中醫(yī)宣肺涼血祛瘀法內(nèi)服、外洗治療癌癥靶向藥物所致皮疹效果研究

岳亞麗，徐夢姍，朱其聰，王亞輝

(1. 海南省腫瘤醫(yī)院，海南 ?？?571100；2. 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第928醫(yī)院，海南 ?？?571100)

惡性腫瘤是當(dāng)今世界嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一，是我國第二大死亡病因。近年來，隨著腫瘤分子靶向治療藥物的研發(fā)，表皮生長因子受體抑制劑(EGFRIs)等靶向藥物從分子水平途徑抑制腫瘤細(xì)胞生長，廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的治療，然而隨著靶向藥物在臨床廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)逐漸引起醫(yī)師的重視，尤其是皮疹[1]。針對EGFRIs靶向藥物所致的相關(guān)皮疹，臨床多使用四環(huán)素類抗生素等西藥對癥治療，但仍有部分患者達(dá)不到理想的防治效果，因此進(jìn)一步尋求有效的干預(yù)措施具有重要意義。中醫(yī)防治抗腫瘤藥物毒副作用具有獨特優(yōu)勢，中醫(yī)認(rèn)為EGFRIs所致的皮疹主要因熱、毒、瘀互結(jié)，使血熱內(nèi)蘊，毒邪結(jié)聚于肌腠，加之肺主皮毛，肺氣不宣，皮毛閉寒，因此臨床治療應(yīng)以宣肺、清熱、涼血、祛瘀以解其標(biāo)實[2]。對此，本研究觀察了經(jīng)EGFRIs靶向治療癌癥所致皮疹患者輔以中醫(yī)宣肺涼血祛瘀法內(nèi)服，并配合中醫(yī)外洗治療的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《常見惡性腫瘤的多學(xué)科綜合診斷和治療》[3]中相關(guān)惡性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)等檢查確診；②中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證分型為肺經(jīng)風(fēng)熱兼血瘀證，癥見面部丘疹色紅，或有膿皰，或有癢痛，或有小結(jié)節(jié)，皮損初起隱痛、色紅，后可轉(zhuǎn)為青紫腫脹，且壓之不褪色，伴口渴喜飲，大便干結(jié)，小便短赤，舌紅或暗紅有瘀點，苔薄黃，脈弦滑或弦細(xì)；③均于癌癥確診后，首次接受EGFRIs靶向藥物吉非替尼，或厄洛替尼，或鹽酸埃克替尼治療，并于用藥10 d內(nèi)出現(xiàn)藥物性皮疹，參考《抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE4.0)》評估皮損程度為1～3級；④卡氏評分(KPS)>60分，預(yù)計生存期≥3個月；⑤年齡35～70歲；⑥本研究所選患者均對本次臨床試驗知情同意。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①主要臟器嚴(yán)重功能障礙者、血液系統(tǒng)疾病及免疫功能障礙者；②非服用EGFRIs靶向藥物原因所致的皮疹者；③皮損程度≥3級，或出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚毒性反應(yīng)致感染而有生命危險者；④妊娠期及哺乳期婦女。

1.3一般資料 選擇2018年1月1日—2020年2月1日中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第928醫(yī)院及海南省腫瘤醫(yī)院收治的服用EGFRIs靶向藥物致皮疹患者108例，按照隨機平行分組法分為2組：觀察組54例，男30例，女24例；年齡37～68(49.2±2.5)歲；服用EGFRIs靶向藥物情況：吉非替尼23例，厄洛替尼19例，鹽酸?？颂婺?2例。對照組54例，男34例，女20例；年齡35～70(48.3±2.7)歲；服用EGFRIs靶向藥物情況：吉非替尼25例，厄洛替尼20例，鹽酸?？颂婺?例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法 對照組予以常規(guī)西藥對癥治療：1～2級皮疹者，清水清洗皮損處，給予爐甘石洗劑(上海運佳黃浦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H31022790，規(guī)格：爐甘石15%、氧化鋅5%、甘油5%)，局部外用，用時搖勻，2次/d；吡美莫司乳膏(Novartis Pharma Produktions GmbH，進(jìn)口藥品注冊證號：H20050485，規(guī)格：1%)涂抹于皮疹局部，2次/d；3級皮疹者，除上述用藥外，加服鹽酸多西環(huán)素膠囊(廣州貝氏藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20013375，規(guī)格：0.1 g/粒)，0.1 g/次，2次/d。觀察組在此基礎(chǔ)上輔以中醫(yī)宣肺涼血祛瘀法內(nèi)服、外洗法治療。內(nèi)服組方：生地黃20 g，白鮮皮15 g，荊芥、防風(fēng)、赤芍、當(dāng)歸、川芎、蟬蛻、紫草各10 g，甘草6 g。隨癥加減：血虛者加雞血藤、熟地黃各30 g；風(fēng)盛者加白蒺藜、地膚子各30 g；血瘀甚者加莪術(shù)、紅花各10 g；熱盛者加金銀花、蒲公英各20 g；濕重者加綿茵陳、薏苡仁各15 g。水煎取汁，每日1劑，分早晚溫服。外洗組方：金銀花、徐長卿、黃柏、苦參、威靈仙各30 g，生地、白鮮皮各20 g，丹皮、桑葉各15 g，冰片10 g。隨癥加減：瘙癢甚者加蟬衣、薄荷(后下)各30 g；熱毒甚者加連翹、蒲公英各20 g；皮損經(jīng)久難愈者加乳香、沒藥各30 g。上述諸藥煎湯約1 000 mL，外洗皮損處，1次/d。2組均治療2周。

1.5觀察指標(biāo) ①觀察對比2組治療效果；②記錄2組皮疹首次改善時間(指皮疹程度較治療前降低≥1級的時間)；③對比2組治療前后生活質(zhì)量；④停藥后隨訪4周，比較2組緩解患者病情復(fù)發(fā)率。

1.6評定標(biāo)準(zhǔn) ①參考NCI-CTCAE4.0分級標(biāo)準(zhǔn)、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]、《惡性腫瘤藥物治療毒副反應(yīng)及處理》[6]評定皮疹治療效果，其中臨床控制：皮疹消退，或僅遺留色素沉著，皮疹程度降為0級，無任何感染征象，對生活未產(chǎn)生影響，中醫(yī)癥狀積分減少≥90%；顯效：皮疹大部分消退，皮疹范圍縮小70%以上，皮疹程度較治療前降低2個等級或降為0級，皮疹偶爾癢痛，不影響生活和工作，中醫(yī)癥狀積分減少60%～89%；有效：皮疹部分消退，皮疹范圍縮小30%～69%，皮疹程度較治療前降低1個等級，皮疹陣發(fā)癢痛，略影響生活和工作，中醫(yī)癥狀積分減少40%～59%；無效：治療后皮疹消退不明顯，甚至加重，皮疹強烈癢痛，嚴(yán)重影響生活和工作，中醫(yī)癥狀積分減少<40%?？偩徑饴?(臨床控制+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②采用《皮膚病生活質(zhì)量指標(biāo)問卷(DLQI)》[7]評定生活質(zhì)量，該量表共10個題目，每個題目采取4級評分，其中非常嚴(yán)重計3分，嚴(yán)重計2分，少些計1分，無計0分。總分0～30分，得分越高，提示生活質(zhì)量越差。

1.7統(tǒng)計學(xué)方法 通過SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析各組數(shù)據(jù)，2組計數(shù)資料進(jìn)行比較均用2檢驗；2組的計量資料采用表示，比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組皮疹治療效果比較 相較于對照組，觀察組總緩解率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組靶向藥物治療癌癥所致皮疹患者治療2周后效果比較 例(%)

2.22組皮疹首次改善時間比較 觀察組皮疹首次改善時間為(5.4±1.3)d，短于對照組的(10.2±1.4)d，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=7.362，P<0.05)。

2.32組治療前后生活質(zhì)量比較 與治療前比較，2組DLQI評分均明顯降低(P均<0.05)；與對照組比較，觀察組治療后的DLQI評分相對較低(P<0.05)。見表2。

表2 2組靶向藥物治療癌癥所致皮疹患者治療前后DLQI評分比較分)

2.42組復(fù)發(fā)情況比較 隨訪4周，觀察組皮疹總復(fù)發(fā)率為58.0%，低于對照組的100%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組靶向藥物治療癌癥所致皮疹患者皮疹復(fù)發(fā)情況比較 例(%)

3 討 論

近年來，隨著腫瘤分子靶向藥物的出現(xiàn)和不斷研發(fā)，已經(jīng)為治療多種惡性腫瘤提供新的思路和方法。EGFRIs分子靶向藥物主要包括單克隆抗體(mAbs)和絡(luò)氨酸激酶抑制劑(TKIs)兩大類，兩類靶向藥物利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間分子生物學(xué)上的差異，阻斷細(xì)胞內(nèi)和腫瘤細(xì)胞增殖的信號通路，以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長增殖的目的，在延長患者總生存時間、無進(jìn)展時間方面優(yōu)于放化療藥物，尤其適用于中晚期及經(jīng)其他療法治療失敗的癌癥患者，且治療耐受性較好[8-10]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)化療藥物相比，盡管EGFRIs分子靶向藥物的非特異性毒性、血液系統(tǒng)方面毒性可明顯減少，但EGFRIs所致的藥物性皮疹發(fā)生率可高達(dá)80%以上，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，若皮膚毒副反應(yīng)程度分級達(dá)到3級以上，甚至需減藥停藥而影響腫瘤的治療[11-12]。目前，臨床對EGFRIs分子靶向藥物所致的皮疹尚無統(tǒng)一治療策略，多根據(jù)病情程度采取相對應(yīng)的對癥治療，但療效不甚滿意，且具有藥物依賴性，停藥后短期內(nèi)皮疹易復(fù)發(fā)。

中醫(yī)在對抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)方面的防治效果得到了臨床驗證，分子靶向藥物所致的皮膚毒性屬于中醫(yī)“藥疹”“藥毒”范疇，因患者長期癌毒內(nèi)侵，機體多處于正氣不足狀態(tài)，易耗氣傷陰，導(dǎo)致陰虛內(nèi)熱，加之EGFRIs從藥性上看屬于燥熱藥，用藥后熱毒化火，進(jìn)一步灼傷血脈，使陰虛血燥在內(nèi)，毒邪結(jié)聚在外，且熱毒壅滯血脈，灼傷營陰，運行不暢而致血脈瘀阻，火熱入血，血熱互結(jié)則致瘀，此外，肺主宣發(fā)，外合皮毛，當(dāng)熱毒內(nèi)灼于肺則會熏蒸于皮毛，故而發(fā)為皮疹[13-15]。針對其病機，臨床治療應(yīng)以宣通肺氣、清熱涼血、活血祛瘀為治法。

本研究采用中醫(yī)宣肺涼血祛瘀法內(nèi)服、外用治療，其中內(nèi)服組方中的生地黃可清熱涼血、養(yǎng)陰生津，是治療血燥、陰虛火旺之要藥；白鮮皮可清熱燥濕，祛風(fēng)解毒；荊芥可解表散風(fēng)，透疹消瘡；防風(fēng)可祛風(fēng)解表，勝濕止痛；赤芍、當(dāng)歸、川芎可清熱涼血，活血補血，且川芎為血中之氣藥，善治血瘀氣滯之癥；蟬蛻可清熱散風(fēng)，開宣肺氣，且可祛風(fēng)透疹；紫草常用于血熱毒盛之癥，可涼血活血，解毒透疹；甘草可調(diào)和諸藥。諸藥配伍共奏養(yǎng)陰潤燥，以補肺氣扶正固本，且可清血分之熱結(jié)，除血燥，通瘀阻，解肌疏表，透疹解毒。外用方中的金銀花可清熱解毒，消炎退腫；徐長卿可祛風(fēng)化濕、止痛止癢；黃柏、苦參、白鮮皮可清熱燥濕，瀉火除蒸，解毒療瘡；威靈仙性辛散，善走竄，以走竄消克為能事，主治風(fēng)、濕、痰壅滯經(jīng)絡(luò)中，有助于通臟腑、經(jīng)絡(luò)之氣；生地可清熱生津，涼血，止血，用于熱病傷陰；丹皮可清熱涼血、活血化瘀；桑葉可疏散風(fēng)熱，涼血潤燥；冰片可清熱散毒，且性走而不守，亦能生肌止痛。全方配伍共奏疏經(jīng)通絡(luò)、涼血清熱透疹、祛腠理之熱毒的功效。

現(xiàn)代藥理研究證實，內(nèi)服方中的蟬蛻等宣通肺氣之藥可降低血清中促炎癥因子含量，具有抗炎、抑菌等作用，且在皮膚變態(tài)反應(yīng)以及超敏反應(yīng)中起到抗過敏作用[16-17]；生地黃等涼血之藥對組胺引起的血管通透性增加及炎癥因子有明顯抑制作用，且可增強巨噬細(xì)胞的吞噬功能，能提高機體的免疫力[18-19]；赤芍等活血化瘀之藥具有抗氧化、抗血小板聚集、抗?jié)B出等作用，有助于保護(hù)皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，在一定程度上有助于抵御EGFRIs藥物的皮膚損傷作用，且可促進(jìn)基底角化細(xì)胞EGFR的磷酸化，加速MAPK表達(dá)，利于壞死細(xì)胞分解，促進(jìn)正常細(xì)胞氧和，預(yù)防皮疹復(fù)發(fā)[20-22]。外用方具有抗炎、抗病毒、抗過敏等多重功效，對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌有較好的抑菌作用，有助于預(yù)防皮損感染發(fā)生，并可抑制炎性滲出和炎性增生，且可改善局部血液循環(huán)，增加細(xì)胞良性增生分化，加速皮疹消退，利于收斂創(chuàng)口，促進(jìn)皮損愈合[23-24]。

DLQI是國際上應(yīng)用最為廣泛的皮膚病患者調(diào)查問卷，可有效評估皮膚不良反應(yīng)對患者生活的影響，可真實地測量皮膚病患者生活質(zhì)量現(xiàn)狀。本研究結(jié)果顯示，觀察組皮疹總緩解率高于對照組，皮疹首次改善時間短于對照組，治療后的DLQI評分及皮疹復(fù)發(fā)率均低于對照組。提示相較于西醫(yī)常規(guī)對癥治療，聯(lián)合中醫(yī)宣肺涼血祛瘀法內(nèi)服、外洗有助于進(jìn)一步緩解EGFRIs靶向藥物引起的藥物性皮疹病情，縮短康復(fù)時間，繼而有利于改善患者生活質(zhì)量，且對預(yù)防皮疹復(fù)發(fā)有重要價值。

綜上所述，中醫(yī)宣肺涼血祛瘀法內(nèi)服、外洗治療EGFRIs靶向藥物所致皮疹效果優(yōu)于單純西醫(yī)治療，可促進(jìn)皮疹快速消退，改善患者生活質(zhì)量，且有助于預(yù)防皮疹再次發(fā)作。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。