逍遙解郁方治療卒中后抑郁療效及對(duì)事件相關(guān)電位和血UA、CNTF、BDNF的影響

姜 旭，畢春露，楊尚依，劉 景

(1. 河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院東院區(qū)，河北 滄州 061001；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700)

卒中后抑郁(post stroke depression，PSD)是指腦卒中后出現(xiàn)的以情緒低落、興致減退、思維遲緩等為主要臨床表現(xiàn)的情感障礙綜合征，也是腦卒中患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一[1-2]。有資料顯示30%～60%的腦卒中患者會(huì)發(fā)生PSD，其中3個(gè)月內(nèi)發(fā)病率可達(dá)到30%[3]。PSD患者多存在焦慮、憂郁情緒，對(duì)外界事務(wù)缺乏興趣，甚至存在悲觀厭世心理，不僅降低生活質(zhì)量，還會(huì)對(duì)患者神經(jīng)功能康復(fù)產(chǎn)生負(fù)面影響[4-5]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于PSD的治療多應(yīng)用舍曲林、氟西汀、艾司西酞普蘭等抗抑郁藥物，有的輔以心理療法、電驚厥療法等[6]，但仍有部分患者療效不理想，同時(shí)西藥的不良反應(yīng)也對(duì)臨床應(yīng)用產(chǎn)生一定限制。中醫(yī)理論認(rèn)為PSD既有中風(fēng)病的氣滯血瘀之病機(jī)特點(diǎn)，又有郁癥的肝郁氣滯之病機(jī)特點(diǎn)，中藥治療應(yīng)以疏肝解郁、活血化瘀為主[7]。本研究探討了逍遙解郁方治療PSD的療效及對(duì)事件相關(guān)電位和血尿酸(UA)、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的影響，以期提高PSD的臨床療效，并為逍遙解郁方治療PSD提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《神經(jīng)病學(xué)》[8]中缺血性腦血管疾病或出血性腦血管疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[9]中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③符合肝郁血瘀證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[10]；④年齡40～75歲；⑤所有患者及家屬均知情同意，并簽署協(xié)議書(shū)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往有神經(jīng)疾病或精神疾病史者；②發(fā)病前存在嚴(yán)重的智力障礙者；③意識(shí)障礙或生命體征不穩(wěn)定者；④2周內(nèi)曾接受抑郁癥的相關(guān)治療者；⑤心肝腎等重要臟器嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；⑥依從性差，不接受中藥治療者；⑦過(guò)敏體質(zhì)者。

1.3一般資料 選擇河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2018年2月—2020年2月收治的PSD患者98例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組49例。治療組男32例，女17例；年齡43～74(63.7±9.6)歲；病程11～58 (23.6±6.7)d；體質(zhì)指數(shù)18.7～27.4(23.5±3.2)kg/m2；病變性質(zhì)：缺血性腦卒中35例，出血性腦卒中14例；病灶位置：基底節(jié)區(qū)17例，丘腦7例，腦皮質(zhì)13例，小腦9例，腦干3例。對(duì)照組男30例，女19例；年齡42～74(63.3±9.8)歲；病程13～62(24.4±7.5)d；體質(zhì)指數(shù)18.9～27.6(23.1±3.4)kg/m2；病變性質(zhì)：缺血性腦卒中32例，出血性腦卒中17例；病灶位置：基底節(jié)區(qū)21例，丘腦8例，腦皮質(zhì)10例，小腦8例，腦干2例。2組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、病程、病變性質(zhì)、病變位置等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究獲得河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(043/01.0)。

1.4方法 對(duì)照組參照《中國(guó)腦血管病防治指南》[11]給予營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、控制血糖、血壓、調(diào)節(jié)血脂等治療，由護(hù)理人員給予心理疏導(dǎo)，并給予草酸艾司西酞普蘭(山東京衛(wèi)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103327)口服，每次10 mg，每日1次。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服中藥逍遙解郁方，藥物組成：柴胡、淮小麥各20 g，郁金、大棗、柏子仁各15 g，陳皮、香附各12 g、枳殼、石菖蒲、甘草、桃仁、紅花、赤芍各10 g。水煎服，每日1劑，早晚分2次溫服。2組均連續(xù)用藥8周后觀察療效。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1神經(jīng)功能和抑郁狀況評(píng)分 治療前后應(yīng)用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)[12]評(píng)價(jià)2組抑郁情況，分?jǐn)?shù)越高表示抑郁狀況越嚴(yán)重；應(yīng)用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[13]評(píng)價(jià)2組神經(jīng)功能，評(píng)分越高表示神經(jīng)功能缺損情況越嚴(yán)重。

1.5.2心理彈性評(píng)價(jià) 治療前后應(yīng)用于肖梅翻譯的心理彈性量表(CD-RISC)[14]評(píng)價(jià)2組心理彈性，該量表由堅(jiān)韌、樂(lè)觀、自強(qiáng)三個(gè)維度(共25個(gè)條目)組成，評(píng)分越高表示心理彈性越好。

1.5.3事件相關(guān)電位 治療前后對(duì)2組患者進(jìn)行事件相關(guān)電位檢測(cè)，檢測(cè)項(xiàng)目主要為失匹配負(fù)波(MMN)和P300，全部檢測(cè)均由本院電生理室完成，儀器應(yīng)用日本MEB-9022K型肌電圖誘發(fā)電位儀。

1.5.4實(shí)驗(yàn)室檢查 治療前后抽取2組清晨空腹靜脈血，應(yīng)用酶聯(lián)免疫法測(cè)定2組血清UA、 CNTF、 BDNF水平 ，試劑盒均購(gòu)自南京福麥斯生物科技有限公司。

1.5.5臨床療效 參照文獻(xiàn)[9]評(píng)價(jià)臨床療效：治愈為HAMD評(píng)分減少≥75%，顯效為HAMD評(píng)分減少≥50%且<75%，有效為HAMD評(píng)分減少≥25%且<50%，無(wú)效為HAMD評(píng)分減少<25%。

2 結(jié) 果

2.12組HAMD、NIHSS量表評(píng)分比較 治療前2組HAMD、NIHSS量表評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組上述評(píng)分均顯著降低(P均<0.05)，治療組各項(xiàng)評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組卒中后抑郁患者治療前后HAMD、NIHSS量表評(píng)分比較分)

2.22組CD-RIS量表評(píng)分比較 治療前2組CD-RIS量表樂(lè)觀、堅(jiān)韌、力量三個(gè)維度評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組各維度評(píng)分均升高(P均<0.05)，治療組各維度評(píng)分均高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組卒中后抑郁患者治療前后CD-RIS量表評(píng)分比較分)

2.32組事件相關(guān)電位比較 治療前2組MMN潛伏期、波幅和P300潛伏期、波幅比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組MMN、P300潛伏期縮短(P均<0.05)，波幅升高(P均<0.05)，治療組MMN、P300潛伏期短于對(duì)照組(P均<0.05)，波幅高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組卒中后抑郁患者治療前后事件相關(guān)電位比較

組別例數(shù)P300潛伏期/ms治療前治療8周后tPP300波幅/μV治療前治療8周后tP對(duì)照組49455.65±39.87378.05±31.8810.605<0.0012.89±0.953.83±1.274.149<0.001治療組49461.39±40.60326.15±30.5418.634<0.0012.84±0.904.65±1.493.025<0.001t0.7068.2290.2682.932P0.482<0.0010.7900.004

2.42組血清UA、CNTF、BDNF水平比較 治療前2組血清UA、CNTF、BDFN水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，治療后2組上述指標(biāo)血清水平均顯著升高(P均<0.05)，治療組各項(xiàng)指標(biāo)均高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組卒中后抑郁患者治療前后血清UA、CNTF、BDFN水平比較

2.52組臨床療效比較 治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.294，P=0.022)。見(jiàn)表5。

表5 2組卒中后抑郁患者治療8周后臨床療效比較

3 討 論

腦卒中是中老年人群常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，多數(shù)患者會(huì)遺留嚴(yán)重軀體障礙，生活自理能力下降，心理承受能力和耐受力也處于低水平，這些因素均可能引起腦卒中患者敏感脆弱，情緒控制能力低下，進(jìn)而導(dǎo)致PSD的發(fā)生[15]。PSD在一定程度上對(duì)患者神經(jīng)功能和認(rèn)知方面的恢復(fù)產(chǎn)生影響，增加了原發(fā)病的治療難度，也加重了家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此PSD的治療是腦卒中治療的重要組成部分[16]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PSD屬“中風(fēng)”“郁癥”之合病，中風(fēng)后患者氣滯血瘀，痰瘀阻竅，損及腦府，致脈絡(luò)失和，肢體不遂；擾及元神，致情志抑郁、心神不寧。故本病既有中風(fēng)之瘀血阻絡(luò)的病機(jī)特點(diǎn)，又有郁癥之肝郁氣滯的中醫(yī)證候，故治療應(yīng)以疏肝理氣、行氣活血為主[17]。逍遙解郁方是本院神經(jīng)內(nèi)科在PSD的長(zhǎng)期治療中總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)方，由柴胡、郁金、大棗、淮小麥等13味中藥組成，柴胡可疏肝理氣解郁，淮小麥可養(yǎng)心陰、安心神，香附理氣止痛，與淮小麥相合可助柴胡解肝經(jīng)之郁滯；郁金可行氣解郁，石菖蒲燥濕化痰，開(kāi)竅安神，配伍郁金以祛痰開(kāi)竅定志，暢達(dá)氣郁；枳殼、陳皮可行滯理氣；大棗可益氣和中；桃仁、紅花活血祛瘀，柏子仁養(yǎng)血安神，赤芍清熱涼血、活血化瘀，二者合用可清肝熱、安心神，甘草可補(bǔ)益心氣、和中緩急、調(diào)和諸藥。全方配伍可疏肝解郁、行氣化瘀，起到標(biāo)本兼治的功效。本研究對(duì)2組PSD患者進(jìn)行為期8周的治療，發(fā)現(xiàn)治療組HAMD、NIHSS量表評(píng)分均低于對(duì)照組，CD-RIS量表各維度評(píng)分均高于對(duì)照組，臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，提示在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用中藥逍遙解郁方可有效改善神經(jīng)功能缺損癥狀，有利于患者疏解抑郁情緒，以平和的心態(tài)面對(duì)生活，提高心理彈性，增強(qiáng)其重新融入社會(huì)的自信心。

事件相關(guān)電位是檢測(cè)情緒狀態(tài)和認(rèn)知水平的神經(jīng)電生理檢查方法，其中MMN可反映大腦對(duì)信息的加工能力，P300可反映認(rèn)知功能狀態(tài)，PSD患者神經(jīng)元和神經(jīng)纖維受到損害，大腦對(duì)外界偏差刺激信息的自動(dòng)加工處理速度減慢，時(shí)間延長(zhǎng)，表現(xiàn)為MMN潛伏期延長(zhǎng)，波幅降低。同時(shí)PSD患者大腦對(duì)有效資源的動(dòng)員程度降低，對(duì)靶刺激的反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，表現(xiàn)為P300潛伏期延長(zhǎng)，波幅降低[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后治療組MMN、P300潛伏期短于對(duì)照組，波幅高于對(duì)照組，提示中藥逍遙解郁方有利于改善大腦對(duì)外界偏差刺激的自動(dòng)加工處理能力，增強(qiáng)大腦對(duì)靶刺激的反應(yīng)能力。

PSD發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，現(xiàn)階段的研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激是本病發(fā)生的重要機(jī)制[20]。機(jī)體抗氧化物質(zhì)含量下降，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，由此導(dǎo)致的神經(jīng)退行性變和神經(jīng)組織損傷、細(xì)胞凋亡是抑郁癥發(fā)生的重要因素，UA是鳥(niǎo)嘌呤代謝產(chǎn)物，也是一種內(nèi)源性抗氧化劑和自由基清除劑，可減輕機(jī)體氧化應(yīng)激損傷，保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)。苑杰等[21]的研究表明血UA含量對(duì)缺血性腦卒中后抑郁的發(fā)生有預(yù)測(cè)作用，是缺血性腦卒中PSD發(fā)生的獨(dú)立影響因素。CNTF、BDFN均具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元及促進(jìn)神經(jīng)元的發(fā)育、生存、分化的作用，與神經(jīng)元損傷后的修復(fù)有密切關(guān)系，在PSD患者抑郁狀態(tài)的評(píng)估方面具有重要意義[22]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后治療組血清UA 、CNTF、BDFN水平均高于對(duì)照組，提示逍遙解郁方的應(yīng)用可更有效提高機(jī)體抗氧化防御功能，改善神經(jīng)損傷狀態(tài)，從不同方面說(shuō)明逍遙解郁方在PSD治療中的重要價(jià)值。

綜上所述，逍遙解郁方可有效改善神經(jīng)功能缺損癥狀，緩解抑郁狀態(tài)，提高患者心理彈性，改善事件相關(guān)電位指標(biāo)，提高血清UA 、CNTF、BDFN水平，治療PSD效果顯著。本研究不足之處在于納入病例數(shù)較少，病例來(lái)源單一，逍遙解郁方對(duì)PSD的療效有待于擴(kuò)大樣本量，必要時(shí)開(kāi)展多中心臨床觀察進(jìn)一步驗(yàn)證，其發(fā)揮療效的機(jī)制也有待于進(jìn)一步探討。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。