洛鉑、雷替曲塞在進展期胃癌術(shù)后患者腹腔熱灌注化療中的安全性對比觀察

姜瑞濤，王玉彬，王貴軍

1 錦州醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧錦州121000；2 錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

研究［1］報道，我國胃癌患者死亡率居于各類惡性腫瘤的第2 位，嚴重威脅著人類的健康。多數(shù)早期胃癌患者無明顯癥狀，大部分發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于進展期［2］，并且15%～50%進展期患者首次確診時即存在腹膜轉(zhuǎn)移情況，外科手術(shù)切除瘤體并輔助放化療為其現(xiàn)階段主要治療方案，但仍有35%～50%患者術(shù)后以腹膜癌方式復(fù)發(fā)。腹腔熱灌注化療作為一種新的輔助治療手段，通過將化療藥物稀釋后加熱并維持在固定溫度，然后灌注于腹腔內(nèi)，可用于進展期胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的腹膜癌的治療［3］。洛鉑作為第三代鉑類抗癌藥物之一，具有廣譜抗腫瘤作用。雷替曲塞作為一種抑制胸苷酸合成酶的化療藥也具有較好的抗腫瘤效果。本研究對比觀察了洛鉑、雷替曲塞在進展期胃癌術(shù)后患者腹腔熱灌注化療中的安全性，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2020 年 3 月—2020 年 9 月于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外科胃病區(qū)胃癌切除術(shù)后行腹腔熱灌注化療的進展期胃癌患者60例，男46 例、女 14 例。納入標準：①年齡 20～75 歲；②術(shù)前檢查及術(shù)后病理均診斷為進展期胃癌并行手術(shù)治療；③術(shù)前未進行任何放化療、手術(shù)、生物治療；④術(shù)前未發(fā)現(xiàn)手術(shù)禁忌癥；⑤均為同一團隊行手術(shù)操作及后續(xù)治療；⑥全過程配合治療，并且臨床資料完整；⑦已簽署手術(shù)及本研究相關(guān)知情同意書。排除標準：①年齡＞75 或＜20 歲；②術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)遠處器官多處轉(zhuǎn)移或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③術(shù)前行胃癌相關(guān)治療；④化療藥物過敏者；⑤心、肝、腎等臟器功能嚴重障礙者或者血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病者，不能耐受手術(shù)及熱灌注治療；⑥妊娠或哺乳期婦女。

通過隨機數(shù)字表法將60 例患者分為A、B 組，A組患者術(shù)后以洛鉑行腹腔熱灌注化療，B 組患者術(shù)后以雷替曲塞行腹腔熱灌注化療。A 組患者32 例，男 26 例、女 6 例，年齡（62.81 ± 8.97）歲，高分化 2例、中分化 15 例、低分化 13 例、黏液腺癌 2 例，TNM分期ⅡA 期 4 例、ⅡB 期 5 例、ⅢA 期 11 例、ⅢB 期 8例、ⅢC 期 4 例，遠端胃切除 25 例、近端胃切除 1 例、全胃切除 6 例。B 組患者 28 例，男 20 例、女 8 例，年齡（63.36 ± 9.12）歲，高分化 1 例、中分化12 例、低分化 13 例、印戒細胞癌 1 例、黏液腺癌 1 例，TNM 分期ⅡA 期 4 例、ⅡB 期 1 例、ⅢA 期 8 例、ⅢB 期 7 例、ⅢC期8例，遠端胃切除24例、近端胃切除1例、全胃切除2例、姑息治療1例。兩組患者年齡、性別、分化程度、TNM 分期、手術(shù)方式等資料具有可比性（P均＞0.05）。

1.2 洛鉑、雷替曲塞腹腔熱灌注治療方法 兩組患者手術(shù)結(jié)束時在其肝臟膈面、脾窩及盆腔兩側(cè)各置一根有多個側(cè)孔的引流管，分別于右下腹、左下腹、右上腹及左上腹壁引出并固定。A 組：①手術(shù)結(jié)束時，患者腹腔內(nèi)灌注含洛鉑（50 mg/m2）的生理鹽水3 000 mL，灌注溫度維持在43 ℃，灌注速度為400 mL/min，灌注時間為60 min；②術(shù)后第2 天進行第2 次洛鉑腹腔熱灌注化療。B 組：①手術(shù)結(jié)束時，患者腹腔內(nèi)灌注含雷替曲塞（3 mg/m2）的生理鹽水3 000 mL，灌注溫度維持在43 ℃，灌注速度為400 mL/min，灌注時間為60 min；②術(shù)后第2 天進行第2次雷替曲塞腹腔熱灌注化療。

1.3 安全性評價指標 術(shù)前、第1 次腹腔熱灌注化療后、第2 次腹腔熱灌注化療后分別抽取患者血液標本，送醫(yī)院檢驗科檢測安全性評價指標：血常規(guī)指標［白細胞（WBC）、紅細胞（RBC）、血紅蛋白（HB）、血小板（PLT）］、白蛋白及離子［白蛋白（ALB）、Na+、K+、Ca2+］、肝腎功能指標［丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）］，并記錄兩組患者術(shù)后惡心嘔吐、心率失常、肺部感染等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時間點血常規(guī)指標比較 兩組患者不同時間點血常規(guī)指標比較見表1。由表1可知，兩組患者術(shù)前、第1次腹腔熱灌注化療后、第2次腹腔熱灌注化療后血常規(guī)指標均無統(tǒng)計學(xué)差異（P均＞0.05）。

表1 兩組患者不同時間點血常規(guī)指標比較（）

表1 兩組患者不同時間點血常規(guī)指標比較（）

組別A組術(shù)前第1次腹腔熱灌注化療后第2次腹腔熱灌注化療后B組術(shù)前第1次腹腔熱灌注化療后第2次腹腔熱灌注化療后WBC（109/L）RBC（1012/L）HB（g/L）PLT（109/L）6.60±2.08 11.30±2.43 7.47±2.75 3.87±0.54 3.64±0.51 3.58±0.60 117.79±22.64 107.33±22.65 101.66±22.81 261.65±88.80 231.28±80.31 208.85±66.26 7.33±2.90 12.04±3.56 8.04±2.82 3.92±0.72 3.60±0.58 3.45±0.54 114.58±28.37 104.69±22.34 130.39±23.02 268.83±88.79 231.24±70.61 216.11±73.27

2.2 兩組患者不同時間點白蛋白及離子比較 兩組患者不同時間點白蛋白及離子比較見表2。由表2可知，兩組患者術(shù)前、第1次腹腔熱灌注化療后、第2次腹腔熱灌注化療后白蛋白及離子均無統(tǒng)計學(xué)差異（P均＞0.05）。

表2 兩組患者不同時間點白蛋白及離子比較（）

表2 兩組患者不同時間點白蛋白及離子比較（）

組別A組術(shù)前第1次腹腔熱灌注化療后第2次腹腔熱灌注化療后B組術(shù)前第1次腹腔熱灌注化療后第2次腹腔熱灌注化療后ALB（g/L）Na+（mmol/L）K+（mmol/L）Ca2+（mmol/L）38.47±3.92 34.18±3.66 35.53±5.38 139.16±3.01 136.47±2.23 137.66±3.76 4.06±0.37 3.87±0.71 3.95±0.33 2.20±0.13 2.08±0.18 2.07±0.28 37.82±3.98 33.44±4.02 34.47±4.11 139.54±2.63 136.86±2.61 137.25±1.96 4.06±0.39 4.02±0.44 3.92±0.41 2.15±0.12 2.05±0.13 2.01±0.22

2.3 兩組患者不同時間點肝腎功能指標比較 兩組患者不同時間點肝腎功能指標比較見表3。由表3 可知，B 組患者第1 次腹腔熱灌注化療后AST 水平高于A 組（P＜0.05），其余時間點兩組肝腎功能指標無統(tǒng)計學(xué)差異（P均＞0.05）。

2.4 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥情況比較 A 組患者術(shù)后發(fā)生惡心嘔吐6例、心率失常2例、肺部感染3例、發(fā)熱 3 例、出血 2 例、胃癱 3 例、腹痛 4 例、腸梗阻 2例、吻合口瘺1例，B 組患者術(shù)后發(fā)生惡心嘔吐8例、心率失常7例、肺部感染2例、發(fā)熱7例、出血1例、胃癱 2 例、腹痛 10 例、腸梗阻 1 例、吻合口瘺 0 例，B 組心率失常、腹痛發(fā)生率高于A組（P均＜0.05）。

3 討論

據(jù)相關(guān)文獻［4］報道，我國進展期胃癌患者約占胃癌總數(shù)的80%，外科手術(shù)輔助放化療雖可以降低胃癌患者死亡率，但對于腫瘤細胞脫落并種植于腹膜或臟器漿膜上形成的腹膜癌來說，其治療效果欠佳。腹腔熱灌注化療這一新興技術(shù)在不增加相關(guān)并發(fā)癥的同時，可以清除腹腔內(nèi)殘留的癌細胞和種植轉(zhuǎn)移的病灶，延長患者術(shù)后的生存期。并且在手術(shù)切除腫瘤組織后立即行腹腔熱灌注化療，可以減少術(shù)后腹腔內(nèi)黏連等并發(fā)癥對熱灌注化療的影響，使化療藥物在腹腔內(nèi)得以均勻分布，從而最大程度減少術(shù)后的腫瘤負荷。

表3 兩組患者不同時間點肝腎功能指標比較（）

表3 兩組患者不同時間點肝腎功能指標比較（）

注：與A組同一時間點相比，*P＜0.05。

組別A組術(shù)前第1次腹腔熱灌注化療后第2次腹腔熱灌注化療后B組術(shù)前第1次腹腔熱灌注化療后第2次腹腔熱灌注化療后ALT（U/L）AST（U/L）BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）17.67±10.59 27.16±11.95 22.25±13.25 16.47±5.56 22.34±4.86 17.72±9.26 5.59±1.93 6.74±2.05 6.08±2.13 65.19±14.60 69.42±13.57 64.53±15.45 67.55±14.19 74.18±14.91 67.31±15.41 16.23±10.52 23.54±10.04 18.36±12.67 17.46±9.56 26.54±9.21*19.00±10.27 5.78±1.31 7.45±1.56 5.98±1.73

洛鉑作為第三代鉑類抗腫瘤藥物，其主要通過與DNA 形成鏈內(nèi)交鏈聯(lián)接，阻礙DNA 的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而干擾腫瘤細胞周期的運行，由其引起的DNA 損傷，可以影響腫瘤細胞特定的基因表達。洛鉑分子量大、水溶性好、抗瘤譜廣、活性強，并且與其他鉑類藥物無交叉耐藥和毒副反應(yīng)低。有研究［5］表明，洛鉑用于進展期胃癌患者的腹腔熱灌注化療，不僅可以殺滅腹腔內(nèi)脫落癌細胞及微小病灶，而且不良反應(yīng)少，能提高患者生存率。

雷替曲塞作為近年來治療胃癌的新型藥物，是一種水溶性胸苷酸合酶抑制劑，其與還原型葉酸甲氨蝶呤細胞膜載體結(jié)合被細胞攝取，然后代謝成多種聚合谷氨酰類化合物，抑制胸苷酸合酶活性、干擾DNA 合成，進而發(fā)揮其抗腫瘤作用。相關(guān)研究［6］表明，雷替曲塞用于進展期胃癌腹腔灌注化療，對患者術(shù)后恢復(fù)影響較小，無嚴重的不良反應(yīng)和毒副作用，且不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，具有良好的耐受性與安全性。蘇紅領(lǐng)等［7］通過生長抑素聯(lián)合雷替曲塞及奧沙利鉑治療進展期胃癌發(fā)現(xiàn)，其可以延長患者的遠期生存時間，提高患者生活質(zhì)量。

本研究中，兩組患者術(shù)前、第1次腹腔熱灌注化療后、第2 次腹腔熱灌注化療后血常規(guī)指標和白蛋白及離子均無統(tǒng)計學(xué)差異，B組患者第1次腹腔熱灌注化療后AST 水平高于A 組，其余時間點兩組肝腎功能指標無統(tǒng)計學(xué)差異，表明B 組患者在第1 次腹腔熱灌注化療后AST異常升高的比例高于A組。不過，在兩組患者第2 次腹腔熱灌注化療后，兩組AST指標差異無統(tǒng)計學(xué)差異，并且其均值有所下降，可能是因為雷替曲塞對AST所產(chǎn)生的影響是短期可逆性的。其他相關(guān)研究［8］中發(fā)現(xiàn)，雷替曲塞與5-氟尿嘧啶加亞葉酸鈣相比，其黏膜炎更少，但血小板減少和肝轉(zhuǎn)氨酶升高更多。曹云娣等［9］關(guān)于雷替曲塞的綜述中也提及，雷替曲塞在治療過程中可能出現(xiàn)一過性的轉(zhuǎn)氨酶升高。

在術(shù)后并發(fā)癥方面，兩組患者術(shù)后出現(xiàn)惡心嘔吐、肺部感染、發(fā)熱、出血、胃癱、腸梗阻、吻合口瘺等情況無統(tǒng)計學(xué)差異，但在心律失常與腹痛方面，兩組患者有統(tǒng)計學(xué)差異，表明雷替曲塞用于進展期胃癌患者的腹腔熱灌注化療后出現(xiàn)心率失常與腹痛并發(fā)癥情況明顯高于洛鉑。雷替曲塞腹腔熱灌注化療治療進展期胃癌在國內(nèi)一直缺乏大樣本安全性研究。ZHAO 等［10］進行了胃癌術(shù)后雷替曲塞腹腔灌注的相關(guān)研究，其將91例接受胃癌手術(shù)的患者隨機分為兩組，一組48 例患者的腹腔注射經(jīng)過500 mL 生理鹽水稀釋的雷替曲塞4 mg，并術(shù)后夾閉引流管2 h，而另一組43例患者的腹腔僅注射生理鹽水500 mL，對比兩組的術(shù)后并發(fā)癥，氣體通過時間和不良反應(yīng)等情況無統(tǒng)計學(xué)差異，其認為雷替曲塞用于胃癌術(shù)后腹腔灌注是安全可靠的。但在這項研究中，其并未將腹腔灌注液體加熱至43 ℃，雷替曲塞組未發(fā)現(xiàn)心臟毒性病例，且有8例患者出現(xiàn)術(shù)后超過7 d的腹痛癥狀。劉煌等［11］選取46 例局部進展期胃癌患者為研究對象，將其分為聯(lián)合化療組與單純靜脈化療組，兩組區(qū)別為聯(lián)合化療組加以雷替曲塞腹腔灌注化療，其余治療相同，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后3 d 聯(lián)合化療組的WBC 低于靜脈化療組，聯(lián)合化療組的3 年生存率高于靜脈化療組，其余比較均無統(tǒng)計學(xué)差異，其認為雷替曲塞通過腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療的方法在治療局部進展期胃癌的過程中，不僅其安全可靠，而且可使患者生存獲益。在這一研究中，兩組均未將腹腔灌注液體加熱至43 ℃，并且兩次腹腔灌注間隔時間為3周，聯(lián)合化療組術(shù)后出現(xiàn)3例心率失常。在另一項研究［12］中發(fā)現(xiàn)，腸癌患者由于氟尿嘧啶類藥物而引起心臟毒性的，可進行雷替曲塞的替代療法，并且在后期隨訪中并未再出現(xiàn)心臟毒性癥狀。但陳燁等［13］研究中提及，在臨床治療過程中發(fā)現(xiàn)用雷替曲塞替換治療仍會再發(fā)心肌梗死。結(jié)合上述各項研究可以得知，雷替曲塞在用于治療惡性腫瘤過程中，仍有一定程度的心臟毒性作用。通過上述研究并結(jié)合本實驗結(jié)果，雷替曲塞用于進展期胃癌術(shù)后的腹腔熱灌注化療后出現(xiàn)較多的心率失常并發(fā)癥情況，首先可能與兩次熱灌注化療間隔時間有所關(guān)聯(lián)，增加兩次熱灌注間隔時間，可使患者的耐受性提高，降低心律失常并發(fā)癥的發(fā)生率；另外，其可能與患者腎功能肌酐清除率相關(guān)，在胃癌術(shù)后腹腔熱灌注化療過程中，化療藥物可以通過腹膜吸收進入循環(huán)系統(tǒng)，因此雷替曲塞會有一部分藥物吸收入循環(huán)系統(tǒng)。據(jù)研究［14］表明，當患者腎功能肌酐清除率為25～65 mL/min時，應(yīng)將雷替曲塞的劑量減少50%，并增加用藥的間隔時間。患者血肌酐值較大范圍的變化后，其肌酐清除率發(fā)生變化，影響進入循環(huán)系統(tǒng)的雷替曲塞的血漿清除率降低，從而對患者心臟產(chǎn)生心臟毒性，出現(xiàn)較多心率失常病例。因此，若患者血肌酐值出現(xiàn)異常變化，則應(yīng)根據(jù)其肌酐清除率來調(diào)整雷替曲塞的用量，從而降低心律失常情況的發(fā)生頻率。

本研究結(jié)果中，B 組患者術(shù)后有10 例患者出現(xiàn)腹痛癥狀，高于A組，造成這一情況的原因可能與以下因素相關(guān)。首先，含有化療藥物的大量液體快速進入腹腔及機械灌洗作用可使患者術(shù)后腹痛的發(fā)生頻率有所增加；其次，局部高溫和高濃度藥物對腹膜的刺激，也可增加患者術(shù)后出現(xiàn)腹痛癥狀的例數(shù)。

綜上所述，兩種藥物在進展期胃癌術(shù)后的腹腔熱灌注化療應(yīng)用中，其安全性方面存在一定的差異。洛鉑作為第三代鉑類抗腫瘤藥物，其用于腹腔熱灌注治療進展期胃癌的安全性與新型藥物雷替曲塞相比，在化驗指標與術(shù)后并發(fā)癥方面，洛鉑優(yōu)于雷替曲塞，更為安全，更具有優(yōu)勢。在本研究中，同時存在一些方面不足，首先是樣本量較小，缺乏大樣本數(shù)據(jù)及多地域、多中心相關(guān)數(shù)據(jù)進一步支持，其次是并未進行術(shù)后長期隨訪，缺乏兩者臨床療效等相關(guān)內(nèi)容的深層次探討。因此，期待以后有更多關(guān)于腹腔熱灌注化療相關(guān)研究，為我國胃癌患者帶來希望與福音。