以多柔比星為基礎(chǔ)的化學(xué)藥物治療致心臟毒性相關(guān)危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

孫一琦，李新剛，沈素（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 藥劑科，北京 100050）

多柔比星等蒽環(huán)類藥物廣泛用于治療各種腫瘤，以其為核心的聯(lián)合化療方案明顯延長(zhǎng)了腫瘤患者的生存周期[1]。但蒽環(huán)類藥物可導(dǎo)致進(jìn)展性和不可逆性的心臟毒性[2]，與其他化療方案相比發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加了約5.43 倍[2]，且低劑量蒽環(huán)類藥物也可引起心臟毒性[3]。本文旨在討論多柔比星致心臟毒性的相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究現(xiàn)狀，為指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用多柔比星提供參考。

1 蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的機(jī)制

蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的確切機(jī)制目前尚不清楚，它可能是多因素的，基本機(jī)制可能涉及：氧自由基損傷學(xué)說[4-6]、拓?fù)洚悩?gòu)酶2β的雙重機(jī)制[7]和鐵離子代謝紊亂學(xué)說[4]等其他間接途徑。

2 文獻(xiàn)檢索

對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Embase和Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行全面檢索，中文檢索詞如下：（多柔比星＋阿霉素）*（心臟毒性）*（危險(xiǎn)因素）；英文檢索詞如下：（（Doxorubicin [Title/Abstract]）AND（cardiotoxicity [Title/Abstract]））AND（risk factors [Title/Abstract]）， 篩選截止到2020年10月所有的相關(guān)文獻(xiàn)（見圖1），并對(duì)納入文獻(xiàn)的相關(guān)參考文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening process

3 以多柔比星為基礎(chǔ)的化學(xué)藥物致心臟毒性的相關(guān)危險(xiǎn)因素

蒽環(huán)類藥物嚴(yán)重的漸進(jìn)性、不可逆性的心臟毒性限制了其在臨床治療中的應(yīng)用，因此，明確危險(xiǎn)因素并針對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化的監(jiān)測(cè)和治療尤為重要。通過閱讀文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素主要包括以下幾個(gè)方面：

3.1 蒽環(huán)類藥物的累積劑量

蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性與累積劑量密切相關(guān)[1，8]，是心臟毒性最顯著的危險(xiǎn)因素[6]，也是獨(dú)立高危因素[9]。Von Hoff 等[10]在一項(xiàng)回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者接受多柔比星400、550 和700 mg·m－2的累積劑量時(shí)，心臟毒性的發(fā)生率分別為3%、7%和18%，且存在劑量限制毒性。因此建議多柔比星的累積劑量不超過550 mg·m－2。

3.2 年齡

老年患者出現(xiàn)心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)更高[10-12]。Swain 等[12]的回顧性分析顯示，多柔比星累積劑量達(dá)到400 mg·m－2時(shí)，65 歲以上患者發(fā)生充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)是65 歲以下患者的2.25 倍。

3.3 性別

女性較男性患者更易出現(xiàn)心臟毒性，可能與男女體內(nèi)藥物分布和代謝不同有關(guān)[13]。

3.4 體質(zhì)指數(shù)（BMI）

超重和肥胖的患者發(fā)生心臟毒性的危險(xiǎn)性更高[14]。有研究表明BMI ≥24 kg·m－2的人群中，導(dǎo)致QTc 延長(zhǎng)的發(fā)生率較高，為34.43%[15]。

3.5 吸煙

吸煙被認(rèn)為是心臟毒性和心臟衰竭的早期標(biāo)志[11]。

3.6 癌癥轉(zhuǎn)移

有研究顯示，存在癌轉(zhuǎn)移的患者發(fā)生心臟毒性的可能性是未發(fā)生癌轉(zhuǎn)移患者的2.66 倍（P＜0.01）[1]。

3.7 既往史和現(xiàn)病史

既往存在心臟危險(xiǎn)因素的患者在使用蒽環(huán)類藥物治療時(shí)充血性心力衰竭（CHF）的發(fā)生率較高[6]。研究表明有心臟危險(xiǎn)因素（如高血壓[17]、血脂異常[14]、糖尿病[18]、冠心病[19]）的患者心臟毒性的發(fā)生率要高出3 倍[16]。

3.8 其他

放射性治療[7]，聯(lián)合使用其他有心臟毒性的藥物[7]（如曲妥珠單抗），使用抗高血壓藥物等都會(huì)增加患者發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

4 多柔比星致心臟毒性危險(xiǎn)因素的相關(guān)臨床研究結(jié)果的總結(jié)與評(píng)價(jià)

表1 列出了本文納入的13 篇文章有關(guān)以多柔比星為基礎(chǔ)的化療所致心臟毒性的危險(xiǎn)因素。表2給出了各研究中所有初始納入預(yù)測(cè)因子，并列出了所有單因素分析后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的危險(xiǎn)因素，表3 給出了各研究中多因素分析結(jié)果。

2020年一項(xiàng)在中國(guó)的研究8 個(gè)初始納入預(yù)測(cè)因子（見表2），該研究規(guī)定出現(xiàn)以下任意一種情況為產(chǎn)生了心臟毒性：① 左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）較基線降低至少5%至絕對(duì)值＜55%，伴隨CHF的癥狀或體征；② LVEF 降低至少10%至絕對(duì)值＜55%，未伴有癥狀或體征；③ 有CHF 的臨床證據(jù)[20]。單因素分析后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素共3個(gè)，采用Logistics 回歸模型進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)：年齡大于60 歲患者心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)增加2.431 倍；多柔比星累積劑量≥200 mg·m－2的風(fēng)險(xiǎn)增加1.612倍；高血壓患者心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)增加1.748 倍。

2020年另一項(xiàng)中國(guó)研究初始納入8 個(gè)預(yù)測(cè)因子，該研究規(guī)定患者治療期間出現(xiàn)心臟毒性癥狀和治療后心電圖中出現(xiàn)QTc ≥440 ms 為產(chǎn)生心臟毒性。進(jìn)行單因素分析后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的共3 個(gè)，采用Logistics 回歸模型進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，BMI ≥24 kg·m－2的患者發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加0.23 倍[19]。

表1 多柔比星致心臟毒性相關(guān)危險(xiǎn)因素的臨床研究結(jié)果分析Tab 1 Clinical study of risk factors for doxorubicin induced cardiotoxicity

2020年一項(xiàng)韓國(guó)的研究初始納入12 個(gè)預(yù)測(cè)因子，研究對(duì)心臟毒性定義為：① LVEF 比基線降低大于10%且LVEF 在心臟放射性核素掃描（MUGA）上＜50%或在超聲心動(dòng)圖上＜55%；② 在MUGA 上LVEF ＞50%時(shí)，LVEF 較基線降低＞15%；③ 在超聲心動(dòng)圖上LVEF ＞55%時(shí)，LVEF 比基線降低＞15%。進(jìn)行單因素分析后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素共2 個(gè)，采用Cox 回歸模型把這2 個(gè)因素和癌轉(zhuǎn)移（單因素分析P＝0.11）納入模型進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，高齡、使用曲妥珠單抗、發(fā)生癌轉(zhuǎn)移分別使患者發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加0.02、3.08 和1.66 倍[1]。

2020年立陶宛的一項(xiàng)研究初始納入6 個(gè)預(yù)測(cè)因子，該研究規(guī)定患者LVEF 下降超過10%為產(chǎn)生了心臟毒性[17]。單因素分析后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素是高血壓，未進(jìn)行多因素分析。同年匈牙利的研究[18]規(guī)定任何化學(xué)療法或診斷提示心力衰竭的情況即視為產(chǎn)生了心臟毒性，進(jìn)行單因素分析后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素共7 個(gè)（見表2），也未進(jìn)行多因素分析。

在法國(guó)2019年一項(xiàng)多中心前瞻性研究中，初始納入11 個(gè)預(yù)測(cè)因子，研究對(duì)心臟毒性定義為：在MUGA 或超聲心動(dòng)上，LVEF 比基線降低＞10%且LVEF ＜50%[14]。單因素分析后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素共3 個(gè)，采用Logistics 回歸模型進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，使用曲妥珠單抗、BMI ≥25且＜30 kg·m－2和BMI ＞30 kg·m－2的患者發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)分別增加11.12、1.47 和2.35 倍。

在美國(guó)2019年的研究中，初始納入8 個(gè)預(yù)測(cè)因子，心臟毒性定義為：在MUGA 或超聲心動(dòng)上，左心室射血分?jǐn)?shù)比基線降低大于10%且LVEF ＜50%，或由2 名心臟病學(xué)家和研究主席進(jìn)行中央裁定，判斷為臨床心力衰竭（HF）事件，并要求以下癥狀之一：① ≥2 級(jí)呼吸困難或≥2 級(jí)水腫，LVEF 降低至正?；蚴鎻埞δ苷系K的下限以下；② 如果LVEF ＜40%，則1 級(jí)呼吸困難或水腫患者也可歸為臨床HF。進(jìn)行單因素分析后沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素[21]。研究者還將年齡、BMI、高血壓、基線LVEF 直接采用Logistics 回歸模型做了多因素分析發(fā)現(xiàn)，高BMI、高齡的患者心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)分別增加0.06、0.04 倍。研究還用Bootstrap 法對(duì)多因素分析模型進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，驗(yàn)證集的樣本量為200。對(duì)模型進(jìn)行性能評(píng)估，得到訓(xùn)練集的區(qū)分度：接收者操作特征曲線下面積（AUC）＝0.701，95%置信區(qū)間（95%CI）為0.627－0.774；驗(yàn)證集的區(qū)分度：AUC＝0.68；95%CI：0.62－0.75[21]。

另一項(xiàng)2018年美國(guó)的研究初始納入26 個(gè)預(yù)測(cè)因子，心臟毒性定義為：在MUGA 或超聲心動(dòng)上LVEF ＜50%。進(jìn)行單因素分析后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素共8 個(gè)（見表2），未進(jìn)行多因素分析[11]。

在一項(xiàng)2015年的中國(guó)研究中，研究者將納入研究的103 名患者分為多柔比星治療組（RCHOP組62 人）和脂質(zhì)體多柔比星治療組（DRCOP 組41 人）[22]。心臟毒性以超聲心動(dòng)觀察到的LVEF下降定義：1 級(jí)為L(zhǎng)VEF 較基線下降1%～9%；2級(jí) 為L(zhǎng)VEF 為40% ～49%或LVEF 較基線下降10%～19%；3 級(jí)為L(zhǎng)VEF 20%～39%或LVEF 較基線下降＞20%；4 級(jí)為L(zhǎng)VEF ＜20%。該研究結(jié)果表明，DRCOP 組發(fā)生3 ～4 級(jí)心臟毒性的人數(shù)顯著低于RCHOP 組，（9.8%vs27.4%，P＝0.029）。

表2 多柔比星致心臟毒性相關(guān)影響因素的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of the factors affecting cardio toxicity induced by doxorubicin

表3 多柔比星致心臟毒性影響因素的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of the factors affecting cardiac toxicity induced by doxorubicin

在2014年波蘭的研究中，初始納入了11 個(gè)預(yù)測(cè)因子（見表2），研究中心臟毒性定義為超聲心動(dòng)觀察到LVEF ＜50%，與基線值相比至少降低10%[23]。進(jìn)行單因素分析后，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素共3 個(gè)：高血壓、超重、冠心病。研究者又將初始納入分析的11 個(gè)危險(xiǎn)因素用Logistics回歸模型進(jìn)行多因素分析，發(fā)現(xiàn)年齡＞30 歲后每增加10 歲和多柔比星累積劑量每增加100 mg·m－2，患者發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)分別增加0.52 倍和1.09 倍；而女性是發(fā)生心臟毒性的保護(hù)因素，女性患者發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)是男性的0.32 倍，與另一篇考文獻(xiàn)[13]的結(jié)論矛盾。由于波蘭的研究中只納入非霍奇金淋巴瘤患者[23]，而陳禹彤等[13]的結(jié)論是基于患各種腫瘤的患者得出，因此認(rèn)為，性別因素還需進(jìn)一步通過大樣本量研究的亞組分析進(jìn)行討論。

2014年一項(xiàng)研究，初始納入了10 個(gè)預(yù)測(cè)因子（見表2），心臟毒性事件定義為：LVEF 較基線降不少于20%且絕對(duì)值＜50%；或有CHF 的臨床證據(jù)[24]。單因素分析后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素共4 個(gè)：年齡≥60 歲、性別、聯(lián)用右雷佐生和利妥昔單抗，而后將這4 個(gè)因素用逐步多因素Cox 模型進(jìn)行多因素分析，發(fā)現(xiàn)患者年齡＜60歲發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)是≥60 歲的0.4 倍；用右雷佐生的患者發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)是未使用者的0.1 倍。

2004年一項(xiàng)研究初始納入的預(yù)測(cè)因子有14個(gè)，定義發(fā)生心臟毒性為：左心室縮短分?jǐn)?shù)（FS）減少，F(xiàn)S ＜25%，而沒有CHF 臨床癥狀；并定義替代標(biāo)準(zhǔn)是：FS ＜28%、射血分?jǐn)?shù)降＜50%、室壁運(yùn)動(dòng)異常中至少包括2 種[25]。以此定義，發(fā)生心臟毒性的共68 人，其中標(biāo)準(zhǔn)組39 人，替代標(biāo)準(zhǔn)組29 人。單因素分析后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素有① 標(biāo)準(zhǔn)組：年齡＞47 歲、性別；② 替代標(biāo)準(zhǔn)組：年齡＞47 歲。研究者又將初始納入的所有因素進(jìn)行Logistics 多因素分析發(fā)現(xiàn)，其中年齡＜47 歲是保護(hù)因素，在標(biāo)準(zhǔn)組和替代標(biāo)準(zhǔn)組中發(fā)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)分別是年齡≥47 歲患者的0.033 倍和0.025 倍。

2003年法國(guó)的一項(xiàng)研究，初始納入6 個(gè)預(yù)測(cè)因子，心臟毒性定義為：LVEF 較基線下降≥15%，或基線LVEF ＜50%的患者治療中又出現(xiàn)下降，或CHF 的臨床證據(jù)。單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素有兩個(gè)，再將兩個(gè)因素進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡＞50 歲和多柔比星累積劑量＞200 mg·m－2分別使心臟毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.9 倍和3.2 倍[26]。

上述研究發(fā)現(xiàn)的多柔比星致心臟毒性的相關(guān)危險(xiǎn)因素不盡相同。一方面，可能是因?yàn)檫@些研究多為單中心的回顧性研究，導(dǎo)致不同研究群體間的患者異質(zhì)性較大；另一方面，雖然所有研究的結(jié)局指標(biāo)均為“心臟毒性”，但在不同研究中，研究人員對(duì)心臟毒性的定義卻有很大差異。

5 小結(jié)

多柔比星等蒽環(huán)類藥物廣泛應(yīng)用于治療各種惡性腫瘤，其療效顯著但是心臟毒性等不良反應(yīng)不僅限制了其給藥劑量，更會(huì)威脅到腫瘤患者的生命。近年來，雖然關(guān)于多柔比星所引起心臟毒性的各種危險(xiǎn)因素的研究已有很多，但目前國(guó)內(nèi)外的臨床研究仍大部分止于對(duì)各種危險(xiǎn)因素的單因素分析和多因素分析，并沒有建立起有效的心臟毒性危險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，導(dǎo)致對(duì)每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)只停留在有暴露人群和非暴露人群之間的相對(duì)效應(yīng)指標(biāo)的評(píng)價(jià)，而并不清楚某一患者接受蒽環(huán)類藥物治療后，心臟毒性反應(yīng)的發(fā)生率。所以，現(xiàn)階段的研究對(duì)醫(yī)師和藥師在臨床實(shí)際中評(píng)估某一腫瘤患者在接受多柔比星治療后可能產(chǎn)生心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)大小并無確切的適用性。因此，危險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立是必要的，不僅能指導(dǎo)臨床根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分層，實(shí)現(xiàn)安全、合理用藥，還能減輕患者用藥后的各種不良反應(yīng)并提高腫瘤患者的整體生存率，使得在臨床治療中將多柔比星發(fā)揮更大抗腫瘤效用的同時(shí)，心臟毒性事件亦能得到有效的控制。