié)構(gòu)破壞及骨脆性增加為特征的骨代謝失衡綜合征。正常情況下，機(jī)體骨重建保持穩(wěn)定狀態(tài)，破骨細(xì)胞主導(dǎo)的骨吸收與成骨細(xì)胞主導(dǎo)的骨形成過程處于動態(tài)平衡，當(dāng)骨吸收大于骨形成，骨重建的動態(tài)平衡被破壞，從而影響了骨組織正常代謝，易引起骨吸收率增高、骨吸收期延長、骨形成率降低等一系列改變，引起骨密度降低，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松［6-7］。研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是由于女性絕經(jīng)后，體內(nèi)卵巢功能下降，雌激素水平降低，而雌激素缺乏會誘發(fā)破骨細(xì)胞分化，加強(qiáng)骨吸收，從而導(dǎo)致骨重建過程失衡，引發(fā)骨質(zhì)疏松［8］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿倫磷酸鈉和雌激素可用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥［9-10］。羅琳［11］采用葛根素聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，結(jié)果顯示，治療后患者骨轉(zhuǎn)換率及免疫因子表達(dá)明顯降低，患者髖部及腰部的骨密度也顯著改善。陳國仙等［12］發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度復(fù)合振動聯(lián)合阿侖膦酸鈉可明顯提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者腰椎及髖部的骨密度，可用于臨床治療骨質(zhì)疏松癥。Almeida M 等［13］研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者適量補(bǔ)充雌激素可有效改善骨骼結(jié)構(gòu)，提高骨密度。

本研究中，采用阿侖膦酸鈉聯(lián)合雌激素治療的患者，血清E2 水平明顯升高，F(xiàn)SH 水平明顯降低。機(jī)體血清中E2 水平升高，表明女性卵巢分泌功能逐漸恢復(fù)，F(xiàn)SH受E2 的反饋調(diào)控，會隨著E2 水平的升高而降低。雌激素可通過直接調(diào)節(jié)和間接調(diào)節(jié)兩種機(jī)制來影響骨代謝活動［14］。直接調(diào)節(jié)主要是通過受體途徑來進(jìn)行調(diào)節(jié)，雌激素與雌激素受體結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性，破壞破骨細(xì)胞功能，降低骨吸收；間接調(diào)節(jié)是雌激素穿過成骨細(xì)胞膜和核膜，在細(xì)胞核內(nèi)與特異性核受體結(jié)合，影響調(diào)節(jié)因子表達(dá)來誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖分化和抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨吸收，加強(qiáng)骨形成［15-16］。阿侖膦酸鈉是一種雙磷酸鹽類藥物，可以與破骨細(xì)胞膜表面非水解ATP 類似物結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性，還可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分泌抑制因子，降低骨吸收，骨吸收則會相對增加，促進(jìn)骨形成過程趨于平衡［17-18］。阿侖膦酸鈉對磷酸鈣還具有較強(qiáng)的親和性，可抑制骨組織羥基磷灰石結(jié)晶，阻止骨骼中鈣鹽流失，從而降低骨代謝率，促進(jìn)骨量增加［19-20］。

本研究中，阿倫磷酸鈉聯(lián)合雌激素治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者BGP、TRAP-5b、BALP 等骨形成標(biāo)志物水平均明顯低于單純阿侖膦酸鈉治療的患者。BGP是一種由成骨細(xì)胞合成和分泌的特異性非膠原蛋白，當(dāng)骨轉(zhuǎn)化率升高、骨吸收加快時，沉積在骨基質(zhì)的BGP會進(jìn)入血液循環(huán)，血清中BGP 水平則會升高，適當(dāng)補(bǔ)充雌激素可有效降低骨轉(zhuǎn)化率，從而降低血清中BGP 水平［21］。TRAP-5b 主要存在于破骨細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞中，當(dāng)骨吸收時，破骨細(xì)胞分泌的TRAP-5b 會進(jìn)入血液當(dāng)中，骨吸收作用增強(qiáng)，血清中TRAP-5b 水平也會隨之上升［22］。BALP 主要來源是骨和肝臟，其活性會隨著年齡的增長而增強(qiáng)，女性絕經(jīng)后，骨代謝速率會明顯增強(qiáng)，骨吸收大于骨形成，體內(nèi)BALP 的水平也會明顯升高［23］。血清BGP、TRAP-5b、BALP 水平降低，表明骨吸收作用減弱，骨形成作用增強(qiáng)，骨質(zhì)疏松癥狀得到緩解。臨床主要以骨密度作為骨質(zhì)疏松診斷、病情程度及骨折風(fēng)險預(yù)測的最佳定量指標(biāo)［24-25］。本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合治療的患者L2-L4、股骨干、股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子的骨密度值明顯高于單純阿侖膦酸鈉治療的患者，進(jìn)一步說明，適當(dāng)?shù)拇萍に刂委熆纱龠M(jìn)骨形成。

綜上所述，阿侖膦酸鈉聯(lián)合雌激素治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者療效確切，可明顯改善患者激素水平，提升骨密度，值得臨床推廣。