顱骨及腦組織CT MR顯示差異對腦腫瘤放療劑量學影響的研究*

李泳衡 鞏貫忠 蘇亞 王儷臻 侯傳珂 盧潔 尹勇

腦轉(zhuǎn)移瘤（brain metastases，BM）為常見惡性腫瘤，嚴重影響患者的生存時間及生存質(zhì)量。放射治療作為腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療方式，療效顯著、應用廣泛。BM精確放療中，CT模擬定位是其主要的定位手段。CT圖像自身攜帶的電子密度信息是計算腦轉(zhuǎn)移瘤放療劑量的主要依據(jù)［1］。然而，CT 成像的硬化效應和部分容積效應嚴重影響著組織CT值的估算及顯示，在顱腦CT 成像的顱骨及腦組織邊緣顯示中尤為明顯，可能為腦轉(zhuǎn)移瘤放療劑量計算帶來較大的不確定性［2］。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）對軟組織分辨率高的優(yōu)勢可以精確顯示顱骨及腦組織的范圍，將有利于提高腦轉(zhuǎn)移瘤放療劑量的計算精度。因此，本研究通過分析基于CT/MR 確定的顱骨和腦組織的差異，量化這種顯示差異對BM放療劑量計算的影響。

1 材料與方法

1.1 病例資料

分析山東省腫瘤醫(yī)院2018年10月至2020年2月行放射治療的BM患者60例，其中男性31例，女性29例，年齡34～76歲，中位年齡54.5歲。原發(fā)病灶經(jīng)影像、臨床實驗室及病理檢查確定，分別為肺癌38例，乳腺癌11例，胃癌、結(jié)腸癌、腎癌各2例，卵巢癌、黑色素瘤、肝癌、宮頸癌、淋巴瘤各1例。另外經(jīng)過統(tǒng)計，局腦放療中單發(fā)轉(zhuǎn)移灶17 例，多發(fā)轉(zhuǎn)移灶23例。全腦放療中單發(fā)轉(zhuǎn)移灶3 例，多發(fā)轉(zhuǎn)移灶17例。全腦照射后局部加量的有17 例，無局部加量的有3例。所有研究對象均已簽訂知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 CT模擬定位 所有患者均采取仰臥位，應用頭頸熱塑面罩固定，在Brilliance大孔徑CT定位機（購自荷蘭Philips公司）上進行CT模擬定位，掃描范圍為頭頂至枕骨大孔下緣，掃描層厚為3 mm，層間距為3 mm。

1.2.2 MR 模擬定位 使用GE 3.0 T 超導型MR 掃描儀（Discovery 750 w，購自美國GE Healthcare 公司）進行MR 模擬定位，6 通道頭顱線圈（6 ch Neuro Flex），所有患者行三維T1WI掃描，掃描參數(shù)：TR=5 160 ms，TE=11.5 ms，矩陣=256×256，F(xiàn)OV=256 mm×256 mm，層厚=3 mm，層間距為0。造影劑采用順磁性對比劑Gd-DTPA，劑量為0.2 mL/kg，注射速率為2 mL/s，注射結(jié)束后3～5 min內(nèi)完成掃描。

1.2.3 腫瘤靶區(qū)及危及器官勾畫 將CT及MR圖像傳入Eclipse 15.5治療計劃系統(tǒng)（美國Varian公司）中，首先將CT和MR圖像剛性配準，然后以MR圖像為依據(jù)在CT圖像上勾畫大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV），計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV），腦干、眼球、晶狀體、視神經(jīng)等危及器官（organs at risk，OARs）。

在CT圖像上用閾值法進行顱骨（CT值＞150 HU）及腦組織（CT值0～100 HU）的勾畫，命名為Skull-CT和Brain-CT；在MR圖像上勾畫的顱骨命名為Skull-MR，并在MR圖像上確定不包含和包含腦膜的腦組織Brain-MR-1、Brain-MR-2。Skull-CT和Skull-MR相減獲得Skull-sub。全腦放療患者Brain-MR-1/Brain-MR-2分別外擴3 mm得到PTVBrain-MR-1及PTVBrain-MR-2。每例患者均由同一臨床醫(yī)師勾畫。

1.2.4 計劃設計 接受局部放療的40 例患者，制定5～7 野的調(diào)強放射治療（intensity-modulated radia?tion therapy，IMRT）計劃，處方劑量為60 Gy，2 Gy/次×30次；而接受全腦放療的20例患者，采用2野對穿的三維適形放射治療（three-dimensional conformal radi?ation therapy，3D-CRT）計劃，處方劑量為30 Gy，3 Gy/次×10 次。劑量權(quán)重：腦干＞靶區(qū)＞其他危及器官。處方劑量要求覆蓋95%以上的靶區(qū)，最大劑量少于處方劑量的110%。危及器官的劑量限制，腦干最大劑量＜54 Gy，眼球最大劑量＜55 Gy，晶體最大劑量＜8 Gy，視神經(jīng)最大劑量＜50 Gy［3］。劑量計算采用AAA_15.512算法，計算網(wǎng)格設定為2.5 mm×2.5 mm。

1.2.5 劑量學比較 放療計劃均以模擬定位CT圖像為依據(jù)進行放療劑量計算，獲得Plan1；復制CT圖像，將Skull-sub 賦予CT 值20 HU，得到CT2 圖像，再將Plan1 復制到CT2 圖像上進行放療劑量的再次計算，獲得Plan2。比較兩次計劃的劑量學差異。具體研究流程，見圖1。

圖1 研究流程圖

1.2.6 劑量學評價指標 通過劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）對2個計劃的劑量學指標進行比較，包括顱骨的最大劑量Skull-Dmax及平均劑量Skull-Dmean，腦干、眼球、晶狀體、視神經(jīng)的最大劑量Dmax，PTV 的D1%、D2%、D3%、D4%、D5%、D50%、D98%、D99%、適形度指數(shù)（conformity index，CI）［4］、均勻性指數(shù)（ho?mogeneity index，HI）［5］和處方劑量的靶區(qū)覆蓋度（局部放療為V60Gy［%］，全腦放療為V30Gy［%］）。

Dx%是指X%的體積接受的劑量，VxGy［%］是指接受XGy及以上的體積占總體積的百分比。CI=（Vt，ref/Vt）×（Vt，ref/Vref），式中，Vt為靶區(qū)體積；Vt，ref為處方劑量線包繞的靶區(qū)體積；Vref為處方劑量線包繞的所有區(qū)域體積。HI=（D2%-D98%）/D50%，式中，D2%、D98%和D50%分別表示PTV的2%、98%和50%體積接受的劑量。CI越接近1適形度越好，HI越接近0均勻性越好。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。兩兩比較中采用配對t檢驗，結(jié)果以表示。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基于CT/MR確定顱骨及腦組織的體積比較

Skull-MR較Skull-CT體積平均減少約46%；Brain-CT與Brain-MR-1體積基本相當，二者差異平均僅為0.8%；而Brain-CT 較Brain-MR-2的體積平均減少約6.7%；Brain-MR-1較Brain-MR-2體積平均減少約7.5%；差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表1，圖2。

表1 60例患者顱骨及腦組織體積的配對比較 （cm3，±s）

表1 60例患者顱骨及腦組織體積的配對比較 （cm3，±s）

*：表示Skull-CT 與Skull-MR 配對比較；**：表示Brain-CT 與Brain-MR-1配對比較；***：表示Brain-CT 與Brain-MR-2配對比較；****：表示Brain-MR-1與Brain-MR-2配對比較

Skull/Brain Skull-CT Skull-MR Brain-CT Brain-MR-1 Brain-MR-2體積586.68±78.39 318.79±49.05 1324.39±147.85 1313.11±144.20 1419.15±149.87 t 49.454*-38.794**49.875***4.703****P＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 基于CT/MR顱骨顯示差異對顱骨的劑量學影響

對于局部放療的患者，相對于Plan1、Plan2 的Skull-Dmax平均減少約0.4%，Skull-Dmean平均升高約3.5%，差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

對于全腦放療的患者，相對于Plan1，Plan2 的Skull-Dmax平均減少約0.1%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；Skull-Dmean平均升高約2.4%，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

顱骨顯示差異對全腦放療患者顱骨的劑量學影響略低于局部放療患者，見表2。

2.3 基于CT/MR顱骨顯示差異對PTV的劑量學影響

對于局部放療的患者，相對于Plan1，Plan2 中PTV 的D1%、D2%、D3%、D4%、D5%、D50%、D98%、D99%、CI 及靶區(qū)覆蓋度的變化率平均＜0.16%，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而HI平均升高約1.5%，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

對于全腦放療的患者，相對于Plan1，Plan2中PTV的D1%、D2%、D3%、D4%、D5%的平均變化率小于0.07%，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），而D50%、D98%、D99%、CI以及靶區(qū)覆蓋度的變化率均在1.1%以內(nèi)，HI平均減少約6.8%，差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

圖2 CT/MR配準圖像

表2 60例患者顱骨Dmax及Dmean的配對比較 （Gy，±s）

表2 60例患者顱骨Dmax及Dmean的配對比較 （Gy，±s）

項目Plan1 Plan2 t P局部放療Skull-Dmax 64.06±5.80 63.80±5.96 3.301 0.002 Skull-Dmean 21.66±16.29 22.20±16.39-2.551 0.015全腦放療Skull-Dmax 35.14±0.96 35.10±1.02 1.068 0.299 Skull-Dmean 30.80±1.09 31.53±1.23-6.002＜0.001

顱骨顯示差異對全腦放療患者PTV 的劑量學影響略高于局部放療患者，見表3。

2.4 基于CT/MR顱骨顯示差異對OARs的劑量學影響

對于局部放療的患者，相對于Plan1，Plan2中腦干的Dmax平均升高約0.8%，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），其他危及器官，左、右眼球，左、右晶狀體，左、右視神經(jīng)的Dmax變化率均小于2%（1%～2%），差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

對于全腦放療的患者，相對于Plan1，Plan2中左、右晶狀體的Dmax平均減少約1%和0.9%，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），其他危及器官，腦干，左、右眼球，左、右視神經(jīng)的Dmax變化率均＜0.67%（0.24%～0.67%），差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

顱骨顯示差異對全腦放療患者OARs 的劑量學影響略低于局部放療患者，見表4。

2.5 基于CT/MR確定的腦組織顯示差異對全腦放療PTV的劑量學影響

PTVBrain-CT在Plan1中與PTVBrain-MR-1在Plan2中的比較，D1%、D2%、D3%、D4%、D5%平均減少不超過0.05%，D50%平均升高約0.04%，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；D98%和D99%平均升高約1.5%和2.2%，CI平均升高約1%，HI平均減少約11%，靶區(qū)覆蓋度平均升高約0.5%，除了CI，其他指標的差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

PTVBrain-CT在Plan1中與PTVBrain-MR-2在Plan2中的比較，D1%平均升高約0.02%，D2%、D3%、D4%、D5%、D50%平均減少不超過0.03%，D98%平均升高約0.08%，D99%平均減少約0.7%，CI 平均減少約0.6%，HI 平均升高約2.4%，靶區(qū)覆蓋度平均減少約0.2%，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

PTVBrain-MR-1與PTVBrain-MR-2在Plan2 中的比較結(jié)果和PTVBrain-CT在Plan1 中與PTVBrain-MR-2在Plan2 中的比較結(jié)果基本一致，見表5。

表3 60例患者PTV劑量指標的配對比較 （Gy，±s）

表3 60例患者PTV劑量指標的配對比較 （Gy，±s）

CI：適形度指數(shù)；HI：均勻性指數(shù)

劑量指標D1%D2%D3%D4%D5%D50%D98%D99%CI HI靶區(qū)覆蓋度局部放療Plan1 64.55±1.28 64.18±2.27 63.94±2.92 63.80±3.01 63.67±3.09 61.49±5.04 59.01±4.87 58.38±4.79 0.84±0.05 0.09±0.09 98.85±0.75 Plan2 64.65±1.39 64.27±2.33 64.02±2.97 63.87±3.09 63.75±3.16 61.55±5.06 59.05±4.90 58.42±4.82 0.84±0.05 0.09±0.09 98.85±0.78 t-1.768-1.686-1.595-1.121-1.378-1.156-0.700-0.769 0.537-2.423 0.285 P 0.085 0.100 0.119 0.269 0.176 0.255 0.488 0.447 0.595 0.020 0.777全腦放療Plan1 34.18±0.88 33.99±0.85 33.85±0.83 33.73±0.81 33.63±0.79 32.09±0.40 30.39±0.25 29.65±0.52 0.96±0.04 0.11±0.03 98.69±0.45 Plan2 34.20±0.91 34.01±0.88 33.86±0.86 33.74±0.83 33.64±0.80 32.10±0.40 30.67±0.28 30.00±0.53 0.97±0.05 0.10±0.02 99.01±0.36 t-1.692-1.370-1.146-1.041-0.833-2.235-6.248-5.615-3.334 6.383-5.321 P 0.107 0.187 0.266 0.311 0.415 0.038＜0.001＜0.001 0.003＜0.001＜0.001

表4 60例患者OARs的Dmax配對比較 （Gy，±s）

表4 60例患者OARs的Dmax配對比較 （Gy，±s）

危及器官腦干左眼球右眼球左晶狀體右晶狀體左視神經(jīng)右視神經(jīng)局部放療Plan1 34.63±21.46 18.72±18.08 17.56±17.12 3.23±2.76 3.35±2.67 19.48±19.25 18.75±19.25 Plan2 34.74±21.51 18.84±18.19 17.68±17.21 3.33±2.88 3.43±2.76 19.66±19.41 18.96±19.45變化率（%）0.80 1.00 1.00 2.00 1.70 1.40 1.10 t-1.616-4.739-4.243-3.829-3.654-5.283-5.220 P 0.114＜0.001＜0.001＜0.001 0.001＜0.001＜0.001全腦放療Plan1 32.05±0.36 28.64±6.68 28.80±4.63 2.93±0.62 2.87±0.52 31.30±1.36 31.20±1.50 Plan2 32.13±0.34 28.79±6.77 28.97±4.66 2.90±0.61 2.84±0.48 31.50±1.40 31.41±1.56變化率（%）0.24 0.44 0.57 1.00 0.90 0.65 0.67 t-2.426-4.397-4.782 1.912 2.090-5.248-5.359 P 0.025＜0.001＜0.001 0.071 0.050＜0.001＜0.001

表5 20例全腦放療患者PTV劑量指標的配對比較 （Gy，±s）

表5 20例全腦放療患者PTV劑量指標的配對比較 （Gy，±s）

CI：適形度指數(shù)；HI：均勻性指數(shù)；*：PTVBrain-CT與PTVBrain-MR-1配對比較；**：PTVBrain-CT與PTVBrain-MR-2配對比較；***：PTVBrain-MR-1與PTVBrain-MR-2配對比較

劑量指標D1%D2%D3%D4%D5%D50%D98%D99%CI HI V30 Gy［%］PTVBrain-CT（Plan1）34.18±0.88 33.99±0.85 33.85±0.83 33.73±0.81 33.63±0.79 32.09±0.40 30.39±0.25 29.65±0.52 0.96±0.04 0.11±0.03 98.69±0.45 PTVBrain-MR-1（Plan2）34.17±0.90 33.98±0.87 33.84±0.85 33.72±0.83 33.62±0.80 32.10±0.41 30.85±0.40 30.29±0.74 0.96±0.06 0.10±0.02 99.21±0.50 PTVBrain-MR-2（Plan2）34.19±0.91 34.00±0.88 33.84±0.86 33.73±0.82 33.62±0.80 32.09±0.41 30.42±0.72 29.43±1.33 0.95±0.04 0.11±0.03 98.45±1.34 t*0.549 0.902 0.995 0.927 0.998-1.507-4.860-2.906-1.203 4.858-3.389 P 0.590 0.378 0.332 0.366 0.331 0.148＜0.001 0.009 0.244＜0.001 0.003 t**-0.522 0.116 0.379 0.470 0.674-0.870-0.130 0.648 0.908 0.143 0.740 P 0.608 0.909 0.709 0.643 0.508 0.395 0.898 0.524 0.375 0.888 0.469 t***-2.461-1.923-1.569-1.251-1.017 0.954 4.181 5.663 2.061-4.454 3.804 P 0.024 0.070 0.133 0.226 0.322 0.352 0.001＜0.001 0.053＜0.001 0.001

3 討論

放射治療對控制BM病灶，延長患者的生存期以及改善生存質(zhì)量具有重要的意義［6］。CT圖像為放射治療的劑量計算提供骨骼解剖定義和電子密度信息，但使用的連續(xù)能譜X射線在穿過顱骨的過程中會出現(xiàn)射線硬化現(xiàn)象，產(chǎn)生杯狀偽影，導致CT值及電子密度信息不準確，同時也會掩蓋腦等軟組織的細節(jié)［1-3］，這對BM放療計劃設計帶來不確定性。

MRI對軟組織分辨率高，可以更好地勾畫出靠近顱骨的腫瘤靶區(qū)以及各種軟組織，是顱骨及腦組織病變的主要檢查方法，但缺少電子密度信息，無法進行放療劑量計算［7-11］。因此，應用圖像融合，CT/MR的優(yōu)勢得以互補，既能保證靶區(qū)的精確覆蓋，又能清晰顯示更多的組織器官，從而實現(xiàn)精確放療的目的［7］。采用CT值賦值法進行MR圖像放療計劃設計，在放療中大部分軟組織的CT 值在-20～40 HU 之間［12-15］。本研究基于CT/MR 圖像確定顯示差異區(qū)域Skull-sub 并賦予CT 值20 HU，進行放療劑量的再次計算，以評估BM放療的劑量學影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，CT/MR 圖像上顱骨的顯示差異平均約46%，CT/MR 融合圖像上顱骨內(nèi)外側(cè)約有4 mm的厚度差異，但顱骨的劑量變化率最大僅為3.5%，全腦放療患者顱骨的劑量學影響略低于局部放療患者，原因可能是全腦照射的顱骨范圍較大，相比局部照射的小范圍顱骨影響會更小。另外，PTV的劑量指標除了全腦放療中HI 平均減少約6.8%，其他指標的變化率均＜1.1%，全腦放療患者PTV的劑量學影響略高于局部放療患者，原因可能是全腦放療2 野照射，劑量差異相互補償較少，且靶區(qū)范圍較大，處方劑量線與顱骨距離較近，賦予的CT值與真實CT值的差異對放療劑量的計算也會產(chǎn)生影響，而局部放療是多野照射（5～7野），多個野之間劑量差異補償較多，對劑量學影響較?。?6］。因此，CT圖像對顱骨的顯示差異帶來的劑量學影響并未超出放療劑量學的誤差要求。

腦組織在CT/MR圖像上的顯示差異主要在于腦膜，不包含腦膜的Brain-MR-1與Brain-CT的體積差異僅0.8%，說明CT顯示的腦未包含腦膜，腦膜被有硬化效應而范圍擴大的顱骨所掩蓋。因此，PTVBrain-CT在Plan1中與PTVBrain-MR-1在Plan2中的比較，除了HI平均減少約11%，其他劑量指標變化率均＜2.2%。而包含腦膜的Brain-MR-2與Brain-CT的體積差異約6.7%，CT/MR融合圖像上腦的外側(cè)約有2 mm的厚度差異，說明腦膜的厚度在2 mm 左右。因此，PTVBrain-CT在Plan1 中與PT?VBrain-MR-2在Plan2中的比較，除了HI平均升高約2.4%，其他劑量指標的變化率均＜0.7%。此外，PTVBrain-MR-1、PT?VBrain-MR-2在Plan2中的比較結(jié)果和PTVBrain-CT在Plan1中與PTVBrain-MR-2在Plan2中的比較結(jié)果基本一致。因此，CT圖像對腦組織的顯示差異帶來的劑量學影響也未超出放療劑量學的誤差要求。MRI是檢出腦膜轉(zhuǎn)移瘤的重要方法，疑有腦膜轉(zhuǎn)移時應行增強MRI掃描，而本研究中未見到有明顯的腦膜轉(zhuǎn)移者，需加大樣本量進一步證實［17-18］。

放療計劃是在靶區(qū)給予足夠的劑量分布，而靶區(qū)周圍的正常組織照射最少，以獲得最佳治療效果［5］。本研究中所有患者的靶區(qū)覆蓋度變化率平均＜0.8%，并且均在95%以上，符合臨床要求。原因可能是放療計劃中會有一定的劑量容差范圍，以保證覆蓋整個靶區(qū)的范圍。OARs 的劑量變化率控制在2%以內(nèi)。這可能是因為OARs有劑量限制，保證腫瘤靶區(qū)與組織器官接受不同的照射劑量，減少OARs的放射損傷［3，6］。全腦放療患者OARs 的劑量學影響略低于局部放療患者，原因可能是IMRT為了保證靶區(qū)的均勻性及適形性，相對于左右對穿的全腦適形放療，IMRT 反而會使中間區(qū)域的高量增加，降低IMRT 在正常組織保護方面的優(yōu)勢［3］。此外，CI的劑量學影響不顯著，而HI劑量學影響較顯著，可能由于劑量的限制便于PTV接受處方劑量，劑量差異相互補償，處方等劑量線與PTV高度重疊，對CI的劑量學影響較小，但靶區(qū)的差異，可能對HI的劑量學產(chǎn)生較大影響［5］。

相對于常規(guī)CT，雙能CT可以直接計算組織的相對電子密度，修正射線硬化偽影，精確定義靶區(qū)和關(guān)鍵器官，提高放療劑量計算的準確性，可能會在圖像引導BM放射治療領(lǐng)域具有較好的應用前景［19-21］。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)顱骨及腦組織在CT/MR上的顯示差異顯著，雖然未對腫瘤靶區(qū)與正常器官的放療劑量帶來顯著變化，但對靶區(qū)劑量均勻性的影響仍不可忽視。