逐瘀固本方治療腎虛血瘀型糖尿病黃斑水腫的隨機(jī)對照臨床研究

王春亮,樊玉珠

(石家莊市中醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

糖尿病黃斑水腫是糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生在黃斑區(qū)，是導(dǎo)致糖尿病患者視力下降的主要原因。糖尿病黃斑水腫主要病理改變是黃斑區(qū)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管受損，從而發(fā)生血管滲漏和出血。糖尿病黃斑水腫的治療主要是在系統(tǒng)地控制好血糖、血脂、血壓的同時，聯(lián)合眼部特異性治療包括注射抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的藥物、激光治療、玻璃體內(nèi)注射類固醇、口服非甾體類抗炎藥[1-2]。長期口服藥物治療有一定的不良反應(yīng)，部分患者拒絕玻璃體內(nèi)注射藥物，而中藥來源于天然植物，故口服中藥可能減少這方面的顧慮。逐瘀固本方為根據(jù)名老中醫(yī)梁貴廷教授治療糖尿病黃斑水腫的經(jīng)驗而擬定，為了解其治療腎虛血瘀型糖尿病黃斑水腫的效果，進(jìn)行了隨機(jī)、安慰劑對照的臨床研究，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《眼科學(xué)》[3]中有關(guān)糖尿病黃斑水腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)：黃斑中心凹500 μm內(nèi)視網(wǎng)膜增厚；黃斑中心凹500 μm內(nèi)出現(xiàn)硬性滲出，并且與鄰近的視網(wǎng)膜增厚相關(guān)；1處或多處≥1個視乳頭直徑的視網(wǎng)膜增厚，且距離黃斑中心凹<1個視乳頭直徑。

1.1.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 腎虛血瘀辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：主癥為雙眼視物模糊，頭暈，腰膝酸軟；次癥為五心煩熱，失眠健忘，四肢涼麻，大便溏結(jié)交替；舌質(zhì)暗紅或有瘀斑，苔薄白，脈沉細(xì)無力。具備主癥+次癥2 項以上，且符合舌脈表現(xiàn)即可診斷。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～75歲；證型符合腎虛血瘀型；OCT檢查黃斑中心厚度(CMT)>300 μm，糖化血紅蛋白(HbA1c)≤8.5%；患者對本研究的概況、治療方法和可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)知情理解。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 其他通過改善黃斑水腫但無法提高視力的眼病(如青光眼、視神經(jīng)疾病)者；其他原因(視網(wǎng)膜靜脈阻塞、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜前膜)導(dǎo)致的黃斑水腫者；視網(wǎng)膜前部組織(角膜、前房、虹膜、晶狀體)疾病者；玻璃體出血、切除和其他眼內(nèi)手術(shù)者；孕期和哺乳期者；試驗過程中服用其他藥物、未按規(guī)定用藥、治療依從性差、個人原因自行退出者。

1.4一般資料 選擇2019年6月—2020年4月在石家莊市中醫(yī)院內(nèi)分泌科及眼科門診和住院部確診為腎虛血瘀型糖尿病黃斑水腫患者60例(120眼)，采用隨機(jī)數(shù)字表法將納入患者按1∶1隨機(jī)分為觀察組及對照組。觀察組30例(60眼)，男16 例,女14 例；年齡45～65(54.3±6.6)歲；糖尿病病程6～15(10.4±3.2)年；入院時均使用二甲雙胍，聯(lián)合應(yīng)用二肽基肽酶4抑制劑18例、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑20例。對照組30例(60眼)，男17 例,女13例;年齡42～70 (57.4±10.3)歲；糖尿病病程4～13 (9.4±3.1)年；入院時均使用二甲雙胍，聯(lián)合應(yīng)用二肽基肽酶4抑制劑24例、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑21例。2組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.5治療方法 2組患者均按照《中國1型糖尿病診治指南》[6]、《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]予糖尿病基礎(chǔ)治療：進(jìn)行糖尿病健康宣教，根據(jù)血糖情況調(diào)整原降糖治療方案，具體藥物種類及方法：二甲雙胍(格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格:0.5 g×20片) 口服，0.5 g/次，3次/d；阿格列汀(武田藥品工業(yè)株式會社，國藥準(zhǔn)字H20130548，規(guī)格:25 mg×10片) 口服，25 g/次，1次/d；達(dá)格列凈(安達(dá)唐，阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20170040，規(guī)格:10 mg×14片)口服，10 mg/次，1次/d；羥苯磺酸鈣片(奧地利依比威藥品有限公司，批準(zhǔn)文號：H20030200)口服，1片/次，3次/d。在此基礎(chǔ)上，觀察組給予逐瘀固本方口服，組方：丹參10 g、三七10 g、黃芪20 g、生地10 g、杜仲10 g、續(xù)斷10 g、紫河車10 g、熟地10 g、青葙子10 g、密蒙花10 g，由石家莊市中醫(yī)院醫(yī)院制劑室將上方制成顆粒劑型，裝入膠囊中，4粒/次，分早晚2次分服。對照組給予安慰劑，安慰劑制備由石家莊市中醫(yī)院制劑室提供淀粉顆粒，裝入與觀察組外觀相同的膠囊中，4粒/次，分早晚2次分服。2組均連續(xù)治療3個月。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1中醫(yī)癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]中癥狀量化表對主癥按照輕重給予0，2，4，6分，癥狀越重，評分越高。

1.6.2最佳矯正視力(BCVA)和CMT 采用ETDRS視力表進(jìn)行BCVA測定，結(jié)果轉(zhuǎn)換成最小分辨角對數(shù)(logMAR)。CMT采用Cirrus HD-OCT4000(德國Zeiss公司)進(jìn)行光學(xué)相干斷層掃描檢查(OCT)測量，采用快速黃斑掃描程序512×128掃描，在以黃斑中心凹為中心的6 mm×6 mm方形區(qū)域內(nèi)，由直徑分別為1，3，6 mm的3個同心圓組成，CMT為中心凹500 μm半徑環(huán)形區(qū)的平均值。入組患者均經(jīng)過眼科專業(yè)醫(yī)師檢查，為減少日間變異的影響，所有觀察指標(biāo)均在8:00和12:00測量，且固定一名眼科醫(yī)師檢測。

1.6.3玻璃體液中VEGF水平 治療前后分別抽取玻璃體液0.2 mL，然后嚴(yán)格按照北京索萊寶生物科技有限公司提供的試劑盒說明書操作步驟采用ELISA法檢測VEGF 水平。

1.6.4生化指標(biāo) 治療前后檢測空腹血糖(FPG)、HbA1c、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)水平。

2 結(jié) 果

2.12組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 與治療前比較，觀察組治療后視物模糊、頭暈、腰膝酸軟積分均顯著下降(P均<0.05)，對照組治療后視物模糊、頭暈、腰膝酸軟積分無顯著下降(P均>0.05)；2組治療后比較，觀察組視物模糊、頭暈、腰膝酸軟積分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組腎虛血瘀型糖尿病黃斑水腫患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組治療前后眼科檢查指標(biāo)比較 與治療前比較，觀察組治療后logMAR BCVA顯著升高、CMT顯著下降(P均<0.05)，對照組治療后logMAR BCVA、CMT均無顯著變化(P均>0.05)。2組治療后比較，觀察組logMAR BCVA顯著高于對照組(P<0.05)，CMT顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組腎虛血瘀型糖尿病黃斑水腫患者治療前后眼科檢查指標(biāo)比較

2.32組治療前后玻璃體液中VEGF水平比較 與治療前比較，觀察組治療后VEGF水平顯著下降(P<0.05)，對照組治療后VEGF水平無顯著下降(P>0.05)。2組治療后比較，觀察組VEGF水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組腎虛血瘀型糖尿病黃斑水腫患者治療前后玻璃體液VEGF水平比較

2.42組治療前后生化指標(biāo)比較 與治療前比較，觀察組治療后FPG、HbA1c顯著下降(P均<0.05)，肝腎功能指標(biāo)無顯著變化(P>0.05)；對照組治療后上述指標(biāo)均無顯著變化(P均>0.05)。2組治療后比較，觀察組FPG、HbA1c顯著低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組腎虛血瘀型糖尿病黃斑水腫患者治療前后生化指標(biāo)比較

3 討 論

中醫(yī)古籍中沒有與糖尿病黃斑水腫相對應(yīng)的名稱，根據(jù)起病時癥狀的不同，將其歸屬于“暴盲”“視瞻昏渺”“瞻有色”等。傳統(tǒng)五輪學(xué)說認(rèn)為瞳神屬腎，日水輪，黃斑亦屬腎，黃斑病變多責(zé)之腎臟虛衰?！秾徱暚幒氛f“血養(yǎng)水，水養(yǎng)膏，膏護(hù)瞳神，氣為運(yùn)用，神則維持”，這個過程正是通過絡(luò)脈滲灌氣血的作用得以實現(xiàn)。即絡(luò)脈滲灌濡養(yǎng)正常，則目中神水滿盈明凈，目在結(jié)構(gòu)上“輕膜裹水”而明視萬物。與此同時，為實現(xiàn)津血灌滲，絡(luò)中氣血運(yùn)行必然緩慢。無論邪客絡(luò)阻或正虛絡(luò)阻，均易發(fā)生瘀滯不暢，引起絡(luò)脈瘀滯、絡(luò)虛不榮和絡(luò)傷出血。逐瘀固本方是石家莊市名老中醫(yī)梁貴廷教授治療糖尿病黃斑水腫的經(jīng)驗總結(jié)，梁貴廷教授認(rèn)為糖尿病黃斑水腫的病機(jī)為腎氣虧虛，虛久則血脈瘀阻，特點為“虛與瘀”。據(jù)此創(chuàng)新性地提出糖尿病黃斑水腫的治療方法：補(bǔ)腎精、逐瘀血。課題研究方劑為臨床驗方，腎為水火之臟，內(nèi)藏腎陰腎陽，陰陽互根互用，故用杜仲、續(xù)斷、紫河車、熟地、生地兼顧腎陰腎陽，符合“陰中求陽，陽中求陰”的中醫(yī)理念。黃芪、丹參、三七補(bǔ)氣活血，即“氣為血之帥，氣行則血行”。密蒙花的功效為涼血、潤肝、明目，主要用來治療目赤腫痛、翳障、爛眼、多淚羞明等癥狀，與黃芪配伍，則其明目的藥性可借黃芪補(bǔ)氣升陽之功上達(dá)雙目。青箱子清肝、明目、退翳，用于目赤腫痛、眼生翳膜、視物昏花。青箱子與密蒙花均可清肝明目，與熟地、紫河車等配伍可柔肝明目，且能制衡熟地、紫河車等燥熱之性，使該方陰陽協(xié)調(diào)，水火既濟(jì)。

本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，觀察組治療后視物模糊、頭暈、腰膝酸軟積分均顯著下降，對照組治療后視物模糊、頭暈、腰膝酸軟積分無顯著下降；2組治療后比較，觀察組視物模糊、頭暈、腰膝酸軟積分顯著低于對照組。提示逐瘀固本方能明顯改善糖尿病黃斑水腫患者的中醫(yī)癥狀。

糖尿病黃斑水腫是導(dǎo)致糖尿病患者視力損害的主要原因之一，光學(xué)相干斷層掃描可見視網(wǎng)膜增厚，熒光素鈉造影顯示黃斑中心區(qū)視網(wǎng)膜血管滲漏。其發(fā)病機(jī)制推測是視網(wǎng)膜內(nèi)、外屏障的破壞以及各種炎癥因子的作用，其中VEGF對糖尿病黃斑水腫的發(fā)生發(fā)展起了至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病黃斑水腫患者眼內(nèi)VEGF水平較正常眼顯著升高[8]。VEGF可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,促進(jìn)病理性新生血管形成[9]。因新生血管存在結(jié)構(gòu)缺陷,導(dǎo)致血管內(nèi)液體滲漏入玻璃體腔內(nèi),最終導(dǎo)致出血、纖維化及牽拉性視網(wǎng)膜脫離。此外，VEGF能夠影響視網(wǎng)膜屏障內(nèi)的緊密連接結(jié)構(gòu),導(dǎo)致緊密連接關(guān)鍵蛋白內(nèi)吞和滲透性增加[10]。玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物雖然作為治療黃斑水腫的常規(guī)藥物[11]，但頻繁注射導(dǎo)致的疼痛使有些患者不能耐受[12-13]，且因為黃斑位置的特殊性，上述方法存在一定風(fēng)險和爭議。因此，開發(fā)新的有效治療糖尿病黃斑水腫的藥物勢在必行。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組logMAR BCVA顯著高于對照組，CMT和VEGF水平顯著低于對照組。提示逐瘀固本方可明顯改善BCVA，降低CMT，推測降低眼內(nèi)VEGF可能是該方改善BCVA、降低CMT的作用機(jī)制。

目前研究認(rèn)為良好地控制血糖、血壓和血脂可預(yù)防或延緩糖尿病黃斑水腫的進(jìn)展[14]。本研究發(fā)現(xiàn)逐瘀固本方能降低糖尿病患者的HbA1c和FPG水平，這是防治糖尿病黃斑水腫基礎(chǔ)環(huán)節(jié)，能從上游切斷糖尿病黃斑水腫發(fā)生發(fā)展的惡性循環(huán)；且該方對肝腎功能等指標(biāo)無影響，顯示了良好的安全性。

綜上所述，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上給予逐瘀固本方能顯著減低糖尿病黃斑水腫患者黃斑厚度，改善視力，降低眼內(nèi)VEGF可能是該方的主要作用機(jī)制，為糖尿病黃斑水腫的無創(chuàng)治療提供了新的思路。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。