FDA 505（b）（2）改良型新藥的申報情況對中藥改良型新藥的啟發(fā)思考

孫昱，孫國祥，李煥德（.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京 00022；2.沈陽藥科大學藥學院，沈陽006；3.中南大學湘雅二醫(yī)院，長沙 4003）

《中共中央國務院關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》[1]指出“鼓勵運用新技術新工藝以及體現(xiàn)臨床應用優(yōu)勢的新劑型改進已上市中藥品種”。結(jié)合美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）相關指導原則和近年獲批505（b）（2）新藥的實際研究情況，對505（b）（2）新藥申請可能需要的橋接方法、非臨床/臨床研究進行闡述，為中藥改良型新藥相關技術文件的制訂提供參考。

1 FDA 505（b）（2）新藥申請途徑的概況

FDA《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》第505 節(jié)描述了3 種新藥申請途徑：① 505（b）（1）新藥申請（NDA），包含安全性和有效性的全面研究報告；② 505（b）（2）新藥申請（NDA），包含安全性和有效性全面研究報告，其中至少有一些批準需要的信息來自申請人未進行的研究，或申請人未獲得參考權限的研究；③ 505（j）簡化新藥申請（ANDA），包含證明擬申報的藥品在活性成分、劑型、藥物強度、給藥途徑、說明書、質(zhì)量、性能特征以及預期用途等方面與先前獲批的產(chǎn)品相同的信息。

505（b）（2）新藥申請途徑的優(yōu)勢在于可以依靠可公開獲得的非臨床和臨床信息進行藥物審批，并且可以大大減少支持臨床試驗和新藥申請批準的非臨床和臨床研究要求。505（b）（2）新藥申請可以應用以下類型的信息：

① 已發(fā)表的非臨床和臨床研究文獻：需注意的是，文獻需與擬申報新藥關聯(lián)性強，能提供重要的新藥安全性和/或有效性信息。

② FDA 先前認可的藥物的安全性和/或有效性的信息：例如，已上市藥品的說明書，說明書上提供的典型非臨床信息通常是生殖和發(fā)育毒性、基因毒性和致癌性研究。認可已批準的說明書信息是為了鼓勵藥物研發(fā)的創(chuàng)新，而無需進行重復研究來證明藥物的已知知識。

應用以上信息的前提是藥品必須具有共同的特征，例如活性成分、劑型、給藥途徑、藥物強度等。要引用FDA 對已上市藥品的安全性和/或有效性的信息，必須在擬申報產(chǎn)品和已上市藥品之間進行橋接。

2 FDA 505（b）（2）新藥申請的情形及相應技術要求

根據(jù)FDA《505（b）（2）節(jié)涵蓋的申請指南》[2]整理出以下內(nèi)容。值得注意的是，該指南草案發(fā)布于1999年12月，與近年（2012—2016年）獲批的505（b）（2）新藥的實際要求有不同。

2.1 以生物利用度（BA）/生物等效性（BE）研究為主

一般情況下，不需要除BA 或BE 研究或有限的驗證性測試數(shù)據(jù)以外的其他信息。適合與已上市藥品相比變化較小的藥物的申報，如變更劑型、變更藥物強度、變更給藥途徑、替換組合產(chǎn)品中的某個活性成分（將已獲批的組合產(chǎn)品的一種活性成分變更為先前已獲批或未獲批的另一種活性成分）。

2.2 需證明藥物的安全性和有效性

某些或所有其他信息可以由文獻提供，也可參考FDA 過去對已批準藥物的安全性和有效性的研究結(jié)果，可基于申請人進行的研究，或已獲得參考權限的研究。適合與已上市藥品相比變化較大的藥物的申報，如：① 變更配方[輔料的質(zhì)量或數(shù)量與已上市藥品不同，且超出了適用于505（j）新藥申請途徑有限的驗證性研究的范圍]；②變更給藥方案；③ 變更活性成分（例如鹽、酯、絡合物、螯合物、包合物、外消旋體或?qū)τ钞悩嬻w）；④ 新分子實體（例如已上市藥品的前藥或活性代謝物）；⑤ 新組合產(chǎn)品（活性成分已單獨獲批的新組合產(chǎn)品）；⑥ 新適應證（已上市藥品未獲批的適應證）；⑦ 處方藥轉(zhuǎn)換為非處方藥（將處方藥適應證變更為非處方藥適應證）；⑧ 不同于非處方藥專論中描述的產(chǎn)品（例如未被收錄的適應證或新劑型）；⑨ 天然來源或重組的活性成分（包含源自動物或植物或重組技術的活性成分，需進行臨床研究證明活性成分與已上市藥品的活性成分相同）；⑩ 不具備生物等效性的產(chǎn)品[與已上市藥品生物等效的擬申報藥品按照505（j）提交申請；與已上市藥品相比，吸收率和/或吸收程度超出或不同于505（j）生物等效性標準的擬申報藥品按照505（b）（2）提交申請，此類擬申報藥品可能需要進行臨床研究]。

可以看到，F(xiàn)DA 對于天然來源的活性成分要求較高，明確需進行臨床研究證明活性成分與已上市藥品的活性成分相同。

3 FDA 505（b）（2）新藥獲批回顧性分析

3.1 FDA 505（b）（2）申報類型及對應的研究要求

Freije 等[3]進行了一項為期5年（2012—2016年）的回顧性分析，回顧了FDA 網(wǎng)站上提供的已獲批的505（b）（2）新藥，其中主要申報類型為3類新劑型（28.6%）、4 類新組合（12.9%）、5 類新配方或新制造商（43.3%）。1 類新分子實體和2 類新活性成分很少見，可能是因為此類產(chǎn)品通常以505（b）（1）新藥申請的形式提交（見表1）。FDA制訂的新藥注冊分類可參考《NDA 分類代碼》[4]；表1 中的比例是指每項試驗要求提交的產(chǎn)品數(shù)/該類獲批產(chǎn)品總數(shù)，例如在獲批的20個速釋產(chǎn)品中，有1個產(chǎn)品需提交臨床前試驗數(shù)據(jù)，則比例為5%。

表1 2012—2016年不同類型FDA 505(b)(2)新藥的技術要求Tab 1 Technical requirements for different types of FDA 505(b)(2) from 2012 to 2016

從表1 可知：

① 對于已上市口服固定劑量組合產(chǎn)品的新劑型或新配方申請，幾乎全部提供了單劑量BA/BE、食物效應的研究數(shù)據(jù)，且無一產(chǎn)品獲得體內(nèi)BA/BE 豁免；66%的產(chǎn)品提供了藥物相互作用的研究數(shù)據(jù)，而該項研究在表格其他類型的申請中均未提供；94%的產(chǎn)品提供了安全性/有效性數(shù)據(jù)，對比表格中其他類型的申請可知，F(xiàn)DA 對已上市口服固定劑量組合產(chǎn)品申請新劑型或新配方的安全性/有效性要求較高。

② 對于口服制劑申報新劑型或新配方，大部分提交了單劑量BA/BE 和食物效應研究數(shù)據(jù)，其中緩釋和遲釋產(chǎn)品還可能需要提供多劑量BA/BE 和/或體外乙醇劑量傾瀉研究數(shù)據(jù)。

③ 對于胃腸外制劑申報新劑型或新配方，F(xiàn)DA 的要求較低，除66%提供了單劑量BA/BE研究數(shù)據(jù)以外，可能無需提供非臨床或臨床研究資料。

④ 輔料變更：對于輔料變更的臨床前研究要求較高；大部分無需提供BA/BE、非臨床或臨床研究資料。

3.2 FDA 505（b）（2）新藥的橋接方法

通常，橋接通過生成臨床比較生物利用度數(shù)據(jù)來完成；但有時還需要非臨床比較生物利用度和/或分布數(shù)據(jù)。Freije 等[3]總結(jié)的橋接方法詳見表2。由表2 可知，505（b）（2）新藥主要的橋接方法為單劑量BA/BE 研究，另有少量的臨床前、PK/PD、劑量比例研究。

3.3 FDA 505（b）（2）新藥需進行臨床有效性/安全性研究的情況

表2 FDA 505 (b) (2)新藥的橋接方法Tab 2 Bridging methods for FDA 505 (b) (2) new drugs

在回顧性分析中，除了胃腸外制劑無需提供臨床安全性/有效性研究資料外，其他均需要提供。其中大部分的固定劑量組合產(chǎn)品和遲釋產(chǎn)品需提供臨床安全性/有效性研究資料，對緩釋產(chǎn)品、新藥物強度及新給藥途徑的新藥申報的臨床安全性/有效性研究也有一定要求。Freije 等[3]總結(jié)的需進行臨床有效性/安全性研究的情況見表3。

表3 需進行臨床有效性/安全性研究的情況Tab 3 Requirment for clinical efficacy/safety study

從表3 可知，新口服固定劑量組合產(chǎn)品占比可達24%（16%＋8%），另外還有新適應證、新給藥途徑或新配方、特殊人群（兒童用藥）等，這幾類505（b）（2）新藥申報需進行臨床有效性/安全性研究的可能性較大。

4 FDA 505（b）（2）新藥的非臨床研究要求

對于505（b）（2）新藥申請，非臨床研究的側(cè)重點有：① 填補可能存在的非臨床數(shù)據(jù)空白（例如，已上市藥品是較舊的藥物并且不滿足ICH M3的所有要求）；② 證明新藥與已上市藥品之間任何差異的安全性（例如，證明新給藥途徑的局部安全性）；③ 證明輔料的安全性；④ 合格的雜質(zhì)和降解物。505（b）（2）新藥的非臨床研究與藥品性質(zhì)高度相關，因此，是否需要進行非臨床研究以及可能需要進行的研究數(shù)量和類型涉及許多因素。關于非臨床研究的一般信息可參考FDA 發(fā)布的指導文件《重新配方和改給藥途徑產(chǎn)品的非臨床安全性評估》[5]。

對于大多數(shù)505（b）（2）新藥申請，與已上市藥品有差異（例如原料藥的鹽形式不同、臨床適應證不同、輔料不同、給藥途徑不同、給藥時間或給藥頻率改變等），必須生成或引用非臨床和/或臨床數(shù)據(jù)以支持505（b）（2）新藥申請。根據(jù)文獻[3，6]，分別總結(jié)了變更原料藥、輔料或給藥途徑等相關的非臨床研究要求和示例，見表4 ～5。

表4 變更原料藥、輔料或給藥途徑相關的非臨床研究要求Tab 4 Non-clinical study requirement for changing drug substances，excipients or administration routes

由表4 可知，F(xiàn)DA 側(cè)重于從是否有可用的人用經(jīng)驗/臨床經(jīng)驗，判斷是否需要進行非臨床安全性研究。

由表5 可知，F(xiàn)DA 根據(jù)藥品在各方面變更程度的不同，對非臨床研究的要求也不同，對于需要提供非臨床研究資料的，要求申請人進行有針對性的非臨床研究。

5 FDA 505（b）（1）、505（b）（2）和505（j）申報途徑的比較

根據(jù)文獻分析了3 種申報途徑的非臨床研究要求的異同，可以看到505（j）ANDA 非臨床研究基本不做要求，505（b）（2）NDA 的非臨床研究視具體情況而定，505（b）（1）NDA 需提供大部分的非臨床研究資料[6]，見表6。

根據(jù)文獻，對3 種新藥申請途徑進行藥物經(jīng)濟學方面的比較，可見FDA 505（b）（2）與505（b）（1）的市場獨占期基本一致，風險和投資回報率處于中間水平[7]，詳見表7。

6 中藥改良型新藥的相關思考

FDA 根據(jù)擬申報產(chǎn)品與已上市藥品的不同程度的變更情況對應不同的申報途徑，變更較少的屬于仿制藥范疇，應用505（j）ANDA 途徑；變更較大的屬于改良型新藥范疇，應用505（b）（2）NDA 途徑；與已上市藥品相關性較小的屬于新藥范疇，應用505（b）（1）NDA 途徑。3 種新藥申報途徑對應不同的技術要求。我國中藥改良型新藥類似于FDA 改良型新藥范疇，目前對于中藥改良型新藥正在制訂相應的技術文件。對FDA的3 種新藥申請途徑的分析，有以下幾點體會：

6.1 FDA 的某些技術要求不適用于中藥改良型新藥

FDA 對于天然來源的活性成分、已上市口服固定劑量組合產(chǎn)品申請新劑型或新配方的要求較高，均需提供臨床安全性/有效性數(shù)據(jù)。對已上市口服固定劑量組合產(chǎn)品申請新劑型或新配方還要求單劑量BA/BE、食物效應研究。這可能也是FDA 對藥用物質(zhì)為混合物的產(chǎn)品制訂的技術壁壘。FDA 對植物藥或固定劑量組合產(chǎn)品的技術要求并不適用于我國鼓勵中藥新藥研發(fā)或中藥改良創(chuàng)新的現(xiàn)狀。考慮到現(xiàn)代科學技術的可行性，對于中藥復方制劑而言，以下研究略有難度：單劑量或多劑量BA/BE、PK/PD、食物效應、藥物相互作用等。由于無法提供臨床或非臨床比較的生物利用度數(shù)據(jù)，中藥改良型新藥與已上市藥品的橋接存在困難，不建議對橋接做硬性規(guī)定。

表5 非臨床研究的示例Tab 5 Example of non-clinical study

6.2 分情況要求非臨床/臨床研究資料

6.2.1 非臨床的藥理學研究 對于FDA 505（b）（2）改良型新藥，通常無需提交主要藥效學研究資料，如涉及新適應證、特殊人群（兒童）、新給藥途徑可能需要提交主要藥效學研究資料。

6.2.2 非臨床安全性研究 改變給藥途徑，或外用產(chǎn)品增加促滲劑，或持續(xù)用藥時間由短期使用變?yōu)殚L期使用，或劑量、給藥方案變化，可能需要提供有針對性的非臨床安全性研究資料。通常不需要提供急性毒性試驗數(shù)據(jù)。

表6 FDA 505 (b) (1)、505 (b) (2)和505 (j)申請的非臨床研究比較Tab 6 Non-clinical study of FDA 505 (b) (1)，505 (b) (2)，and 505 (j) applications

6.2.3 臨床安全性/有效性研究 新適應證、特殊人群（兒童）、新給藥途徑可能需要進行臨床研究。

6.3 真實世界證據(jù)的應用

FDA 側(cè)重于從是否有可用的人用經(jīng)驗/臨床經(jīng)驗，判斷是否需要進行非臨床安全性研究。對于中藥改良型新藥，很多情況是具有人用經(jīng)驗，因此可考慮用真實世界證據(jù)替代非臨床的藥理學研究（例如主要藥效學）、非臨床安全性研究以及臨床安全性/有效性研究（例如2 期臨床試驗）。

6.4 建議

建議中藥改良型新藥增加中藥指紋圖譜控制技術，將改良產(chǎn)品的藥效物質(zhì)與原產(chǎn)品進行相應對比，在進行主要活性化合物的PK/PD 分析時最好與原產(chǎn)品進行比較分析。通過對質(zhì)量標準建立標準制劑控制模式，使用定量指紋圖譜監(jiān)控主要藥效物質(zhì)從原料、中間體到成品的轉(zhuǎn)移，固體制劑建議結(jié)合溶出度控制產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性[8-12]。

表7 FDA 新藥申請途徑Tab 7 FDA new drug application routes

聲明：本文對中藥改良型新藥進行了初步探討，尚需更多的學者和業(yè)界專家關注并參與研究此項工作。本文僅代表作者個人學術觀點，作為研究素材供交流探討，不足之處敬請同仁指正。