介孔二氧化硅用于口服藥物增溶的研究進(jìn)展

呂曉潔，董玉*（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，呼和浩特 010110；2.內(nèi)蒙古蒙藥藥效物質(zhì)與質(zhì)量控制工程技術(shù)研究中心，呼和浩特 010110）

現(xiàn)代制藥技術(shù)的主要挑戰(zhàn)之一是尋找在作用部位可達(dá)有效濃度且方便使用的制劑?？诜o藥便捷、成本低，最易被患者接受。口服劑型的候選藥物最重要的特性是溶解性和腸道透過性，但市場上有40%的藥物溶解度很低，新的化學(xué)分子更是如此，預(yù)計(jì)70%～90%的候選藥物溶解度較低[1]。在藥物傳遞系統(tǒng)的研究中，難溶性藥物的遞送一直是個(gè)難題，通常采用減小粒徑、選擇合適晶型、制成前藥、成鹽、加入表面活性劑、增加在胃腸道中滯留時(shí)間和抑制外排及代謝、用親水性好的輔料包裹（如環(huán)糊精、脂質(zhì)體）或制成固體分散體等方法來增加藥物的溶解度或加快藥物的溶出速度。近年來，介孔二氧化硅因可有效地改善藥物溶解度被重視起來。非晶態(tài)二氧化硅由純無定型二氧化硅組成，被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)為是安全的，可作為口服膠囊，混懸劑，片劑，透皮、直腸和陰道制劑等劑型的賦形劑[2]。Vialpando 等[3]在用幾種不同材料制備藥物-載體復(fù)合物的研究中發(fā)現(xiàn)，以介孔二氧化硅為載體的固體分散體表現(xiàn)出了良好的穩(wěn)定性、較低的水解產(chǎn)物和較高的血藥濃度峰值。Bukara 等[4]通過在12 位受試者身上進(jìn)行的交叉研究觀察到，與市售非諾貝特相比，二氧化硅包載的非諾貝特膠囊在人體中吸收速率和程度均大大提高，這成為介孔二氧化硅增加藥物溶解度的一個(gè)里程碑式成果。

因此，本篇綜述對近年來介孔二氧化硅在藥物增溶方面的研究進(jìn)行了歸納分析，涉及材料簡介、載藥方法、載體性質(zhì)及其在口服藥物增溶中的應(yīng)用幾個(gè)方面。

1 介孔二氧化硅材料

介孔硅材料于1992年由Mobil 公司首次合成，是一種孔徑介于2 ～50 nm 的多孔材料，由于其結(jié)構(gòu)特殊，在吸附、化學(xué)催化、藥物遞送等方面?zhèn)涫荜P(guān)注。它可以將藥物限制在納米級的尺寸內(nèi)，抑制藥物晶型轉(zhuǎn)化，使藥物保持相對易溶的無定型或亞穩(wěn)定狀態(tài)，且在相對較高的溫度和濕度下保存較長時(shí)間仍可以穩(wěn)定維持[5]；其較大的比表面積增加了藥物與溶出介質(zhì)的接觸，利于載藥體系吸附在胃腸黏膜表面并滯留，促進(jìn)了藥物吸收；較快的溶出使藥物在胃腸道中濃度增高，可能使代謝藥物的酶飽和，降低藥物降解比例，利于藥物擴(kuò)散吸收；硅羥基本身有一定的親水性，能與-OH、-NH 等末端基團(tuán)的分子形成分子內(nèi)氫鍵，改善藥物潤濕性，減小接觸角，增加溶出速率。此外，硅材料有良好的耐熱性、耐pH、耐機(jī)械應(yīng)力和耐水解的能力，口服被認(rèn)為是無毒和生物相容的，據(jù)報(bào)道，當(dāng)口服給藥濃度達(dá)到5000 mg·kg－1時(shí)，仍沒有觀察到死亡現(xiàn)象[6]。表1列舉了常用的介孔硅材料型號及其物理參數(shù)，有些已經(jīng)作為商品上市。

表1 用于增加藥物溶解度的介孔硅材料型號及物理參數(shù)Tab 1 Type and physical parameter of mesoporous silica materials used to increase solubility

2 常用載藥方法及其對藥物溶解的影響

將藥物負(fù)載到介孔二氧化硅材料中的原理都是通過毛細(xì)管作用將無定型的藥物納入介孔材料的中孔。載藥方法包括溶劑浸漬法、熔融法、超臨界流體載藥法等，其中溶劑浸漬法最常用。

2.1 溶劑浸漬法

將藥物溶于少量溶劑后加入至分散的介孔二氧化硅載體材料中，攪拌充分平衡后，藥物進(jìn)入到二氧化硅中孔或吸附在二氧化硅表面，與二氧化硅共同形成沉淀。在加入藥物之前，介孔二氧化硅材料也可以先在真空下攪拌，去除孔道內(nèi)空氣[16]。這一步驟可以反復(fù)操作，幫助藥物進(jìn)入更深的孔道而減少表面沉積，達(dá)到更高的載藥量。分離沉淀可以通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、直接加熱蒸發(fā)、烘箱干燥、噴霧干燥或離心等方法來實(shí)現(xiàn)。其中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)可以使藥物緩慢沉積在載體中，載藥量大，耗時(shí)短，較常用。噴霧干燥可以迅速蒸發(fā)溶劑。一項(xiàng)將非諾貝特負(fù)載到介孔二氧化硅上的研究結(jié)果表明，噴霧干燥工藝的載藥量比溶劑浸漬法更大，且相同的載藥量下，制劑的體外溶出也明顯優(yōu)于其他去除溶劑的方法。但也存在溶劑瞬間蒸發(fā)藥物重新聚集結(jié)晶的風(fēng)險(xiǎn)，易造成藥物的溶出度不理想[9]。因此最終需要通過實(shí)驗(yàn)來確定最適的溶劑去除方法。

使用溶劑浸漬法需要考慮以下幾個(gè)問題：

第一，載藥前需確定溶劑中的最佳藥物濃度，如果濃度太高，藥物分子會(huì)迅速吸附到表面并阻塞中孔，減少載體裝載藥物的潛在表面積。

第二，要選擇合適的溶劑，當(dāng)藥物和溶劑之間有較好的相互作用時(shí)，其溶解度較大，載藥量高，但須注意溶劑和多孔材料之間的藥物親和力競爭會(huì)影響載藥量[17]。Soltys 等[18]通過介孔二氧化硅負(fù)載一組10 種原料藥與6 種不同溶劑在不同濃度范圍內(nèi)組合的研究表明，非極性溶劑通常比極性溶劑的負(fù)載效率更高，與藥物活性成分（active pharmaceutical ingredients，API）本身性質(zhì)無關(guān)，API 在不同溶劑中的溶解度可以作為載藥效率的粗略指標(biāo)。在極性較高的溶劑中溶解良好的分子需要更高的溶液濃度才能達(dá)到與非極性溶劑相當(dāng)程度的負(fù)載。

第三，要考慮溶解的API 在溶劑中的穩(wěn)定性，避免在裝載過程中降解。另外，增溶的原因是非晶化的API 與溶液介質(zhì)接觸面增加的結(jié)果，硅羥基吸濕性很強(qiáng)，載藥前后需注意空氣濕度的影響，只用重量的變化來確定載藥量不夠可靠，需用更加嚴(yán)格的化學(xué)分析方法，用于區(qū)分水和原料藥對于加載樣品重量的貢獻(xiàn)。

2.2 熔融法

針對溶劑浸漬法可能帶來的藥物重結(jié)晶、降解或溶劑殘留的問題，熔融法是一種較好的替代方法，即將一定比例的藥物和載體置于加熱系統(tǒng)中，樣品被加熱到略高于藥物的熔化溫度，保持一段時(shí)間后冷卻至室溫即可。加熱源對固體分散體的性能也有一定影響。Hussain 等[15]用微波加熱，將非諾貝特和一系列有序/無序的介孔二氧化硅用熔融法制成固體分散體，觀察到藥物的體外溶出度顯著提高。但該法需將藥物加熱到高溫，這可能會(huì)導(dǎo)致活性化合物的熱降解，不適用于熱敏性藥物。

2.3 超臨界流體法

超臨界二氧化碳具有較低的黏度和較高的擴(kuò)散系數(shù)，有很好的溶劑化效果，且惰性、經(jīng)濟(jì)、安全、易得，可用于加工不耐熱的藥物。二氧化碳超臨界流體載藥方法也被用于制備介孔二氧化硅的藥物模型中[19-20]，與傳統(tǒng)的溶劑浸漬蒸發(fā)法相比，該法取得了可預(yù)測的、均勻的藥物含量，殘留溶劑少、穩(wěn)定性高，并改善了藥物的溶解度和溶出行為。

2.4 其他方法

用流化床法制備的白藜蘆醇-介孔硅微粒固體分散體，比用重結(jié)晶法制備的固體分散體載藥量、溶解度更高，溶出更完全[21]。

布洛芬用共研磨的方式裝載于SBA-15 中，該方式對載體結(jié)構(gòu)無明顯損傷，載藥量可達(dá)近40%（wt%）[22]，也有研究者嘗試用共研磨的方法將芒果苷、蒿甲醚與介孔二氧化硅共載，證實(shí)藥物通過這樣的載藥方法也可達(dá)無定型[23-24]。但共研磨的方法改變了顆粒的大小，藥物可能沒有完全進(jìn)入到載體的中孔道內(nèi)。

通過電流體霧化技術(shù)（EHDA）將一種具有抗腫瘤活性的新型查爾酮（KAZ3）負(fù)載到介孔硅的材料中的研究表明，該技術(shù)可以在二氧化硅顆粒的孔隙中以完全無定型的形式負(fù)載KAZ3，其載藥量、保證藥物的無定型狀態(tài)及增加藥物溶出的效果均優(yōu)于溶劑浸漬法[25]。

3 載體性質(zhì)對藥物溶解及釋放的影響

3.1 載體大小及形狀對藥物的影響

Juere 等[26]用不同大小的MCM-48（90、150、300 nm）封裝白藜蘆醇，評估了載體內(nèi)孔徑（3.5和7 nm）對于藥物溶解的影響，結(jié)果表明納米載體的飽和溶解度不僅與載體內(nèi)孔徑有關(guān)，還與載體本身大小有關(guān)，小尺寸介孔二氧化硅納米顆粒更有應(yīng)用潛力。

納米形狀的調(diào)整對藥物的釋放也有影響。Zheng 等[27]制備了具有不同縱橫比但表面化學(xué)性質(zhì)相同的介孔二氧化硅納米球（MSNSs）和介孔二氧化硅納米棒（MSNRs），結(jié)果表明MSNRs表現(xiàn)出較高的細(xì)胞攝取比，具有更高的給藥效率，納米顆粒形狀的調(diào)整可以影響其體內(nèi)過程。在棒狀和球形介孔二氧化硅納米粒負(fù)載吲哚美辛的研究中也發(fā)現(xiàn)，棒狀介孔二氧化硅納米粒較大的比表面積和螺旋孔結(jié)構(gòu)使得其負(fù)載的藥物溶解速度更快，不容易被黏液的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)捕獲，改善藥物口服吸收的效果更好，生物利用度是藥物溶液的4.0 倍，是球型介孔材料的2.0 倍[28]。

3.2 載體內(nèi)孔對藥物的影響

載體內(nèi)孔徑大小是影響藥物裝載與釋放的重要因素，但影響因素復(fù)雜，根據(jù)開爾文方程，較大的孔隙更容易被加載流體接觸，較小的孔隙則表現(xiàn)出更強(qiáng)的毛細(xì)管作用。內(nèi)孔徑太小限制了藥物的進(jìn)入，進(jìn)入之后釋放也較慢；內(nèi)孔徑太大藥物的裝載和釋放能力均增加，但過大的孔容易使藥物在其中重新生成結(jié)晶物質(zhì)。當(dāng)分子被釋放時(shí)，吸附的第一個(gè)單分子層由于作用力更強(qiáng)，更難解吸，會(huì)導(dǎo)致一部分藥物殘留在載體中[5]。

載體內(nèi)孔的大小和形狀也影響材料的比表面積，大的比表面積是介孔硅成為難溶性藥物潛在載體的一個(gè)關(guān)鍵特性，增加比表面積可以提高載藥量和溶出度[29]。然而，比表面積存在一個(gè)閾值，超過這個(gè)值，增加比表面積并不會(huì)導(dǎo)致藥物釋放速率的線性增加。

Adrover 等[10]通過對藥物分子排列，結(jié)合結(jié)晶化特征、分子大小、玻璃轉(zhuǎn)換溫度、封裝藥物行為及其釋放動(dòng)力學(xué)的描述。研究了MCM-41、MCM-48 和SBA-15 負(fù)載不同濃度的阿苯達(dá)唑、吲哚美辛和氫化可的松，也證實(shí)了載體中孔尺寸確實(shí)會(huì)限制藥物的溶解行為。通過研究不同中孔尺寸、孔容和比表面積的材料負(fù)載阿伏苯宗發(fā)現(xiàn)，為了使產(chǎn)品在工業(yè)上可行，50%的孔體積比較合適。過大（＞17 和25 nm）和過小（＜3 nm）的孔徑易產(chǎn)生結(jié)晶，6 ～10 nm 的孔徑被認(rèn)為是理想的。但制劑存在藥物與載體分子間作用力較強(qiáng)，藥物無法100%釋放的現(xiàn)象，需要過量藥物補(bǔ)償不可釋放的部分[30]。

Valetti 等[2]通過4種不同粒徑、 不同形貌、不通孔徑、不同比表面積的顆粒（ASP277、ASP734、NFM-1 和SBA-15）對氯法齊明的裝載和溶解研究發(fā)現(xiàn)，5 ～20 μm 的顆粒是胃腸道藥物釋放載體的最佳尺寸，全身攝取和分布的風(fēng)險(xiǎn)最小。該研究顯示，溶出動(dòng)力學(xué)隨所用載體顆粒不同而明顯不同，中等孔徑和高比表面積的ASP734 的溶解動(dòng)力學(xué)最快，其次是中等孔徑和中等比表面積的SBA-15，較小孔徑的NFM-1 或較大孔徑的ASP-277 會(huì)導(dǎo)致動(dòng)力學(xué)釋放較慢。

孔的充填程度，即載藥量也是增加溶解度的決定因素。Pardhi 等[31]通過研究不同孔徑、孔隙體積和比表面積的多孔硅對氯硝柳胺的增溶發(fā)現(xiàn)，所有硅基均能提高藥物溶解度，1∶2 載藥的溶出度被最大增強(qiáng)。低載藥溶出更好，這可能是由于藥物在中孔外的再結(jié)晶、比表面積和孔體積飽和所致。因此，并不是載藥量越大越好，在保證給藥量足夠的前提下，應(yīng)尋找最合適的載藥量。

3.3 載體表面性質(zhì)對藥物的影響

藥物與材料表面硅烷醇基之間的氫鍵是載藥的動(dòng)力，但材料高表面自由能和表面硅烷醇分子的高反應(yīng)活性也導(dǎo)致了藥物的釋放不完全[32]。劉曈等[33]合成了具有均一介孔孔道的載體，用溶劑揮干法載藥，根據(jù)體外釋放結(jié)果及數(shù)學(xué)模型的構(gòu)建，初步研究了氫鍵結(jié)合受體、載藥量與藥物釋放的關(guān)系，得出氫鍵數(shù)目受體、載藥量與藥物釋放的快慢和釋放程度相關(guān)。這可能是由于載藥量較低時(shí)，藥物分子與載體之間的相互作用力弱，氫鍵結(jié)合差；當(dāng)載藥量增大時(shí)，藥物分子與載體之間的相互作用力增強(qiáng)，氫鍵結(jié)合力緊密，釋放減少，但這一理論還需直接論證證據(jù)的支持。

此外，通過調(diào)節(jié)載體表面親水/疏水性，可以在不影響載藥過程和藥物在孔隙中分布的前提下改變藥物的釋放，增加介孔二氧化硅顆粒的疏水性，可以減少或控制藥物的釋放量。如氯法齊明分別用親水性和疏水性介孔二氧化硅裝載，發(fā)現(xiàn)載體疏水性越強(qiáng)，藥物釋放越緩慢[34]。

對載體表面進(jìn)行功能化修飾可以改變藥物與二氧化硅之間的吸引力，功能化的方法可以是共縮聚或后嫁接，不同的方法影響官能團(tuán)所處的位置。

表面功能化通過以下幾個(gè)方面影響藥物的裝載和釋放：首先，表面功能化可以改變電荷，通過靜電作用或者氫鍵改善藥物與載體之間的作用。如利多卡因用于經(jīng)皮給藥時(shí)，由于帶正電荷的藥物和帶負(fù)電荷的皮膚膜細(xì)胞之間的靜電作用，氨基功能化的藥物釋放和皮膚通透性更高[35]；其次，通過表面修飾可控制藥物釋放部位，這一方法在介孔硅靶向給藥方面使用廣泛。此外，不同種類鍵的鍵能不同，造成材料和藥物的穩(wěn)定性不同[36]。

一般認(rèn)為，氨丙基的存在可以延長藥物釋放，增加藥物的溶解度和生物利用度。介孔二氧化硅材料氨丙基功能化后用聚丙烯酸樹脂（Eudradit L100-55）包裹，裝載纈沙坦，修飾后的材料在酸性條件下釋放量少，可以在胃腸道中提供時(shí)滯，之后可達(dá)到脈沖釋放、長時(shí)間持續(xù)釋放[37]。這一理論在雷洛昔芬[38]、蓓薩羅丁[39]、依托泊苷[40]、吡羅昔康[41]、伏立諾他[42]等藥物中也得到了證實(shí)。對于吲哚美辛來說，氨基修飾的材料除了有較高的溶出度和生物學(xué)效應(yīng)外，還可減少藥物毒副作用[43]。但用MCM-41 與氨丙基功能化的MCM-41 裝載雙氯芬酸銨在胃腸介質(zhì)中的釋放沒有顯著性差異[41]。

4 介孔二氧化硅在口服藥物增溶中的應(yīng)用

4.1 介孔硅材料用于化學(xué)藥物增溶的研究

生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（biopharmaceutics classification system，BCS）根據(jù)溶解性、滲透性對藥物進(jìn)行了分類，用于指導(dǎo)藥物的研發(fā)和使用。對于藥物增溶的研究多數(shù)集中在低溶解、高滲透性的BCSⅡ類藥物和低溶解、低滲透性的BCSⅣ類藥物。對已上市的產(chǎn)品，低溶解性造成其使用效率非常低，需要較高的給藥劑量才能達(dá)到有效治療濃度，這將會(huì)引起不必要的不良反應(yīng)并降低患者的依從性。

很多化學(xué)藥物作為模型藥被用于介孔硅材料的增溶研究，其中多數(shù)屬于BCS Ⅱ類。有研究分別用SBA-15、MCM-41 裝載非諾貝特[9，44]，與參考藥物晶體相比，SBA-15 修飾的藥時(shí)曲線下面積（AUC）增加了1.4 倍，生物利用度提高了40%。不同載體對塞來昔布增溶的研究結(jié)果顯示，與市售藥物比較，SBA-15 修飾的藥物緩釋，硼酸改性的SBA-15 觀察到了藥物突釋。MSN 裝載的藥物體外溶解度增加了15 倍，體內(nèi)溶解度增加了1.35 倍[45-46]。布洛芬是常用的BCS Ⅱ類模型藥物，將其裝載于氨基官能化的介孔二氧化硅納米棒中載藥量更高，表現(xiàn)出了更好的抗炎作用，生物利用度可達(dá)203%，這得益于材料在改善布洛芬的溶解性和控制藥物釋放行為方面的巨大優(yōu)勢[47]。

同屬于BCS Ⅱ類藥物的尼莫地平用球形手性介孔二氧化硅顆粒負(fù)載之后，藥物的晶體狀態(tài)發(fā)生了轉(zhuǎn)化，載藥后藥物溶出度明顯提高，比純的藥物釋放量提高6.8 倍，相對生物利用度達(dá)到386.22%[48]。

一些抗菌藥物也被用于介孔二氧化硅的增溶研究中，如溶解度和滲透性均較差的BCS Ⅳ類藥物環(huán)丙沙星，用SBA-15 裝載后溶解度提高了10倍[49]。用MCM-41 和MCM-48 包載氟喹諾酮類抗菌藥物諾氟沙星，也觀察到了增強(qiáng)其體外溶解度的現(xiàn)象，這對于在給藥后需要高的初始藥物濃度的應(yīng)用很有優(yōu)勢[50]。

4.2 介孔硅材料用于中藥增溶的研究

將介孔硅作為增溶載體的模型藥研究不僅包括化學(xué)藥，也涉及到中藥。對于BCSⅡ類中藥單體白藜蘆醇的研究顯示，用MCM-48 裝載提高了藥物的飽和溶解度，在體內(nèi)表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗炎活性[26，51]。芹菜素在用MSN 裝載后，溶解度提高，生物利用度是原藥的8.32 倍[52]。也可以將兩種藥物共載入同一載體起協(xié)同作用，如將青蒿素和甲氯喹用SBA-15 共載，藥物表現(xiàn)出溶出增強(qiáng)和過飽和增強(qiáng)作用[53]。

中藥單體中有一些療效較好，但溶解性和滲透性均較差的BCS Ⅳ類藥物，如紫杉醇，介孔硅在此類藥物中也表現(xiàn)出了較好的溶解、溶出增強(qiáng)作用。紫杉醇用MSN 裝載后，AUC是口服藥物的7.8 倍[54]，用pH 敏感的材料包裹載體，還可以控制藥物的釋放部位[55]。

用Benzene-MSN-PEG、MSN-NH2、Hydrophobic- MSN 分別裝載姜黃素，發(fā)現(xiàn)藥物在水中濃度增加，小鼠體內(nèi)溶解、釋放和口服生物利用度均增加，生物相容性提高，抗氧化活性提高[56-58]。丹參酮 ⅡA 用MSN 裝載時(shí)溶解度遠(yuǎn)高于游離藥，AUC是游離藥物的2.19 倍[59]；用Bio-LB-MSNs 裝載時(shí)表觀原位滲透系數(shù)比原藥增加了2.5 倍，大鼠口服AUC增加了3.4 倍，體外抗白血病活性增強(qiáng)[60]。

此外，也有用MSN 裝載燈盞花素[19]、用SBA-15、Syloid? XDP 3050 silica 裝載芒果苷[23，61]及用高度分散的二氧化硅Syloid 244、Syloid AL1提升蒿甲醚[24]等中藥單體的溶解度、生物利用度和穩(wěn)定性的報(bào)道。這些研究為BCS Ⅳ類中藥單體的進(jìn)一步應(yīng)用提供了思路。

4.3 介孔硅材料用于口服制劑增溶的研究

除了上述將藥物直接裝載于不同種類、不同修飾的介孔二氧化硅中，還有一些研究將介孔硅作為中間體，再進(jìn)一步制備成可供臨床方便使用的劑型，也取得了較好的效果，其中片劑的研究較多。如雷洛昔芬，與原藥及已經(jīng)上市的片劑相比，其累積釋放百分比分別增加4.4 和1.6 倍[8]。此外，將蘆丁、阿托伐他汀、纈沙坦、水飛薊賓等用不同型號介孔二氧化硅裝載后再制成片劑，溶解度均有明顯提高[5，37，62-63]。

將非諾貝特-介孔二氧化硅復(fù)合物進(jìn)一步制成滲透泵型片劑及膠囊，與參比制劑相比，片劑和膠囊生物利用度均顯著提高，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)介孔硅材料有良好的增溶效果[64-66]。

將單分散介孔二氧化硅微球作為難溶性藥物潑尼松龍的載體，再將其制備成口腔分散膜（ODF），介孔二氧化硅不僅能夠改善藥物在ODF中的包封率，還有助于調(diào)整藥物的釋放[67]。將帕利哌酮裝入二氧化硅中，然后將整個(gè)體系進(jìn)一步以微球的形式封裝成聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物，可以提高藥物的體外溶出，延長釋放時(shí)間。這些研究可以進(jìn)一步提升該材料商業(yè)化前景[68]。

將藥物限制在非晶體的狀態(tài)是介孔硅材料增加藥物溶解度的一個(gè)重要機(jī)制，藥物以非晶態(tài)存在時(shí)，溶解度升高，但在其固有亞穩(wěn)性的驅(qū)動(dòng)下會(huì)再結(jié)晶，過飽和的溶液在熱力學(xué)上是不穩(wěn)定的，當(dāng)玻璃固體被引入到水介質(zhì)中時(shí)，由于熱力引發(fā)沉淀，通常會(huì)立即產(chǎn)生瞬間過飽和狀態(tài)，隨后濃度急劇下降，這樣可能無法帶來生物利用度的增加。因此，一些研究中嘗試加入了沉淀抑制劑，如羥丙基醋酸丁二酸甲基纖維素（HPMCAS）[46，69]、聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物[46]，這有助于藥物溶解后依然保持過飽和狀態(tài)，維持增加的濃度，確保胃腸道的充分吸收。以藥物聚合物混合焓為參數(shù)，可以幫助選擇最有效的沉淀抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，雙嘧達(dá)莫、非諾貝特和格列苯脲這3 種不同的BCS 分類藥物在沒有沉淀抑制劑的介孔二氧化硅中沉淀明顯，加入不同的沉淀劑表現(xiàn)出向好效果，不同混合焓與整體處方性能之間存在很強(qiáng)的正相關(guān)[69]。

5 問題及展望

本課題組近年來進(jìn)行了介孔二氧化硅的表面修飾、載藥及釋放、藥效等方面的研究，也開展了載體增溶的研究及不同給藥方式體內(nèi)過程的探索。認(rèn)識到，深入探究介孔二氧化硅藥物制劑在體內(nèi)外的性質(zhì)和行為，還有很多工作要做。首先，大多數(shù)的報(bào)道都有藥物釋放不完全的問題[32]，這可能由于介孔二氧化硅材料的可逆性吸附、藥物與表面官能團(tuán)的強(qiáng)烈作用及較小的內(nèi)孔徑導(dǎo)致。其次，制劑的大規(guī)模生產(chǎn)存在挑戰(zhàn)，如粉末的流動(dòng)性不好，過度壓縮可能堵塞孔徑，從而帶來藥物釋放的問題。再次，胃腸道對于口服納米載體的要求非?？量?，仍需采用多種方法來促進(jìn)黏液滲透和跨上皮運(yùn)輸，來克服黏膜和上皮障礙[70]。最后，介孔二氧化硅材料與難溶藥物之間的相互關(guān)系并不明確，大多數(shù)的研究對于藥物和材料的選擇比較隨意，因此在關(guān)鍵材料參數(shù)和釋放行為之間如何建立可靠的關(guān)系仍較困難。難溶性藥物在介孔二氧化硅材料載體選擇方面還有一定的盲目性。

在過去的十年中，藥物-介孔二氧化硅體系在提高藥物溶出度和口服生物利用度方面顯示出巨大潛力，一方面很多藥物用不同的方法與介孔二氧化硅材料制備的劑型，在體內(nèi)外均觀察到了藥物溶解和釋放的增加，這說明該載體可以作為疏水性藥物載體的一種可行方案；另一方面，在重視新型藥物傳遞系統(tǒng)提高難溶性藥物溶解度和治療指數(shù)的同時(shí)，需要以臨床工作為重點(diǎn)，不可忽視其在提高藥效和減少毒副作用方面的平衡，該材料在生物相容性及口服毒副作用方面有一定優(yōu)勢。但一項(xiàng)新的技術(shù)成為臨床可用的藥物輸送系統(tǒng)，需要長期測試、修改和優(yōu)化，做到能夠精準(zhǔn)設(shè)計(jì)、定位釋放、無毒降解，這值得我們進(jìn)一步探究。