抗腫瘤藥物對(duì)腎上腺機(jī)制影響的研究進(jìn)展

劉詩(shī)琦 臧玉琴 王穎梅 田文艷 綜述 薛鳳霞 審校

近年來(lái)，藥物治療成為腫瘤綜合治療不可或缺的方法之一，然而機(jī)體的內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)藥物療法極為敏感，且腎上腺是最易受藥物毒性影響的內(nèi)分泌腺。行免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICPi）治療患者可出現(xiàn)垂體-腎上腺功能障礙，其中腎上腺功能不全（adrenal insufficiency，AI）的發(fā)生率為2.43%［1］。由于AI的臨床表現(xiàn)具有非特異性，加之腫瘤患者癥狀復(fù)雜，抗腫瘤藥物導(dǎo)致的腎上腺功能障礙成為臨床工作的重大挑戰(zhàn)。本文將對(duì)多種抗腫瘤藥物對(duì)腎上腺的機(jī)制影響及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腎上腺概述

腎上腺是人體重要的內(nèi)分泌腺之一，包括皮質(zhì)和髓質(zhì)兩部分。其中腎上腺皮質(zhì)約占整個(gè)腺體的72%，由外向內(nèi)依次為球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶，分別以分泌鹽皮質(zhì)激素（主要是醛固酮）、糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC）和性激素為主。當(dāng)腎上腺受到損傷時(shí)可發(fā)生原發(fā)性或繼發(fā)性AI，多表現(xiàn)為疲乏、厭食、惡心和嘔吐等，原發(fā)性患者可具有特征性的皮膚黏膜色素沉著，而繼發(fā)性患者可出現(xiàn)膚色蒼白。對(duì)于患者的腎上腺功能可通過(guò)檢測(cè)清晨血清中皮質(zhì)醇、血漿中促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hor?mone，ACTH）的水平，并采用快速ACTH 刺激試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，日本臨床實(shí)踐指南推薦ACTH刺激后皮質(zhì)醇峰值＜18 μg/dL提示AI存在［2］。氫化可的松替代治療是AI 的主要治療方案，劑量為每日10～20 mg，并需根據(jù)病因及患者狀況適時(shí)調(diào)整。

2 抗腫瘤藥物對(duì)腎上腺影響的可能機(jī)制

抗腫瘤藥物導(dǎo)致的腎上腺不良反應(yīng)具體機(jī)制的研究處于起步階段，可能包括下述幾個(gè)途徑（圖1）。

2.1 下丘腦-垂體-腎上腺軸

下丘腦室旁核合成并分泌的CRH和AVP刺激儲(chǔ)存的ACTH釋放，并活化其前體分子POMC以促進(jìn)新的ACTH合成，ACTH與其受體結(jié)合啟動(dòng)下游相關(guān)信號(hào)通路。藥物作用于上述下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamicpituitary-adrenal，HPA）軸的任一環(huán)節(jié)，均可能通過(guò)改變CRH、ACTH等分子，間接影響腎上腺功能。

2.2 類固醇激素

ACTH與受體結(jié)合后可增加胞內(nèi)cAMP的釋放，從而激活PKA以促進(jìn)StAR介導(dǎo)的膽固醇向線粒體內(nèi)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。膽固醇在細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP）酶、脫氫酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)楦鞣N皮質(zhì)激素，其中主要終產(chǎn)物皮質(zhì)醇通過(guò)毛細(xì)血管窗孔分泌入血，約95%皮質(zhì)醇與血漿中的CBG和白蛋白可逆性結(jié)合運(yùn)往靶細(xì)胞，并通過(guò)調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯或與特異性受體結(jié)合調(diào)控胞內(nèi)信號(hào)，最終主要在肝臟進(jìn)行代謝。藥物可通過(guò)影響類固醇激素合成、分泌、傳遞，發(fā)揮效應(yīng)與代謝過(guò)程中的關(guān)鍵物質(zhì)或靶向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用分子，擾亂腎上腺功能［3-4］。

圖1 抗腫瘤藥物對(duì)腎上腺影響的可能途徑

2.3 細(xì)胞損傷

腎上腺血供豐富，抗腫瘤藥物可通過(guò)破壞供血網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)致內(nèi)分泌細(xì)胞缺血壞死，還可發(fā)揮細(xì)胞毒性作用直接或間接改變DNA 分子，造成腎上腺細(xì)胞的損傷甚至死亡，導(dǎo)致腎上腺功能紊亂［4-5］。

2.4 免疫系統(tǒng)

部分抗腫瘤藥物可誘發(fā)機(jī)體的正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞暴露共同抗原，引起同種T 細(xì)胞活化增殖，對(duì)正常組織造成免疫損傷［6］?？鼓[瘤藥物還可能通過(guò)影響免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子和自身抗體等因素調(diào)節(jié)機(jī)體的體液免疫與細(xì)胞免疫功能，打破免疫反應(yīng)與免疫耐受間的平衡，損傷腎上腺組織［7］。

3 抗腫瘤藥物

激素類、細(xì)胞毒類、鉑類、靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑是目前臨床常用的抗腫瘤藥物，其中部分藥物對(duì)腎上腺功能具有一定影響（表1）。

3.1 激素類藥物

激素類抗腫瘤藥物主要通過(guò)與激素受體特異性結(jié)合而發(fā)揮作用，包括（抗）雌激素類、（抗）雄激素類、腎上腺皮質(zhì)抑制劑等多種類型。

3.1.1 類固醇激素合成抑制劑 多種抗腫瘤藥物如米非司酮（CYP21）、吡格列酮（3β-羥脫氫酶）、阿比特龍（CYP17）、氨魯米特（ACTH受體、CYP11A1、CYP11B1）和曲洛司坦（3β-羥脫氫酶）發(fā)揮抗癌作用的同時(shí)，可通過(guò)抑制上述物質(zhì)使得腎上腺皮質(zhì)激素合成受阻，負(fù)反饋?zhàn)饔媒档蛯?dǎo)致ACTH分泌增多，促使腎上腺增生肥大影響機(jī)體的正常功能［3］。米托坦由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療腎上腺皮質(zhì)癌，可抑制類固醇生成途徑中的多種酶，還可破壞腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞的線粒體。此外，米托坦對(duì)腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞具有毒性作用，可降低內(nèi)源性類固醇激素的水平；還可通過(guò)增加CYP3A4介導(dǎo)的GC失活作用和CBG的產(chǎn)生，降低外源性GC替代的療效［4］。研究顯示，74例患者行米托坦治療6個(gè)月后血清皮質(zhì)醇（P=0.016）和醛固酮（P=0.004）水平明顯降低，血漿ACTH（P＜0.001）和腎素（P=0.003）水平明顯升高，表現(xiàn)出強(qiáng)大的腎上腺抑制作用［8］。另有研究發(fā)現(xiàn)，米托坦可在垂體水平上抑制ACTH分泌，從而干擾HPA軸，停用米托坦后，HPA軸恢復(fù)的平均時(shí)間為2.7年，盡管大部分患者（78.3%）能夠恢復(fù)并停止激素替代治療，仍需對(duì)皮質(zhì)激素水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)［9］。

3.1.2 GC 長(zhǎng)期使用GC是腫瘤患者發(fā)生AI的常見原因，其可通過(guò)抑制HPA軸引起ACTH缺乏和腎上腺萎縮。Han等［10］進(jìn)行的前瞻性多中心研究顯示，有13.4%和8.7%以地塞米松為止吐劑的患者分別在化療后3個(gè)月和6個(gè)月出現(xiàn)腎上腺功能抑制。此外，270例行潑尼松龍誘導(dǎo)治療的白血病患者中有38.1%出現(xiàn)腎上腺功能抑制［11］。停止GC治療后，患者低血壓、低血糖、低鈉血癥和胃腸道癥狀的發(fā)生率較治療前增高，且停藥3年后仍有15%患者復(fù)查時(shí)持續(xù)存在AI［12-13］。GC受體突變型ER22/23EK、A3669G和Bcl1、N363S可分別導(dǎo)致GC抵抗和GC敏感，從而影響內(nèi)源性和外源性GC的效應(yīng)及其對(duì)HPA軸的抑制作用［14］。有研究發(fā)現(xiàn)，攜帶ER22/23EK或Bcl1非純合子的患者發(fā)生AI的持續(xù)時(shí)間分別短于非攜帶（P=0.03）或純合子者（P=0.04）［15］。

表1 抗腫瘤藥物的作用機(jī)制與分類

3.1.3 孕激素制劑 人工合成的17α-羥孕酮類孕激素制劑甲羥孕酮、甲地孕酮（megestrol acetate，MA）、環(huán)丙孕酮和氯地孕酮越來(lái)越多被用于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤治療，并具有GC 活性，可通過(guò)影響HPA 軸引起顯著的腎上腺功能抑制。研究發(fā)現(xiàn)，行MA 治療（32.5%）與未行（10.9%）的腫瘤患者腎上腺功能抑制的發(fā)生率存在顯著性差異（P＜0.001），且AI的發(fā)生與MA的累積劑量和使用時(shí)間相關(guān)［10］。

3.2 化療藥物

亞葉酸+5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑/伊立替康（FOLFOX/FOLFIRI）化療方案對(duì)多種惡性腫瘤有效，Huang等［16］進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，43例行FOLFOX/FOLFIRI序貫化療的胃腸道腫瘤患者血液中的ACTH和皮質(zhì)醇水平先下降后再升高（均P＜0.05）。這可能是由于奧沙利鉑釋放的草酸螯合胞內(nèi)Ca2+，引起Ca2+濃度下降，暫時(shí)抑制了內(nèi)分泌細(xì)胞的功能，而伊立替康具有膽堿能樣作用，可促進(jìn)ACTH和皮質(zhì)醇的合成與分泌，具體機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。除此之外，一項(xiàng)多中心Ⅱb期臨床試驗(yàn)顯示，在胃/胃食管連接部癌患者中，使用替吉奧（S-1）+奧沙利鉑聯(lián)合派姆單抗作為一線治療，出現(xiàn)3級(jí)及以上相關(guān)AI的發(fā)生率為5.6%，遠(yuǎn)高于甲亢、甲減、糖尿病等內(nèi)分泌系統(tǒng)不良事件［17］。使用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和潑尼松或潑尼松龍（R-CHOP/CHOP）化療方案，治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的AI發(fā)生率（30%）同樣較高［18］。

3.3 靶向藥物

靶向藥物特異性地選擇致癌位點(diǎn)與之結(jié)合并發(fā)揮作用，使癌細(xì)胞死亡而不波及周圍正常組織，常見的有針對(duì)不同靶點(diǎn)的小分子激酶抑制劑和單克隆抗體。

3.3.1 VEGF 或其受體 舒尼替尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可以時(shí)間和劑量依賴的方式誘導(dǎo)大鼠和猴的腎上腺皮質(zhì)毛細(xì)血管損傷，且血液中皮質(zhì)酮水平變化先于形態(tài)學(xué)改變發(fā)生［19］，提示舒尼替尼相關(guān)腎上腺損傷是多因素作用的結(jié)果。近年來(lái)，VEGF 或其受體靶向藥物所致腎上腺毒性的臨床研究越來(lái)越多，貝伐珠單抗、樂(lè)伐替尼、凡德他尼等均可致AI發(fā)生，但因存在樣本量小、未設(shè)對(duì)照等問(wèn)題而缺乏有力說(shuō)服性，還需進(jìn)行探索與驗(yàn)證［20-21］。研究表明，抗VEGF 藥物可通過(guò)阻止毛細(xì)血管窗孔形成、降低毛細(xì)血管網(wǎng)密度影響血液中腎上腺皮質(zhì)激素含量，同時(shí)血流灌注減低會(huì)對(duì)腎上腺腺體具有一定的破壞作用［5］。該研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于抗VEGF 治療所引起的內(nèi)分泌功能紊亂，機(jī)體存在一定的代償機(jī)制，VEGF家族的其他成員如胎盤生長(zhǎng)因子可在VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻的器官中起到補(bǔ)償作用［5］。

3.3.2 其他 除抗VEGF 或其受體外，行伊馬替尼、umbralisib 聯(lián)合依魯替尼靶向治療的腫瘤患者，同樣可出現(xiàn)腎上腺功能障礙。此外，EGFR在垂體前葉組織和促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞中存在表達(dá)，對(duì)細(xì)胞增殖和腎上腺皮質(zhì)激素的分泌具有調(diào)節(jié)作用。

3.4 ICPi

目前，ICPi 是最受矚目的抗腫瘤藥物之一，主要包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4和程序性細(xì)胞死亡蛋白/蛋白配體-1抑制劑兩大類。伊匹單抗、納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗等ICPi治療可引發(fā)垂體炎，累及垂體-腎上腺軸導(dǎo)致ACTH 缺乏和中樞性AI［22］。ICPi 還可誘發(fā)原發(fā)性AI，部分患者的影像學(xué)檢查提示腎上腺炎，表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺增大且邊界相對(duì)光滑［23］?；?014年至2019年美國(guó)FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)分析表明，6 260 例患者ICPi 相關(guān)內(nèi)分泌疾病中，AI和垂體炎所占比例較高，分別為11.66%和10.99%，聯(lián)合治療較單藥治療的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高（ROR=2.00）［24］。而ICPi 相關(guān)AI 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與免疫調(diào)節(jié)負(fù)性信號(hào)受抑制引起自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的攻擊有關(guān)。對(duì)1 例行派姆單抗治療患者發(fā)現(xiàn)，血液中腎上腺自身抗體21-羥化酶和腎上腺皮質(zhì)抗體滴度升高［25］。此外，體液免疫調(diào)節(jié)導(dǎo)致已存在的自身抗體水平增加、炎性細(xì)胞因子水平升高和補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)等機(jī)制，可能共同參與ICPi的相關(guān)腎上腺不良事件［7］。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，在臨床上抗腫瘤藥物導(dǎo)致的相關(guān)腎上腺功能障礙并不少見，但具體的影響機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。對(duì)于行抗腫瘤藥物治療患者，若出現(xiàn)頑固的電解質(zhì)紊亂、疲乏、厭食等非特異性癥狀或典型的AI臨床表現(xiàn)，建議需警惕腎上腺功能障礙，積極評(píng)估清晨血液中的皮質(zhì)醇和ACTH水平，對(duì)伴有腎上腺功能異常的患者進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，避免腎上腺危象的發(fā)生，并予以個(gè)性化治療。