晚期結直腸癌三藥聯合方案化療的研究進展

姜志超 張雯 綜述 周愛萍 審校

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）在全球惡性腫瘤中位居第3位，死亡率居第5位。早期CRC預后較好，5年生存率高達90%，而轉移性結直腸癌（meta?static colorectal cancer，mCRC）僅為14%［1］。約60%患者初診時已為局部晚期或發(fā)生遠處轉移［2］。因此，改善晚期CRC患者的生存仍是目前臨床工作的重點。

雖然靶向治療在晚期CRC中顯示出了良好的療效，免疫檢查點抑制劑對錯配修復缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite in?stability-high，MSI-H）腸癌有效，但全身化療仍是晚期CRC的主要治療手段。相較于FOLFOX、FOLFIRI等常用兩藥聯合方案，FOLFOXIRI三藥聯合方案［奧沙利鉑（OXA）、伊立替康（IRI）、氟尿嘧啶（5-FU）］于一線治療晚期CRC具有良好的客觀緩解率（objective response rate，ORR）及生存獲益。同時，在局部晚期直腸癌新輔助治療中，三藥聯合方案同樣具有較好的療效。因此，FOLFOXIRI方案的優(yōu)化與應用是近年來晚期CRC領域的研究熱點之一。本文擬對三藥聯合方案實際臨床應用中的問題，包括如何基于不同的治療目標甄別獲益人群、篩選合適的患者，如何平衡療效與不良反應等，進行文獻回顧及探討。

1 FOLFOXIRI 方案的發(fā)展及在晚期CRC 姑息化療中的應用

1.1 FOLFOXIRI方案的誕生

2002年Falcone等［3］首次報道了FOLFOXIRI三藥聯合方案一線治療晚期CRC的療效和安全性，ORR高達71.4%，中位總生存期（median overall survival，mOS）達到26.5個月，自此開啟了對晚期CRC三藥聯合方案的探討。

1.2 FOLFOXIRI方案在mCRC一線治療地位的確立

2007年發(fā)表的GONO Ⅲ期研究首次證實了FOLFOXIRI三藥聯合方案較FOLFIRI兩藥聯合方案一線治療晚期CRC的優(yōu)勢。三藥聯合方案將ORR提高了26%（60%vs.34%，P＜0.000 1），并有效延長了患者生存期。兩組無進展生存期（progression-free survival，PFS）分別為9.8、6.9個月（P=0.000 6）。OS分別為22.6、16.7個月（P=0.032），較兩藥聯合方案延長了近6個月［4］。中位隨訪60.6個月時，三藥聯合方案仍具有顯著的生存獲益，5年生存率提高了7%（15%vs.8%）［5］。HORG Ⅲ期研究同樣評價了FOLFOXIRI三藥聯合方案一線治療mCRC的療效。與FOLFIRI方案相比，三藥聯合方案的OS（21.5個月vs.19.5個月，P=0.337）、疾病進展時間（time to progression，TTP）（8.4個月vs.6.9個月，P=0.17）和ORR（43%vs.33.6%，P=0.168）均顯示出獲益趨勢，但最終未達到統(tǒng)計學差異［6］。HORG研究劑量強度相對較低、老年及體力狀態(tài)較差的患者所占比例較高或對結果產生一定影響。上述研究初步明確了FOLFOXIRI方案的治療價值，一線可顯著提高ORR，降低死亡風險達29%并有效延長患者生存期［7］?；诂F有研究結果，美國國立綜合癌癥網絡臨床實踐指南（2021.V2）將FOLFOXIRI列為一線治療轉移性CRC 的標準方案之一。

FOLFOXIRI 方案雖然療效顯著，但不良反應明顯增加，較兩藥聯合方案3/4級中性粒細胞減少增加了22%（50%vs.28%），3/4級腹瀉增加了8%［4］。特別是老年患者3/4 級腹瀉更高達32%［8］。因此，FOLF?OXIRI方案更適用于年輕、體力狀態(tài)良好的患者。

1.3 FOLFOXIRI方案聯合貝伐珠單抗

FOLFIRI或FOLFOX兩藥聯合方案聯合貝伐珠單抗是一線治療mCRC的標準方案。有研究表明［9］三藥聯合方案再聯合貝伐珠單抗可進一步提高療效，10個月PFS達到74%，不良反應可耐受。TRIBEⅢ期隨機對照研究進一步表明，一線治療中FOLFOXIRI+貝伐珠單抗療效顯著優(yōu)于FOLFIRI+貝伐珠單抗，ORR分別為65%和53%（P=0.006），PFS分別為12.1、9.7個月（P=0.003）。三藥聯合方案3/4級神經毒性（5.2%vs.0）、口腔炎（8.8%vs.4.3%）、腹瀉（18.8%vs.10.6%）和中性粒細胞減少發(fā)生率（50%vs.20.5%）高于兩藥聯合方案，但兩組嚴重不良事件發(fā)生率相當，分別為20.4%和19.7%（P=0.91）［10］。TRIBE2研究進一步確認了三藥聯合方案聯合貝伐珠單抗一線治療mCRC的療效，ORR達到62%，PFS為12個月（P＜0.001），OS更長達27.6個月（P=0.033），顯著優(yōu)于FOLFIRI+貝伐珠單抗的9.8個月和22.6個月［11］。

2020版中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南中FOLF?OXIRI+貝伐珠單抗是適合強烈治療的mCRC 患者的一線標準治療方案之一（Ⅱ級推薦）［12］。

1.4 FOLFOXIRI方案治療BRAF突變型CRC

BRAF V600E突變患者預后差，OS約為9～14個月［13］?，F有研究顯示［13］，FOLFOXIRI方案聯合貝伐珠單抗可改善BRAF突變患者的預后。在一項Ⅱ期研究中，FOLFOXIRI+貝伐珠單抗治療25 例BRAF 突變型mCRC患者，中位PFS（median PFS，mPFS）及OS分別為11.8個月和24.1個月，初步顯示出一定療效。Ⅲ期TRIBE研究的回顧性亞組分析顯示，FOLFOXIRI+貝伐珠單抗對BRAF突變患者，OS達到19.0個月，較FOLFIRI+貝伐珠單抗延長了8.3個月（HR=0.54，0.24～1.20）。PFS分別為7.5、5.5個月（HR=0.57，0.27～1.23）［14］?；诂F有研究結果，2016版歐洲腫瘤內科學年會（ESMO）指南推薦不可切除的BRAF 突變型mCRC 患者一線接受FOLFOXIRI方案治療，亟需縮小腫瘤或控制進展的患者可選擇FOLFOXIRI聯合貝伐珠單抗［15］。FOLFOXIRI方案用于晚期CRC姑息化療的相關研究匯總，見表1。

2 FOLFOXIRI方案在局部晚期直腸癌新輔助治療中的探索

新輔助同步放化療是局部晚期中低位直腸癌的標準治療，但放射性腸炎、纖維化、出血、腸功能障礙等不良反應常增加手術難度，影響生存質量［16-18］。FOWARC 研究［19］提示，術前單純FOLFOX6 新輔助化療在局部復發(fā)率、PFS 上與同步放化療相當，是潛在的新輔助治療策略。

FORTUNE研究首次評價了FOLFOXIRI方案新輔助治療Ⅱ～Ⅲ期直腸癌的療效。106例患者接受4～6個周期FOLFOXIRI方案化療，化療后直腸系膜筋膜陽性或ycT4a/b的患者接受術前放療。意向性人群R0切除率為98.8%，病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率為20.4%，降至Ⅰ期的患者占42.7%。僅接受新輔助化療患者的pCR率和降期率分別為17.4%和41.3%，與意向性人群相似［20］。2020年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議，Conroy等［21］報告的Ⅲ期隨機對照研究初步顯示，術前6個周期FOLFOXIRI化療序貫同步放化療較單純新輔助同步放化療可改善局部晚期直腸癌的3年無病生存（disease-free survival，DFS）率，兩組分別為75.7%和68.5%（P=0.034），pCR率由11.7%提高到27.5%（P＜0.001）。上述研究提示單純FOLFOXIRI三藥聯合方案在局部晚期直腸癌的新輔助治療中顯示出良好的降期效應和pCR率，有望使部分患者避免放療，值得深入研究。此外，三藥聯合方案應用于術前全新輔助治療模式有望進一步帶來生存獲益。

3 FOLFOXIRI方案在CRC肝轉移轉化治療中的應用

對于不可切除的CRC肝轉移，轉化治療起到關鍵作用。有研究證實，三藥±靶向藥物在不可切除的CRC肝轉移的轉化治療中具有較大的優(yōu)勢，METHEP研究表明對于潛在可切除的CRC肝轉移患者，三藥聯合方案的手術切除率及R0切除率較FOLFOX/FOLFIRI方案明顯提高，達到了67%和30%，而兩藥聯合方案僅為40%和23%［22］。GONO研究組的回顧性分析顯示，對于初始不可切除的CRC肝轉移，FOLFOXIRI+貝伐珠單抗ORR為69%，R0切除率達到30.7%。R0/R1切除者的mPFS（18.1個月vs.10.7個月，P＜0.001）和OS（44.3個月vs.24.4個月，P＜0.001）較R2患者顯著延長［23］。提示經三藥聯合方案再聯合貝伐珠單抗治療后，約1/3不可切除的mCRC實現了手術轉化，并獲得了R0或R1切除，進而延長了OS。另一項前瞻性Ⅱ期研究顯示，FOLFOXIRI+貝伐珠單抗治療初始不可切除的CRC肝轉移，R0切除率較FOLFOX+貝伐珠單抗提高了26%（49%vs.23%），與其他回顧性分析結論一致［24］。

基于三藥聯合方案高效的腫瘤退縮效力，中國2020版CSCO指南推薦FOLFOXIRI±貝伐珠單抗作為可耐受強烈治療的病灶潛在可切除mCRC 患者的Ⅰ級推薦方案［12］。

此外，對于RAS/BRAF野生型CRC，FOLFOXIRI聯合表皮生長因子受體（epidemal growth factor receptor，EGFR）單抗也顯示了高度的轉化效力。VOLFI研究［25］顯示一線FOLFOXIRI+帕尼單抗治療RAS/BRAF野生型mCRC，ORR可達到87.3%，較FOLFIRI+帕尼單抗提高了26.7%。整組人群三藥聯合方案轉移灶切除率為33.3%，而轉移灶潛在可切除患者的R0切除率達到75%。雖然三藥聯合方案OS較兩藥有進一步延長的趨勢，但顯著性差異。中國的一項Ⅱ期隨機對照研究［26］顯示，一線FOLFOXIRI+西妥昔單抗治療初始不可切除的CRC肝轉移，無疾病狀態(tài)（no evidence of disease，NED）的患者比例顯著高于FOLFOXIRI方案（62.7%vs.38.2%，P=0.02）。ORR分別為95.5%和76.5%（P=0.004），mOS分別為未達到和33.2個月（P=0.011）。FOLFOXIRI聯合EGFR單抗有望成為RAS/BRAF野生型CRC肝轉移的又一轉化治療方案，但目前循證醫(yī)學證據尚不夠充分，臨床應用較少，仍需進一步積累經驗，明確其合適的劑量、不良反應以及生存獲益。FOLFOXIRI方案用于晚期CRC肝轉移轉化治療的相關研究匯總，見表2。

表1 FOLFOXIRI方案用于晚期CRC姑息化療的主要研究

表2 FOLFOXIRI方案用于晚期CRC肝轉移轉化治療的主要研究

表2 FOLFOXIRI方案用于晚期CRC肝轉移轉化治療的主要研究（續(xù)表2）

4 FOLFOXIRI方案的劑量優(yōu)化及方案改良

FOLFOXIRI 方案（OXA 85 mg/m2，IRI 165 mg/m2，5-FU 3 200 mg/m2）雖然療效突出，但中性粒細胞減少、腹瀉、嘔吐等3/4級不良反應發(fā)生率明顯增高，分別達到50%、20%和7%［4］。因此，為了提高治療的耐受性，多項研究對三藥聯合方案的劑量優(yōu)化進行了探索。

4.1 劑量優(yōu)化探索

日本一項Ⅰ期研究顯示，采用較低劑量的FOLFOXIRI 方案（OXA 85 mg/m2，IRI 150 mg/m2，5-FU 2 400 mg/m2）一線治療晚期CRC 也可獲得良好的ORR（89%），且3/4 級腹瀉（0%）、嘔吐（3%）、中性粒細胞減少（27%）等發(fā)生率遠低于GONO 研究的20%、7%和50%。JACCRO CC-11 研究［27］中，上述劑量三藥聯合方案再聯合貝伐珠單抗療效與既往研究相當，ORR 達到75.8%，但3/4 級血液學毒性下降了17%～19%。國內一項研究也顯示，降低劑量的FOLFOXIRI 方案（OXA 85 mg/m2，IRI 150 mg/m2第8天給藥，5-FU 2 400 mg/m2）的ORR為66.7%，3/4級白細胞減少（41.7%），腹瀉（25%），中性粒細胞減少（16.7%）等不良反應發(fā)生率均低于既往研究［28］。上述研究初步顯示了降低伊立替康和氟尿嘧啶劑量的FOLFOXIRI 方案可能并不影響療效，且耐受性更佳，但尚需隨機對照研究進一步證明。

4.2 方案改良

因卡培他濱（CAP）口服方便且與5-FU療效相當，一些研究將其用于mCRC三藥聯合方案。一項Ⅰ期研究顯示，CAPRINOX方案（OXA 100 mg/m2，IRI 160 mg/m2，CAP 950 mg/m2bid，每21 天為1 個周期）治療39 例晚期CRC，ORR為67%，初步療效良好。3/4級不良反應發(fā)生率為61%，中性粒細胞減少（56%）和腹瀉（15%）發(fā)生率與GONO研究相當［29］。國內一項回顧性研究中，CAPRINOX 方案（OXA 85 mg/m2，IRI 150 mg/m2，CAP 1 000 mg/m2）與FOLFOXIRI方案的ORR、PFS及R0切除率相當（P＞0.05），雖然3/4級不良反應發(fā)生率略高（46.4%vs.33.3%，P=0.263），但無顯著性差異［30］。上述研究初步表明，CAPRINOX 在療效及安全性上可能與FOLF?OXIRI相當，但卡培他濱口服給藥更便捷，是潛在的替代方案，但其臨床應用價值及安全性仍需進一步探討。

5 一線FOLFOXIRI方案進展后的治療選擇

一線FOLFOXIRI方案進展后二線治療藥物有限，后續(xù)治療策略需進一步探討。有研究顯示［31］，一線CAPRINOX方案有效或穩(wěn)定的mCRC患者，在進展后接受含奧沙利鉑或伊立替康的兩藥聯合方案或單藥伊立替康化療，mOS明顯長于未化療者（28個月vs.23個月），疾病控制率（disease control rate，DCR）達到61%。TRIBE-2研究進一步顯示FOLFOXIRI+貝伐珠單抗有效或穩(wěn)定的患者在進展后繼續(xù)原方案治療二線mPFS達到6.5個月，而FOLFOX進展后序貫FOLFIRI二線mPFS則為5.8個月（P=0.024）。這種優(yōu)勢也體現在OS上，分別為27.6個月和22.6個月（P=0.033）［11］。上述研究表明一線三藥聯合方案獲益的患者進展后再挑戰(zhàn)使用原方案或選擇FOLFOX/FOLFIRI方案仍然可能有效，超過60%患者腫瘤可得到控制。

6 結語

FOLFOXIRI方案±靶向藥物是mCRC標準化療方案，較兩藥聯合方案OS更長，ORR更突出。作為CRC肝轉移的轉化治療，三藥±靶向藥物腫瘤退縮效力及R0切除率更高，為推薦治療策略之一。獲益患者治療進展后，再挑戰(zhàn)原方案或選擇兩藥聯合方案仍可帶來生存獲益。雖然三藥聯合方案在mCRC姑息和轉化治療中均具有良好療效，但綜合安全性等因素，需謹慎選擇患者。高齡、體力狀態(tài)較差的患者暫不推薦FOLFOXIRI方案化療。降低劑量的改良三藥聯合方案初步顯示出一定療效及安全性優(yōu)勢，值得進一步探索。綜上所述，FOLFOXIRI三藥聯合方案的不斷優(yōu)化及改良方案的探索有望為晚期CRC患者提供更好的治療選擇。