血脂代謝與胃癌發(fā)病風險相關(guān)性的病例對照研究

閻巍 劉俊田 劉子豪 李世霞 李宏

胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，高發(fā)于東亞國家和地區(qū)，全球發(fā)病率在惡性腫瘤中位居第6 位，死亡率高達第3 位［1］。中國胃癌的發(fā)病率及死亡率均居于惡性腫瘤第2 位［2］。胃癌發(fā)病的常見高危因素有高鹽飲食、腌熏煎烤炸食品攝入、飲食不規(guī)律、幽門螺旋桿菌感染等。近年來，隨著人們生活水平的提高，脂代謝異常發(fā)生率顯著增高，血脂異常所引起的異常脂代謝調(diào)節(jié)機制參與促進多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，但是目前胃癌與血脂代謝水平的相關(guān)報道較少，本研究通過胃癌患者的病例-對照研究，探討血脂與胃癌發(fā)病風險及臨床病理特征之間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2016年3月至2017年6月天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院診治的胃癌患者的臨床資料。納入標準：1）經(jīng)組織病理學確診的胃腺癌患者；2）有完整的臨床病理資料，所有臨床病理分期根據(jù)第8版胃癌pTNM分期標準評價；3）有完整的隨訪資料。排除標準：1）組織活檢前接受放化療；2）高血脂相關(guān)的其他慢性疾病或傳染病患者；3）有其他惡性腫瘤史的患者；4）未長期規(guī)律服用調(diào)脂藥物。根據(jù)上述標準，共納入胃癌患者1 072例。同時隨機選取同期在本院行健康體檢的1 084例非腫瘤患者作為對照組，所有對照組人員均無服用調(diào)脂藥物史。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于吸煙情況調(diào)查方法的標準化建議，本研究將每天吸卷煙1 支以上，連續(xù)或累計6 個月的人群定義為有吸煙史人群；根據(jù)《中國慢性病及其危險因素監(jiān)測報告2007 標準》，本研究將單次飲酒超過5個標準飲酒單位（女性為4個標準飲酒單位）的人群定義為有飲酒史人群。

1.2 方法

采集研究對象空腹12 h后的清晨靜脈血5 mL，使用日立全自動生化分析儀（7600）及原裝試劑（購自日本日立株會社），酶法檢測血清總膽固醇（total cholesterol，TC）和血清甘油三酯（triglyceride，TG），酶直接法檢測血清高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）和血清低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）。正常水平參考范圍：TG為0.4～1.8mmol/L，TC為2.8～5.2mmol/L，HDL為1.07～1.89 mmol/L，LDL為0～3.1 mmol/L。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析。胃癌組及對照組年齡、TC、TG、HDL 和LDL 水平均屬于正態(tài)分布，采用進行描述，采用t檢驗對不同分組進行兩兩組間差異分析；胃癌組與對照組間家族史、吸煙史、飲酒史及胃癌患者分期與血脂異常的比較采用χ2檢驗及Fisher 精確檢驗。胃癌發(fā)病風險應用Logistic回歸進行分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

胃癌組共納入胃癌患者1 072 例，平均年齡為（60.579±10.337）歲，其中男性781 例，女性291 例。對照組共納入健康者1 084 例，平均年齡為（60.033±10.626）歲，其中男性783 例，女性301 例。胃癌組與對照組年齡、性別、家族史、吸煙史、飲酒史組間比較均無顯著性差異（均P＞0.05）。

2.2 胃癌患者和對照組人群血脂水平比較

胃癌患者的血清TG、LDL水平高于對照組，HDL水平低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。其中男性胃癌患者血清LDL水平高于對照組，HDL水平低于對照組。女性胃癌患者血清TG、LDL水平高于對照組，HDL水平低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05，表1）。根據(jù)血脂正常水平參考值范圍，胃癌患者的血清HDL、LDL異常率顯著高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。其中男性胃癌患者血清HDL、LDL異常率顯著高于對照組。女性胃癌患者血清TG、HDL異常率顯著高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

表1 胃癌組和對照組血脂水平的比較

2.3 血脂水平與胃癌發(fā)病風險的相關(guān)性分析

因血脂水平受年齡因素影響，本研究將年齡納入Logistic回歸以校正混雜因素。經(jīng)多因素回歸分析證實，HDL［OR=0.616（0.493～0.771）］及LDL［OR=1.570（1.357～1.815）］與胃癌的發(fā)病風險呈正相關(guān)。在男性中HDL［OR=0.652（0.492～0.865）］及LDL［OR=1.549（1.313～1.826）］與胃癌的發(fā)病風險呈正相關(guān)。在女性中TG［OR=1.324（1.074～1.632）］、LDL［OR=1.471（1.047～2.066）］與胃癌的發(fā)病風險呈正相關(guān)，HDL［OR=0.446（0.302～0.661）］與胃癌的發(fā)病風險呈負相關(guān)（表2）。

2.4 血脂水平與胃癌臨床病理特征相關(guān)性分析

在所有患者中，TG 升高常見于遠端胃癌、N0 與N1 期患者以及TNM 分期為Ⅰ、Ⅱ期的患者；TC 升高常見于遠端胃癌、T 分期、N 分期及TNM 分期較早的患者；HDL 降低多見于低、未分化胃癌，差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05，表3）。

男性患者中，TG 升高多見于N0、N1 期患者和TNM分期為Ⅰ、Ⅱ期的患者；TC升高多見于T分期、N分期及TNM分期較早的患者；HDL降低多見于低、未分化胃癌（表4）。女性患者中，TC增高更常見于T分期和TNM 分期較早的胃癌患者，差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05，表5）。其余因素與胃癌患者血脂水平并無顯著相關(guān)性。

表2 血脂水平與胃癌發(fā)病風險的相關(guān)性分析

表3 血脂水平與胃癌患者臨床病理特征的相關(guān)性

表3 血脂水平與胃癌患者臨床病理特征的相關(guān)性（續(xù)表3）

表4 男性血脂水平與胃癌患者臨床病理特征的相關(guān)性

表5 女性血脂水平與胃癌患者臨床病理特征的相關(guān)性

3 討論

血脂異常是指人體內(nèi)脂蛋白的代謝異常，通常表現(xiàn)為TG、TC 和LDL 升高和（或）HDL 降低，血脂代謝異常與包括腫瘤在內(nèi)的多種慢性疾病相關(guān)。血脂異常與癌癥相關(guān)性的首次報道是在1909年，研究者發(fā)現(xiàn)在其制作病理切片時因為“脂肪性晶體”的存在使得腫瘤組織不能被酒精固定。近些年多項研究表明血脂異常是誘發(fā)多種腫瘤的因素，魏麗娟等［3］在乳腺癌的研究中表明血脂異常與乳腺癌的發(fā)生相關(guān)，并且HDL 降低和TG 升高可以促進乳腺癌的進展；Choi 等［4］的研究中表明低水平的HDL 會增加結(jié)直腸癌的發(fā)病風險。

目前，關(guān)于血脂代謝和胃癌相關(guān)性的研究較少且結(jié)論不一致。Hashimoto 等［5］認為代謝異常型肥胖患者，相對于代謝健康型肥胖患者來說，發(fā)生胃癌的風險增加。因此，該研究認為對于胃癌的發(fā)生更應該關(guān)注血脂代謝異常，而不是肥胖本身。本研究中胃癌患者血清中的TG、TC、LDL 水平高于對照組，HDL水平低于對照組。另有多項研究表明多種降脂藥物（他汀）或抗糖尿病藥物（二甲雙胍）的使用可降低癌癥發(fā)病風險［6-7］。Campos 等［8］研究表明，作為細胞內(nèi)脂質(zhì)結(jié)合蛋白（iLBPs）之一的脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP5），參與了調(diào)節(jié)脂肪酸的攝取、轉(zhuǎn)運和代謝，在多種惡性腫瘤中呈高表達。有研究證實轉(zhuǎn)錄因子STAT5A是參與FABP5促癌的主要分子機制［9-10］。

血清中TG水平與胃癌相關(guān)性的研究結(jié)果也并非一致。Lindkvist 等［11］研究表明，當TG 作為一個連續(xù)變量時，可觀察到其增高與胃癌發(fā)病顯著相關(guān)。Kim等［12］研究表明，較高的TG 水平與胃癌的風險增加有關(guān)。本研究中雖然胃癌患者的血清TG水平高于對照組，但是這種差異在女性患者中更為顯著，并且TG升高僅在女性中是胃癌發(fā)病的風險因素。但是胃癌患者隨著疾病的進展，TG水平逐漸降低，可能與胃癌患者納差、腫瘤消耗增多、營養(yǎng)狀態(tài)持續(xù)下降相關(guān)。

本研究中，T、N 和TNM 分期較晚的胃癌患者TC水平降低。石紅兵等［13］認為血清中LDL-C 是TC 的主要載體，60%～70%的TC存在于LDL-C中，胃癌是LDL-C 高代謝的腫瘤，腫瘤對TC 攝取需求增加后，LDL-C可攜帶TC進入腫瘤細胞，隨后被分解，因此造成血清TC、LDL-C下降。肖敏等［14］研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者有低脂血癥傾向并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。該研究認為腫瘤細胞過度增殖使患者體內(nèi)血脂及脂蛋白發(fā)生特異的改變。Kang等［15］研究發(fā)現(xiàn)，較低的血清TC和HDL 水平均與胃癌發(fā)生相關(guān)，認為載脂蛋白ε2 等位基因的異常參與血清TC 水平的調(diào)控。Matsubara等［16］認為術(shù)前總膽固醇-淋巴細胞評分常與不良預后有關(guān)，可以作為胃癌生存的一種新的免疫營養(yǎng)預測指標。

Nam等［17］研究表明，低水平的血清HDL增加了2.67倍胃癌發(fā)展的風險。Lindkvist等［11］研究也表明，較低的HDL水平與胃癌的風險增加有關(guān)。Soran等［18］的研究表明，HDL的抗氧化特性對腫瘤的進展有抑制作用，氧化劑可損傷正常細胞的DNA，促進其向癌細胞的轉(zhuǎn)化，而HDL主要代謝機制就是去除有害氧化劑，從而能夠減少細胞損傷，阻止細胞癌變。本研究表明，血清HDL水平是胃癌發(fā)病的重要風險因素，在胃癌患者中HDL的水平與分化較差的病理類型相關(guān)。

綜上所述，胃癌患者中血清中的TG、TC、LDL 水平高于對照組，HDL水平低于對照組，HDL、LDL與胃癌的發(fā)病風險顯著相關(guān)，在女性中TG 也與胃癌的發(fā)病風險顯著相關(guān)。但在胃癌患者中隨著疾病的進展，患者腫瘤消耗日趨增長，營養(yǎng)狀態(tài)持續(xù)下降，血脂水平逐漸降低。