龔偉玲,王樂,劉峰,韓東,侯敏娜,李波(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 71046;.陜西國際商貿(mào)學(xué)院,陜西 咸陽 71046;3.陜西步長制藥有限公司,西安 710075)
當(dāng)歸補(bǔ)血湯為金元時期著名醫(yī)學(xué)家李東垣所創(chuàng),按黃芪和當(dāng)歸5∶1 組方,黃芪補(bǔ)氣健脾、當(dāng)歸甘溫補(bǔ)血,兩者配伍具有補(bǔ)氣生血之功效,是益氣生血的經(jīng)典名方,對氣弱血虛之證以及婦女行經(jīng)、產(chǎn)后血虛證有確切的療效,臨床應(yīng)用十分廣泛[1]?,F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸補(bǔ)血湯具有促進(jìn)造血、調(diào)節(jié)免疫功能、保護(hù)心腦血管、抗腫瘤等作用,其功效確切、配伍簡單[2]。近年來,當(dāng)歸補(bǔ)血湯在糖尿病腎病及腎臟保護(hù)方面取得了一定的研究進(jìn)展[3],故此,分析研究當(dāng)歸補(bǔ)血湯的臨床應(yīng)用、研究現(xiàn)狀、熱點和發(fā)展趨勢,對當(dāng)歸補(bǔ)血湯在臨床的拓展應(yīng)用和更深層次的基礎(chǔ)研究具有重要的參考價值。
本文基于文獻(xiàn)計量法和內(nèi)容分析法[4]融合分析研究思路,依據(jù)中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI),借助文獻(xiàn)的各種特征數(shù)量,采用數(shù)學(xué)與統(tǒng)計學(xué)方法來描述、評價和預(yù)測科學(xué)技術(shù)的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢,同時,對研究對象的內(nèi)容進(jìn)行分析,透過現(xiàn)象揭示本質(zhì),分析當(dāng)歸補(bǔ)血湯的相關(guān)文獻(xiàn),并篩選有關(guān)當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療疾病的作用機(jī)制文獻(xiàn),為當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療疾病提供數(shù)據(jù)支撐。
以CNKI 數(shù)據(jù)庫為數(shù)據(jù)來源,檢索時間為1978—2019年。在CNKI 數(shù)據(jù)庫中采用高級檢索,檢索詞為“當(dāng)歸補(bǔ)血湯”。
1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究當(dāng)歸補(bǔ)血湯的期刊文獻(xiàn)及碩博研究論文;與當(dāng)歸補(bǔ)血湯相關(guān)的文獻(xiàn),包括當(dāng)歸補(bǔ)血湯藥理研究、成分研究、臨床研究等。
1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除與當(dāng)歸補(bǔ)血湯無關(guān)、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);會議論文、征文通知、新聞報道、文摘、信息不全的文獻(xiàn)。
共檢索到1183 篇,將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress 軟件中,進(jìn)一步排除,最終納入文獻(xiàn)1056 篇。以文獻(xiàn)發(fā)表時間、文獻(xiàn)量、主要關(guān)鍵詞對數(shù)據(jù)庫納入的數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范處理,剔除無意義的關(guān)鍵詞。
1.4.1 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換 將納入的文獻(xiàn)以Refworks 格式導(dǎo)出,每條記錄包括文獻(xiàn)作者、發(fā)文機(jī)構(gòu)、題目、期刊名稱、摘要、關(guān)鍵詞等信息。將導(dǎo)出的文件以download_*.txt 命名,再通過 CiteSpace 內(nèi)置的CNKI 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換器轉(zhuǎn)換為可用的格式。
1.4.2 數(shù)據(jù)處理 使用Excel 對納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計。在 CiteSpace 5.5.R2 中選擇合適的參數(shù),分別生成當(dāng)歸補(bǔ)血湯期刊論文作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞共現(xiàn)可視化圖,并對納入文獻(xiàn)進(jìn)行關(guān)鍵詞聚類分析、突現(xiàn)分析。時間分段(time slicing):1978—2019年,每一年為一個時間分段;節(jié)點類型(node type): 作 者(author)、 機(jī) 構(gòu)(institution)、 關(guān)鍵詞(keyword)。閾值(top N)=50;剪枝方式:pathfinder,Prunning sliced networks,Pruning the merged network。此外,本文還篩選了當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療疾病的作用機(jī)制文獻(xiàn)并進(jìn)行分析,利用CytoScape 繪制當(dāng)歸補(bǔ)血湯-疾病-靶點網(wǎng)絡(luò)圖譜。
統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)在1978—2019年間發(fā)文量雖有波動,但總體趨勢是上升的。1978—2001年發(fā)文量緩慢增長,說明當(dāng)歸補(bǔ)血湯的研究慢慢受到關(guān)注;2002—2019年發(fā)文量快速增長,說明當(dāng)歸補(bǔ)血湯的可挖掘價值越來越高;2018年發(fā)文量達(dá)到最大,共發(fā)表了75 篇文章(見圖1)。
通過CiteSpace 進(jìn)行作者的合作網(wǎng)絡(luò)分析,得到作者共現(xiàn)可視化圖(見圖2),共有266 個節(jié)點,代表有266 位作者,節(jié)點越大,表明作者發(fā)文量越多,其中累計發(fā)文量最高的作者為武漢大學(xué)中南醫(yī)院的張瑩雯,共22 篇。圖中顯示發(fā)文量≥5篇的作者共有27位。高產(chǎn)作者之間存在合作關(guān)系,并形成了穩(wěn)定的研究團(tuán)隊;同時,作者合作網(wǎng)絡(luò)圖亦顯示各研究團(tuán)隊之間合作很少。
圖1 1978—2019年當(dāng)歸補(bǔ)血湯相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文量Fig 1 Volume of relevant literature of Danggui Buxue Decoction from 1978—2019
圖2 當(dāng)歸補(bǔ)血湯相關(guān)文獻(xiàn)作者共現(xiàn)可視化圖Fig 2 Visualization of author co-occurrence in related literature of Danggui Buxue Decoction
通過CiteSpace 進(jìn)行機(jī)構(gòu)的合作網(wǎng)絡(luò)分析,得到機(jī)構(gòu)共現(xiàn)可視化圖(見圖3),共有84 個機(jī)構(gòu),其中廣州中醫(yī)藥大學(xué)發(fā)文量最多,高達(dá)33篇,其次為甘肅中醫(yī)藥大學(xué)、天津中醫(yī)藥大學(xué)、成都中醫(yī)藥大學(xué)、武漢大學(xué)中南醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學(xué)、南京中醫(yī)藥大學(xué),均在10 篇以上。發(fā)文量≥5 的研究機(jī)構(gòu)共有24 個,各大高校具有穩(wěn)定的合作關(guān)系,但各團(tuán)隊之間的聯(lián)系少,且研究機(jī)構(gòu)大多為高校,醫(yī)療機(jī)構(gòu)及研究院較少。
圖3 當(dāng)歸補(bǔ)血湯相關(guān)研究機(jī)構(gòu)共現(xiàn)可視化圖Fig 3 Visualization of relevant research institutions of Danggui Buxue Decoction
2.4.1 詞頻分析 本文納入的1056 篇文獻(xiàn)中,關(guān)鍵詞共有213 個,詞頻≥6 的關(guān)鍵詞有28 個(見表1)。在這些關(guān)鍵詞中,除檢索詞“當(dāng)歸補(bǔ)血湯”外,還出現(xiàn)了體現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯功效的關(guān)鍵詞,如“補(bǔ)血劑”“補(bǔ)氣藥”“補(bǔ)氣生血”等;體現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯有效成分的關(guān)鍵詞,如“黃芪甲苷”“阿魏酸”;體現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療疾病的關(guān)鍵詞,如“糖尿病腎病”“動脈粥樣硬化”等。本文采用CiteSpace 軟件對收納的文獻(xiàn)進(jìn)行可視化圖分析,包含213 個節(jié)點,一個節(jié)點代表一個關(guān)鍵詞(見圖4)。節(jié)點越大表明該關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次越高,節(jié)點之間的連線代表關(guān)鍵詞之間的聯(lián)系,連線越粗則關(guān)鍵詞共現(xiàn)頻次越高,聯(lián)系越緊密,連線顏色代表該關(guān)鍵詞出現(xiàn)的時間,冷色調(diào)則出現(xiàn)的時間較早,暖色調(diào)則出現(xiàn)的時間較晚[5]。節(jié)點中心度是在整個網(wǎng)絡(luò)中起連接作用大小的度量,來衡量某個節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中的重要性和與其他節(jié)點之間聯(lián)系的密切程度,中心度越大越易成為網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點[6]。在主要關(guān)鍵詞可視化圖中具有影響力的關(guān)鍵詞有當(dāng)歸補(bǔ)血湯(0.52)、黃芪(0.17)、補(bǔ)氣藥(0.16)、補(bǔ)血劑(0.14),見表1。中心度高的關(guān)鍵詞,出現(xiàn)的頻次都較高,表明此關(guān)鍵詞在該領(lǐng)域具有影響力,且圍繞這個關(guān)鍵詞的研究多,研究的范圍廣。
圖4 當(dāng)歸補(bǔ)血湯相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)可視化圖Fig 4 Visualization of key words co-occurrence in related literature of Danggui Buxue Decoction
2.4.2 聚類分析 采用CiteSpace 軟件對主要關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析,并采用對數(shù)似然比(LLR)方法對聚類進(jìn)行標(biāo)記,得到當(dāng)歸補(bǔ)血湯相關(guān)文獻(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖(見圖5),形成有意義的聚類7個。從#0 到#6,數(shù)字越小,聚類中包含的關(guān)鍵詞越多,關(guān)鍵詞聚類網(wǎng)絡(luò)圖中有多個聚類重疊,說明它們之間聯(lián)系緊密,主題集中,但又有差異[7]。將這7 個主要聚類進(jìn)行分析如下:
表1 當(dāng)歸補(bǔ)血湯相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞表Tab 1 Key words of relevant literature of Danggui Buxue Decoction
#0 動脈粥樣硬化,這類聚類較大,主要關(guān)鍵詞有動脈粥樣硬化、內(nèi)皮祖細(xì)胞、血管內(nèi)皮生長因子等,表明該聚類多為心血管疾病藥理研究。以中醫(yī)角度來看,動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展與“瘀血”“痰濁”有關(guān)[8],由于氣血不足、血脈瘀阻,導(dǎo)致動脈血管內(nèi)皮功能受損,促進(jìn)動脈粥樣硬化病變形成[9],當(dāng)歸補(bǔ)血湯可改善氣血不足等癥狀,從而減緩動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)展。該聚類也有少量研究貧血、骨折、糖尿病、炎癥因子等相關(guān)文獻(xiàn)。#1 當(dāng)歸補(bǔ)血湯,主要關(guān)鍵詞有當(dāng)歸補(bǔ)血湯、補(bǔ)血劑、熟地、清熱解毒藥、血小板、黃芪、氣陰兩虛等,表明當(dāng)歸補(bǔ)血湯在臨床上多加味應(yīng)用,多配伍清熱解毒藥、活血祛瘀藥等,且對于血液疾病的臨床應(yīng)用較多。#2 HPLC,該聚類以當(dāng)歸補(bǔ)血湯的藥效成分測定為主,包括指紋圖譜、阿魏酸、黃芪甲苷、石墨爐原子吸收光譜法、理化表征等。當(dāng)歸補(bǔ)血湯的有效成分主要為阿魏酸、黃芪甲苷等,研究當(dāng)歸補(bǔ)血湯的有效成分可驗證其配伍的科學(xué)性及合理性,闡明其協(xié)同作用,將其藥理作用發(fā)揮到最大[10]。#3 動脈內(nèi)皮細(xì)胞,此聚類以研究生物活性為主,包括動脈內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞凋亡、心肌細(xì)胞等。當(dāng)歸補(bǔ)血湯能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,抑制心肌細(xì)胞凋亡,從而改善心臟等血液疾病[11],在生物細(xì)胞水平層面研究當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療疾病,研究得更加深入。#4 糖尿病腎病,這類關(guān)鍵詞以糖尿病腎病為主,包括糖尿病腎病、腎臟、高脂飲食等,糖尿病腎病是消渴病發(fā)展到消癉期的病變,是導(dǎo)致終末期腎衰竭的主要病因,特點是傷陰耗氣,稟賦有虧,氣陰兩虛,痰郁熱瘀互相膠結(jié)于絡(luò)脈,形成微型癥瘕,由癥瘕(易治)漸成癥結(jié)(難治)的過程。由于治不得法,逐漸使腎、肝、脾、肺、心受傷[12]。目前,當(dāng)歸補(bǔ)血湯在糖尿病腎病的研究上有一定的進(jìn)展,對腎臟疾病有較好的療效[13]。#5 免疫功能,該聚類主要包括免疫功能、化療、骨髓抑制等?;熆珊膫麣庋饳C(jī)體免疫功能下降和骨髓抑制等不良反應(yīng)。實驗研究顯示,當(dāng)歸補(bǔ)血湯對免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用,可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[14]。#6 大鼠,該聚類包括深靜脈血栓、一氧化氮、一氧化氮合酶、外周血細(xì)胞計數(shù)、局灶性腦缺血再灌注等。該類文獻(xiàn)通過對當(dāng)歸補(bǔ)血湯的藥理研究,檢測組織細(xì)胞等生理活性,為當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療疾病提供數(shù)據(jù)支撐。
2.4.3 突現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析可以顯示關(guān)鍵詞在某段時間的研究增加,代表著該關(guān)鍵詞在這段時間的關(guān)注度增加[15]。利用CiteSpace 軟件分析1978—2019 當(dāng)歸補(bǔ)血湯相關(guān)文獻(xiàn)突現(xiàn)詞,每個突現(xiàn)詞有一條由每一小格組成的突顯條,每一格代表一個年份[5]。1978—2019年前期,當(dāng)歸補(bǔ)血湯多用于血液疾病,為傳統(tǒng)治療功效;中期當(dāng)歸補(bǔ)血湯多研究其藥效成分;近年來,當(dāng)歸補(bǔ)血湯的研究熱點擴(kuò)展為糖尿病腎病,在這方面的研究有待深入挖掘(見表2)。
將1056 篇文獻(xiàn)進(jìn)行篩選,篩選出有關(guān)當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療疾病作用機(jī)制研究的文獻(xiàn),并收集相關(guān)疾病-靶點,共142 篇。
通過CytoScape 對當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療疾病及對應(yīng)靶點構(gòu)建當(dāng)歸補(bǔ)血湯-疾病-靶點網(wǎng)絡(luò)圖。在網(wǎng)絡(luò)中,以當(dāng)歸補(bǔ)血湯、疾病及其靶點作為節(jié)點,線條代表節(jié)點之間的關(guān)系(見圖6)。
表2 當(dāng)歸補(bǔ)血湯相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞的突現(xiàn)分析Tab 2 Emergent analysis of key words in related literature of Danggui Buxue Decoction
圖5 當(dāng)歸補(bǔ)血湯相關(guān)文獻(xiàn)聚類圖Fig 5 Cluster diagram of related literature of Danggui Buxue Decoction
圖6 當(dāng)歸補(bǔ)血湯-疾病-靶點網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖Fig 6 Danggui Buxue Decoction-Disease-Target network diagram
可見,當(dāng)歸補(bǔ)血湯對腎臟疾病、心腦血管疾病、肝臟疾病、免疫功能、貧血、腫瘤等有一定作用。王秀萍等[16]研究當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療糖尿病機(jī)制作用,發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯有降低血糖、血脂以及心血管、腎臟、神經(jīng)等多種并發(fā)癥的保護(hù)作用,對核因子-κB(NFκB)、轉(zhuǎn)化生長因子等多個靶點有抑制作用;Gao 等[17]實驗結(jié)果顯示,當(dāng)歸補(bǔ)血湯可通過誘導(dǎo) IL-2、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和白細(xì)胞介素-10(IL-10)的釋放來促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞的增殖,從而增強(qiáng)免疫。研究表明,當(dāng)歸補(bǔ)血湯可能通過激活3-磷酸肌醇激酶來引起血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)mRNA 進(jìn)一步表達(dá),從而產(chǎn)生促血管生成效應(yīng);還可能通過調(diào)控心肌細(xì)胞磷脂酰肌醇-3 激酶(PI3K)/(絲氨酸/蘇氨酸激酶)(Akt)信號通路保護(hù)心肌細(xì)胞肥大[18]。肝纖維化的病理特征為大量的細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積,TGF-β1是目前已知最重要的致纖維化的細(xì)胞因子之一,當(dāng)歸補(bǔ)血湯可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子來治療肝纖維化[19]。由此可知,當(dāng)歸補(bǔ)血湯可治療多種疾病。
本文基于文獻(xiàn)計量法結(jié)合內(nèi)容分析法進(jìn)行分析研究,對CNKI 數(shù)據(jù)庫中當(dāng)歸補(bǔ)血湯相關(guān)主要文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)學(xué)統(tǒng)計分析,依據(jù)數(shù)據(jù)信息挖掘當(dāng)歸補(bǔ)血湯的研究熱點及其治療疾病的作用機(jī)制。一般來說,要想得到標(biāo)準(zhǔn)的CiteSpace 知識譜圖,需要軟件安裝、原始文獻(xiàn)的檢索與下載、CiteSpace 軟件的功能操作(包括各項參數(shù)調(diào)整等)以及圖譜解讀的4 個過程[20]。要想精準(zhǔn)全面地收集數(shù)據(jù)文獻(xiàn),作者應(yīng)該重視數(shù)據(jù)檢索方式并根據(jù)自己的需求選擇合適的參數(shù),將雜亂的譜圖進(jìn)行調(diào)整,得到一個清晰美觀的譜圖[21]。
對本文收納的1978—2019年發(fā)表的1056 篇當(dāng)歸補(bǔ)血湯相關(guān)文獻(xiàn)分析研究發(fā)現(xiàn),發(fā)文量總體呈上升趨勢,研究主要集中在處方加減拆方的臨床應(yīng)用、藥理研究、藥效成分等方面。早期對當(dāng)歸補(bǔ)血湯的臨床治療研究較多,研究者關(guān)注當(dāng)歸補(bǔ)血湯如何治療疾病;近年來對藥理研究較多,研究者側(cè)重于當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療疾病的機(jī)制。中醫(yī)藥在治療疾病上有明確的療效,但中藥方劑成分復(fù)雜,藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不易明確,藥理機(jī)制難以闡明,安全性等問題尚需進(jìn)一步研究解決,故深入研究當(dāng)歸補(bǔ)血湯發(fā)揮療效的藥效成分和作用機(jī)制對指導(dǎo)當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療疾病具有重大意義[9,22]。通過CiteSpace 軟件對當(dāng)歸補(bǔ)血湯相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞進(jìn)行可視化分析,其熱點主要為“補(bǔ)血劑”“補(bǔ)氣藥”“黃芪甲苷”“阿魏酸”“糖尿病腎病”等,隨著研究的不斷深入和拓展,糖尿病腎病已成為當(dāng)歸補(bǔ)血湯研究的新熱點。通過分析當(dāng)歸補(bǔ)血湯作用機(jī)制的研究文獻(xiàn),顯示當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療糖尿病腎病的研究較多,具有多種靶點作用,同時對心腦血管疾病、肝臟疾病、免疫系統(tǒng)疾病有作用,且有共同的靶點,但許多機(jī)制尚不清晰。通過整合中醫(yī)藥多疾病多靶點之間的關(guān)系,能夠有效揭示“異病同治”“方劑配伍”“扶正祛邪”等中醫(yī)理論的分子機(jī)制,從分子層次上認(rèn)識中醫(yī)理論承載的科學(xué)內(nèi)涵[23],是闡明中醫(yī)藥整體觀和系統(tǒng)論的有效途徑。目前對于當(dāng)歸補(bǔ)血湯藥效成分作用于靶點的研究文獻(xiàn)較少,中藥多成分-多靶點治療疾病的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究,當(dāng)歸補(bǔ)血湯臨床適應(yīng)證的拓展更需大量基礎(chǔ)研究科研數(shù)據(jù)的支撐。
本文使用可視化軟件及數(shù)據(jù)信息挖掘?qū)Ξ?dāng)歸補(bǔ)血湯近40年來CNKI 數(shù)據(jù)庫收入的文獻(xiàn)進(jìn)行分析,得到當(dāng)歸補(bǔ)血湯研究現(xiàn)狀、熱點及發(fā)展。目前,當(dāng)歸補(bǔ)血湯主要研究其藥效成分及藥理作用;主要發(fā)文作者為武漢大學(xué)中南醫(yī)院的張瑩雯;主要研究機(jī)構(gòu)為廣州中醫(yī)藥大學(xué);新熱點為當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療糖尿病腎病。在今后的研究中可能深入分子層次,揭示治療疾病的作用機(jī)制。