乳腺癌化療性肝損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究

劉欣金 龔立勤

【摘要】 目的：探討乳腺癌化療性肝損傷的相關(guān)危險(xiǎn)因素。方法：選擇2015年1月-2019年12月在本院接受化療的106例乳腺癌患者的資料進(jìn)行回顧性分析。對(duì)全部患者發(fā)生化療性肝損傷的情況進(jìn)行描述。按照患者是否發(fā)生化療性肝損傷分組，分為病例組33例和對(duì)照組73例。通過單因素分析與多因素分析的方式，篩選乳腺癌化療性肝損傷的相關(guān)危險(xiǎn)因素。結(jié)果：2015年1月-2019年12月在本院接受化療的乳腺癌患者共106例，33例患者發(fā)生化療性肝損傷，發(fā)病率為31.13%。年齡、BMI、化療方案、乙肝病毒感染、糖尿病是乳腺癌患者發(fā)生化療性肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。結(jié)論：多種因素均可導(dǎo)致乳腺癌患者出現(xiàn)化療性肝損傷，需要進(jìn)行具有針對(duì)性的干預(yù)。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌 化療性肝損傷 惡性腫瘤 毒副反應(yīng)

Study on Risk Factors Associated with Chemotherapy-induced Liver Injury in Breast Cancer/LIU Xinjin， GONG Liqin. //Medical Innovation of China， 2021， 18（05）： -136

[Abstract] Objective： To investigate the risk factors associated with chemotherapy-induced liver injury in breast cancer. Method： The data of 106 breast cancer patients who received chemotherapy in our hospital from January 2015 to December 2019 were retrospectively analyzed. The occurrence of chemotherapy-induced liver injury in all patients were described. Patients were divided into case group （n=33） and control group （n=73） according to the occurrence of chemotherapy-induced liver injury. Univariate analysis and multivariate analysis were used to screen the risk factors of breast cancer chemotherapy-induced liver injury. Result： In January 2015 to December 2019， 106 patients received chemotherapy in our hospital， and 33 patients developed chemotherapy induced liver injury， the incidence rate was 31.13%. Age， BMI， chemotherapy regimen， hepatitis B virus infection and diabetes mellitus were independent risk factors for chemotherapy-induced liver injury in breast cancer patients （P<0.05）. Conclusion： Many factors can lead to chemotherapy-induced liver injury in patients with breast cancer， which needs targeted intervention.

[Key words] Breast cancer Chemotherapy-induced liver injury Malignant tumor Toxic side effects

First-authors address： Dongguan Kanghua Hospital， Dongguan 523000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.05.034

乳腺癌是我國乃至全球范圍內(nèi)女性人群極為常見的一類惡性腫瘤，近年來隨著我國人口數(shù)量的增加以及各種不良生活習(xí)慣等的共同影響，乳腺癌的發(fā)病例數(shù)以及死亡例數(shù)等逐漸增加，已經(jīng)對(duì)女性人群健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，甚至是導(dǎo)致人群健康壽命明顯降低的主要原因之一[1-2]。根據(jù)近期的報(bào)道顯示，全世界的女性人群中，每年乳腺癌的新發(fā)病例數(shù)超過160萬，而其中接近60%的比例均為不發(fā)達(dá)國家以及地區(qū)的人群[3-4]。乳腺癌的研究歷來就是醫(yī)學(xué)界所關(guān)注的焦點(diǎn)，其治療方式目前也存在手術(shù)、化療、放療以及靶向治療等多種類型[5]。其中化療屬于研究的較為透徹的一類治療方法，作為絕大多數(shù)乳腺癌患者所使用的治療方式，化療對(duì)于控制患者的病情發(fā)展，延長壽命以及維持生命質(zhì)量方面起到值得肯定的效果[6]。但是化療的使用一直伴隨著毒副反應(yīng)的問題，由于化療藥物對(duì)于細(xì)胞殺傷存在普遍性，無論是癌細(xì)胞還是體內(nèi)的正常細(xì)胞，均在化療藥物的作用范圍內(nèi)，因此在對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷的同時(shí)，人體也需要承受相當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)?；熜愿螕p傷就是其中十分典型的一類。依據(jù)醫(yī)學(xué)定義，化療性肝損傷是化療藥物或者其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟構(gòu)成的損傷，歸屬藥物性肝臟損傷的范疇內(nèi)[7-8]。根據(jù)我國衛(wèi)計(jì)委所公布數(shù)據(jù)，我國人群的藥物性肝損傷年發(fā)病率在24/10萬左右，也成了導(dǎo)致肝臟疾病以及死亡的主要原因之一[9]?；熜愿螕p傷的輕癥患者能夠通過調(diào)整化療藥量緩解病情，重癥則有可能出現(xiàn)肝功能衰竭而死亡。鑒于化療性肝損傷的危害，本研究選擇2015年1月-2019年12月在本院接受化療的106例乳腺癌患者的資料進(jìn)行回顧性分析，探討乳腺癌化療性肝損傷的相關(guān)危險(xiǎn)因素，希望為該種疾病的防治提供一定的數(shù)據(jù)線索，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月-2019年12月在本院接受化療的106例乳腺癌患者的資料進(jìn)行回顧性分析。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為乳腺癌的女性，在本院接受手術(shù)治療后采用化療治療方案，術(shù)前未接受新輔助化療方案;②TNM分期在Ⅰ～Ⅲ期;③部分患者確診為化療性肝損傷，且關(guān)于本次研究的數(shù)據(jù)資料完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前肝功能已經(jīng)異常;②體內(nèi)重要臟器具有嚴(yán)重功能障礙，對(duì)研究結(jié)果構(gòu)成干擾。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查并獲得許可。

1.2 方法 （1）按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，查閱患者的病歷信息，采集相關(guān)數(shù)據(jù)并進(jìn)行分析。主要包括患者的年齡、身高、體重、吸煙、飲酒、絕經(jīng)、TNM分期、化療方案、長期服藥史、乙肝病毒感染、肝臟基礎(chǔ)性疾病、糖尿病、是否出現(xiàn)化療性肝損傷等。（2）化療性肝損傷的判定依據(jù)國際醫(yī)學(xué)科學(xué)委員會(huì)在1990年頒布的標(biāo)準(zhǔn)：①血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶或者結(jié)合膽紅素水平上升到正常值上限的二倍或以上;②血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素同時(shí)上升，其中一項(xiàng)指標(biāo)上升到正常值上限的二倍或以上。以上2條滿意任意1條即可診斷[10]。（3）患者的化療方案分為三聯(lián)方案和二聯(lián)方案。三聯(lián)方案為TAC（多西他賽+多柔比星+環(huán)磷酰胺），二聯(lián)方案為TC（多西他賽+環(huán)磷酰胺）和AC（多柔比星+環(huán)磷酰胺）。長期服藥史是指患者在化療前半年內(nèi)連續(xù)使用藥物的時(shí)間超過3個(gè)月。乙肝病毒感染是指患者的乙型肝炎病毒表面抗原呈陽性。

1.3 觀察指標(biāo) （1）對(duì)全部患者發(fā)生化療性肝損傷的情況進(jìn)行描述。（2）按照患者是否發(fā)生化療性肝損傷分組，分為病例組33例和對(duì)照組73例，通過單因素分析與多因素分析的方式，篩選乳腺癌化療性肝損傷的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。利用logistic多因素回歸分析篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者發(fā)生化療性肝損傷的情況 2015年1月-2019年12月在本院接受化療的乳腺癌患者共106例，33例患者發(fā)生化療性肝損傷，發(fā)病率為31.13%。

2.2 乳腺癌患者發(fā)生化療性肝損傷的單因素分析 對(duì)年齡等因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，平均年齡、平均BMI、化療方案、乙肝病毒感染、糖尿病可能與乳腺癌患者發(fā)生化療性肝損傷有關(guān)（P<0.05）。見表1。

2.3 乳腺癌患者發(fā)生化療性肝損傷的多因素分析 按照患者是否發(fā)生化療性肝損傷分組，其中對(duì)照組=0，病例組=1，對(duì)以上單因素分析中出現(xiàn)陽性結(jié)果的項(xiàng)目進(jìn)行多因素分析，分類變量賦值結(jié)果如表2所示，變量納入方法為“進(jìn)入”，結(jié)果顯示年齡、BMI、化療方案、乙肝病毒感染、糖尿病是乳腺癌患者發(fā)生化療性肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見表3。

3 討論

乳腺癌在我國人群中的發(fā)病率近些年逐漸升高，且發(fā)病年齡也呈現(xiàn)出低齡化的趨勢(shì)。雖然在醫(yī)學(xué)科技飛速發(fā)展的基礎(chǔ)上，乳腺癌在眾多惡性腫瘤中已經(jīng)屬于治療后生存時(shí)間較長的病變類型，但其惡性病變的本質(zhì)以及無法治愈的屬性目前難以改變[11-12]。化療是治療各類惡性腫瘤較為常用的方法之一。采用化療藥物能夠?qū)Π┘?xì)胞構(gòu)成殺傷，但該種殺傷不具有選擇性，人體的正常細(xì)胞也會(huì)被破壞，由此導(dǎo)致的毒副反應(yīng)成為限制化療效果以及患者接受程度的瓶頸[13]。本研究將乳腺癌患者的化療性肝損傷作為探討的核心。肝臟是人體內(nèi)最重要的代謝器官，包括化療藥物在內(nèi)的各類藥物及代謝均會(huì)對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生直接的影響，而一般這種影響均具有破壞性。對(duì)于肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)以及代謝過程的破壞會(huì)對(duì)肝功能產(chǎn)生極大的損傷，輕癥患者會(huì)延誤治療的進(jìn)程，重癥患者則可能對(duì)生命安全構(gòu)成威脅。因此對(duì)化療性肝損傷的危險(xiǎn)因素探討具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。

通過本研究的結(jié)果顯示，年齡、BMI、化療方案、乙肝病毒感染、糖尿病為乳腺癌患者發(fā)生化療性肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。人體的肝臟細(xì)胞具有強(qiáng)大的自我修復(fù)能力，作為人體內(nèi)最大的代謝以及解毒器官，肝臟的生理功能以及免疫功效均會(huì)隨著年齡的增加而衰退，高齡患者的肝細(xì)胞受到藥物損傷之后，其自我修復(fù)能力也不足以維持肝細(xì)胞的正常水平[14]，因此年齡的增加成為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。BMI是由人體的身高以及體重構(gòu)成的指標(biāo)，但是對(duì)于成年人而言，BMI數(shù)值的改變主要是因?yàn)轶w重的變化，而不是身高的變化。BMI數(shù)值較高的患者一般意味著體內(nèi)脂肪含量過多卻存在不同程度的脂質(zhì)代謝異常現(xiàn)象。脂肪的過度堆積不僅導(dǎo)致肝臟的生理負(fù)擔(dān)加重，而且肝臟中聚集的脂滴也可以促使肝臟出現(xiàn)脂肪變性，對(duì)肝功能產(chǎn)生直接的干擾[15]。本研究中的患者全部接受化療方案?；熕幬锖退幬锏拇x產(chǎn)物對(duì)肝細(xì)胞會(huì)不可避免的出現(xiàn)損傷效果。氟尿嘧啶可以誘發(fā)肝臟的脂肪變性，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷[16]，紫杉醇可直接破壞肝細(xì)胞[17]。本研究結(jié)果顯示，三聯(lián)化療方案的患者出現(xiàn)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于二聯(lián)方案，這提示隨著化療藥物種類的增加，發(fā)生化療性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)也在提升。這不僅是由于藥物對(duì)于肝臟損傷的疊加效果，而且也是藥物之間的相互作用抑制了肝臟的解毒功能，導(dǎo)致毒素累積無法排出，加重了肝臟的損傷。本研究中的化療方案主要含有環(huán)磷酰胺，該藥物可以抑制膽堿酯酶的活性，直接損傷肝臟。乙肝病毒本來就是嗜肝性病毒，能夠在肝臟內(nèi)持續(xù)的增殖，對(duì)正常肝細(xì)胞構(gòu)成損傷?；熕幬锏氖褂脮?huì)對(duì)人體產(chǎn)生免疫抑制效果，使乙肝病毒的增殖無法受到限制，被激活的乙肝病毒會(huì)更加瘋狂的增殖，加重肝部損傷[18-19]。糖尿病也是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。人體的肝臟在糖代謝中扮演著極為重要的角色，肝糖原聚集過度可以誘發(fā)肝臟的微血管病變，使肝臟無法得到充分的氧供以及血供，大量的氧自由基生成后可誘發(fā)廣泛的氧化應(yīng)激損傷以及炎性因子的釋放，構(gòu)成肝功能損傷。這同時(shí)也是糖尿病導(dǎo)致肝損傷的主要機(jī)制[20]。研究中還對(duì)TNM分期等可能的因素進(jìn)行分析，但從結(jié)果可見，并不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，這可能與本研究所納入的樣本量較少有關(guān)。在今后仍然需要采用大樣本量的調(diào)查，對(duì)本研究的結(jié)果進(jìn)一步分析。

綜上所述，多種因素均可導(dǎo)致乳腺癌患者出現(xiàn)化療性肝損傷，需要進(jìn)行具有針對(duì)性的干預(yù)。

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（收稿日期：2020-06-09） （本文編輯：姬思雨）