濟生烏梅片治療慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉療效觀察

周 昕,趙顏俐,雷 剛,任全偉,張躍東,胡安梅

(重慶市中醫(yī)院，重慶 400021)

慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)是以鼻腔鼻竇黏膜的慢性炎性病變及息肉形成為主要特征的疾病，是耳鼻咽喉科常見病及多發(fā)病，嚴重時可導(dǎo)致鼻塞、流膿涕、嗅覺喪失、頭昏痛等。國外多個研究報道其患病率較高[1-3]。其發(fā)病原因與變態(tài)反應(yīng)、真菌、細菌、生物膜及遺傳等多種因素有關(guān)，組織形態(tài)學多表現(xiàn)為頻發(fā)上皮損傷、基底膜增厚、血管和腺體減少[4]。目前鼻內(nèi)鏡手術(shù)聯(lián)合局部或全身使用糖皮質(zhì)激素是治療CRSwNP最常用的方法[5-6]，但手術(shù)后復(fù)發(fā)、竇口閉鎖是臨床常見問題。臨床治療CRSwNP的眾多藥物中鼻用糖皮質(zhì)激素的療效得到大家廣泛認可，然而其長期使用可引起鼻出血等不適。本研究比較了濟生烏梅片和布地奈德噴鼻劑治療CRSwNP的效果，旨在尋找更安全的治療方法，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標準 西醫(yī)參照《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南(2012年，昆明)》[5]確定的診斷標準。中醫(yī)診斷標準參照中華中醫(yī)藥學會《中醫(yī)耳鼻咽喉科常見病診療指南(ZTTXH/314-2012)》制定。中醫(yī)舌脈：舌暗紅，苔薄白，脈澀。

1.2納入標準 ①符合西醫(yī)診斷標準，中醫(yī)符合痰瘀結(jié)滯型診斷標準。②年齡在18～65歲之間。③鼻息肉位于中鼻道，未突出到總鼻道。④患者知情并簽署知情同意書。

1.3排除標準 ①患有全身系統(tǒng)疾病、精神疾病或惡性腫瘤者；②年齡小于18歲者和大于65歲者；③真菌感染、阿司匹林不耐受三聯(lián)征、嗜酸性粒細胞增多性變應(yīng)性鼻炎、鼻內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)后復(fù)發(fā)等所致的鼻息肉；④妊娠或正準備妊娠的婦女，哺乳期婦女；⑤過敏體質(zhì)對本研究應(yīng)用藥物過敏者；⑥依從性差，療程用藥不足，資料不全等影響療效或安全性判斷者；⑦治療前6周使用全身或局部糖皮質(zhì)激素及其他鼻用藥物者。

1.4一般資料 選擇2016年10月—2018年10月重慶市中醫(yī)院耳鼻喉科收治的符合標準的慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉患者90例，隨機分為2組各45例：治療組中男25例，女20例；年齡21～60(38.7±10.5)歲；病程4個月～7年。對照組中男22例，女23例；年齡22～65(36.6±11.7)歲；病程5個月～8年。2組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核通過(2016-KY-08)。

1.5治療方法 按照《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南(2012年，昆明)》[5]推薦，對照組給予布地奈德噴鼻劑(AstraZeneca AB，注冊證號：J20180023)噴鼻，每次2噴共128 μg，2次/d；淀粉片(由我院制劑室按院內(nèi)制劑工藝流程制備)口服，每次5片，3次/d。治療組給予濟生烏梅片(本院院內(nèi)制劑，渝藥制字Z20051101，每片0.3 g)口服，每次5片，3次/d；生理鹽水噴鼻劑(由我院制劑室按院內(nèi)制劑工藝流程制備)噴鼻，每次2噴，2次/d。2組均治療3個月。

1.6觀察指標 ①采用視覺模擬量表(VAS)和鼻內(nèi)鏡檢查Lund-Kennedy評估表在治療前、治療1個月、治療3個月時對患者量化評估，按照《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南(2012年，昆明)》[5]進行療效判定。②分別于治療前、治療3個月清晨空腹采集患者5 mL靜脈血，EDTA抗凝，分離血清，采用ELISA法檢測血清中白細胞介素-5(IL-5)水平。IL-5檢測試劑盒購自深圳欣博盛生物科技有限公司，嚴格依據(jù)說明書進行相關(guān)操作。③分別于治療前、治療3個月取鼻息肉組織(若鼻息肉消退取同側(cè)篩竇前壁黏膜代替)，10%福爾馬林溶液固定，石蠟包埋。將石蠟包埋組織切片，切片厚度為 3～5 μm，常規(guī)HE染色，隨機選擇3～4張切片，采用雙盲法計數(shù)10個高倍視野(×400)，取平均值作為嗜酸性粒細胞計數(shù)，同時觀察鼻黏膜的病理變化及鼻黏膜超微結(jié)構(gòu)。

2 結(jié) 果

因不能按要求隨訪或加用其他治療方法而退出試驗者對照組2例、治療組3例，多在治療3個月時發(fā)生，最終對照組43例、治療組42例完成研究。

2.12組患者VAS評分比較 2組治療1個月、3個月后VAS評分均較治療前降低(P均<0．05)，2組治療前、治療3個月后VAS評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，治療組治療1個月后VAS評分明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉患者治療前后VAS評分比較分)

2.22組患者Lund-Kennedy評分比較 2組治療前、治療1個月后、治療3個月后Lund-Kennedy評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，2組治療前后比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表2。

表2 2組慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉患者治療前后Lund-Kennedy評分比較分)

2.32組患者治療前后血清IL-5水平比較 2組患者治療3個月后血清IL-5水平均較治療前明顯降低(P均<0．05)，2組間治療前、治療3個月后血清IL-5水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉患者治療前后血清IL-5水平比較

2.42組患者治療前后組織中嗜酸性粒細胞計數(shù)比較 2組患者治療3個月后組織中嗜酸性粒細胞數(shù)量均較治療前明顯減少(P均<0．05)，2組間治療前及治療3個月后嗜酸性粒細胞數(shù)量比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0．05)。見表4。

表4 2組慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉患者治療前后組織中嗜酸性粒細胞計數(shù)比較個/HP)

2.52組患者治療前后鼻息肉組織病理表現(xiàn) 治療前2組鼻息肉組織黏膜上皮組織間質(zhì)水腫、血管和腺體增生，黏膜上皮下疏松結(jié)締組織可見大量嗜酸性粒細胞主要分布在血管周圍，少量中性粒細胞、漿細胞、淋巴細胞等浸潤，嗜酸性粒細胞表現(xiàn)為胞漿中分布較多紅染小顆粒，核呈分葉，兩葉居多(見圖1及圖2)。治療3個月后對照組(見圖3)和治療組(見圖4)鼻息肉組織中嗜酸性粒細胞浸潤及間質(zhì)水腫較前明顯減少，并且對照組間質(zhì)水腫減少更明顯。

圖1 對照組治療前鼻息肉組織病理表現(xiàn)(HE染色，×400)

圖2 治療組治療前鼻息肉組織病理表現(xiàn)(HE染色，×400)

圖3 對照組治療3個月后鼻息肉組織病理表現(xiàn)(HE染色，×400)

圖4 治療組治療3個月后鼻息肉組織病理表現(xiàn)(HE染色，×400)

2.62組患者治療3個月后臨床療效比較 治療組完全控制率為19.1%，稍低于對照組的23.3%，但2組比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.472，P=0.637)。見表5。

表5 2組慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉患者治療3個月后臨床療效比較 例(%)

2.72組患者治療3個月后不良反應(yīng)發(fā)生率比較對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為67.4%，主要是引起鼻干、鼻出血等鼻腔局部不良反應(yīng)。治療組不良反應(yīng)率為11.9%，導(dǎo)致惡心、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。2組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組慢性鼻-鼻竇炎鼻息肉患者治療3個月后不良反應(yīng)比較 例(%)

3 討 論

CRSwNP為一種多因素參與、發(fā)病機制復(fù)雜的鼻腔鼻竇慢性炎癥疾病，是慢性鼻-鼻竇炎常見的特殊表型，目前治療效果差異較大，其疾病異質(zhì)性問題顯著。息肉是通過形態(tài)描述的名稱，適用于從黏膜表面向空腔內(nèi)突出形成的病變，其性質(zhì)由組織學特征決定，其常見類型分為炎癥性、增生性、腺瘤性、錯構(gòu)瘤性等[5]。通過治療清除息肉，可明顯減輕病變癥狀，改善鼻腔通氣，恢復(fù)嗅覺功能，促進竇腔引流，恢復(fù)鼻腔正常生理功能。按照2012年歐洲鼻-鼻竇炎鼻息肉診療指南(European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps，EPOS)推薦[6]，主要采用藥物及內(nèi)鏡手術(shù)治療。單純手術(shù)無法完全解決鼻部黏膜炎癥，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，需要藥物和手術(shù)綜合治療。藥物包括糖皮質(zhì)激素、抗生素、白三烯受體拮抗劑、抗IgE抗體、鹽水鼻腔沖洗等，國際指南將糖皮質(zhì)激素作為治療CRSwNP的核心藥物[6-7]。

糖皮質(zhì)激素是目前為止控制鼻息肉炎癥最有效的藥物，具有抗水腫和抗炎作用，能夠抑制息肉的形成與復(fù)發(fā)[8]，在鼻黏膜與其受體結(jié)合產(chǎn)生熱休克蛋白，使細胞核內(nèi)抑制炎癥物質(zhì)增加，促進炎癥物質(zhì)減少，降低嗜酸性粒細胞活性，減輕鼻部癥狀[9]。鼻息肉病程遷延，需要持續(xù)控制，但長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會產(chǎn)生嚴重的不良反應(yīng)，如合并糖尿病、控制不良的高血壓以及消化性潰瘍的患者應(yīng)謹慎使用，故其應(yīng)用受到一定的限制。因此，選擇一種有效而不良反應(yīng)少的治療方案有臨床價值。本研究結(jié)果顯示，激素長期使用常引起鼻部干燥、鼻出血等不良反應(yīng)，口服濟生烏梅片治療本病不良反應(yīng)少，僅偶有惡心、輕微腹瀉等胃腸道反應(yīng)。

CRSwNP屬于中醫(yī)學“鼻息肉”范疇。鼻息肉首見于《靈樞· 邪氣臟腑病形》，該文中有“肺脈急甚為癲疾；微急為肺寒熱，怠惰，咳唾血，引腰背胸，若鼻息肉不通”。至隋代《諸病源候論》始列為病名，指出“肺氣通于鼻。肺臟為風冷所乘，則鼻氣不和，津液壅塞，而為鼻齆。冷搏于血氣，停結(jié)鼻內(nèi)，故變生息肉”。病名曰“息”，古來有兩種解釋：①《說文解字》描述“息者，身外生之也”，認為鼻中贅生乃身外之物。②《圣濟總錄》一百一十六卷：“附著鼻間，生若贅疣，有害于息，故名息肉。”這是以其有害于呼吸而言。中醫(yī)理論認為，其病因病機主要由于正氣不足，外邪侵襲，滯留鼻竅而致。王漢裕[10]認為外邪多為風(冷)、濕、熱，痰、瘀血為外邪侵襲人體所致產(chǎn)物，鼻息肉的發(fā)生多與痰濕凝結(jié)、濕熱郁滯、氣血郁滯及臟腑功能失調(diào)有關(guān)。全國名老中醫(yī)藥專家熊大經(jīng)教授認為，CRSwNP與痰瘀凝聚鼻竅有關(guān)，治療以化痰祛瘀散結(jié)、暢通鼻竅為原則。因此本研究選擇符合痰瘀結(jié)滯型中醫(yī)診斷標準的CRSwNP患者展開研究。

濟生烏梅丸始載于清·陳修園氏《時方歌括》，出于宋·嚴用和，為治療“腸風下血”而設(shè)，由烏梅肉和僵蠶組成。重慶市中醫(yī)院已故知名專家龔志賢老先生在原方的基礎(chǔ)上創(chuàng)制加味濟生烏梅丸，組方為烏梅、僵蠶、莪術(shù)、紅花，用于治療聲帶小結(jié)[11]、腸息肉[12-13]及子宮息肉[14]等黏膜增生性病變療效顯著，后經(jīng)重慶市中醫(yī)研究所不斷創(chuàng)新改丸劑為片，療效不減。濟生烏梅片由重慶市中醫(yī)研究所研制，為重慶市中醫(yī)院院內(nèi)制劑，已完成制劑工藝研究、質(zhì)量標準及制劑的初步穩(wěn)定性試驗、藥效學與毒理等研究工作。方中烏梅性味酸平，有斂肺澀腸、蝕惡肉、散結(jié)、化痔消息肉之功。僵蠶性味咸辛平，有消風、化痰、散結(jié)之功。莪術(shù)味苦辛，性溫，能破血行氣，消積止痛，化瘀散結(jié)。紅花性味辛溫，有活血化瘀，散結(jié)止痛之效。因此使用濟生烏梅片能夠化痰祛瘀散結(jié)，暢通鼻竅，對痰瘀結(jié)滯型CRSwNP有良好療效。本研究結(jié)果顯示，治療1個月時治療組VAS評分高于對照組，表明治療1個月時鼻用激素療效優(yōu)于濟生烏梅片，起效更快。然而治療3個月后2組患者VAS評分及Lund-Kennedy評分結(jié)果相近，較治療前均明顯降低，顯示長期療效相近。說明濟生烏梅片治療CRSwNP療效顯著，與使用鼻用激素效果接近，有助于消除息肉，促進鼻腔黏膜恢復(fù)。

IL-5引起嗜酸性粒細胞大量浸潤、聚集，而嗜酸性粒細胞通過活化后釋放嗜酸性粒細胞陽離子蛋白損傷上皮，并釋放多種炎性介質(zhì)等導(dǎo)致鼻息肉的發(fā)生[15]。本研究顯示，通過濟生烏梅片治療3個月后血清中IL-5水平較治療前明顯降低，組織中嗜酸性粒細胞數(shù)量較治療前明顯減少，并且與對照組比較無明顯差異。說明濟生烏梅片能夠抑制IL-5表達，導(dǎo)致組織中嗜酸性粒細胞數(shù)量減少，從而減輕上皮損傷及局部炎癥反應(yīng)，達到控制治療鼻息肉的目的。

本研究中病理形態(tài)學觀察發(fā)現(xiàn)，治療前鼻息肉組織黏膜上皮組織間質(zhì)水腫、血管和腺體增生，黏膜上皮下疏松結(jié)締組織可見大量嗜酸性粒細胞主要分布在血管周圍，少量中性粒細胞、漿細胞、淋巴細胞等浸潤。治療3個月后2組鼻息肉組織中嗜酸性粒細胞浸潤及間質(zhì)水腫均較前明顯減輕，并且對照組間質(zhì)水腫減輕更明顯。說明濟生烏梅片和鼻用糖皮質(zhì)激素均能減輕鼻腔鼻息肉組織嗜酸性粒細胞浸潤和間質(zhì)水腫，激素減輕組織水腫作用更明顯。

綜上所述，口服濟生烏梅片和鼻腔沖洗治療CRSwNP，可明顯減小鼻息肉體積，促進黏膜恢復(fù)，改善鼻腔通氣，促進竇腔引流，逐步恢復(fù)鼻腔生理功能，其效果與鼻用激素療效相近，且無糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。但因研究方法局限，隨訪時間較短，尚需進行更長時間的隨訪以及療效觀察，對于濟生烏梅片的具體作用機制更需要進一步探究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。