接受單孔胸腔鏡腫瘤切除術(shù)治療非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)性咳嗽的危險(xiǎn)因素

錢鵬，朱峰，馬冬春，葛騰飛，王路，郭華，徐寧

安徽省胸科醫(yī)院，安徽合肥230000

肺癌中85%病理分型為非小細(xì)胞肺癌［1］。目前手術(shù)是臨床治療早中期非小細(xì)胞肺癌的首選方案。電視胸腔鏡手術(shù)具有術(shù)后疼痛小、胸腔引流時間短、住院時間短等優(yōu)勢，被逐漸應(yīng)用于臨床治療中［2］。但隨手術(shù)例數(shù)的不斷增多，術(shù)后并發(fā)癥也越來越多，術(shù)后持續(xù)性咳嗽（CAP）是其常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率24.7%～50.0%，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，影響患者術(shù)后康復(fù)。目前臨床對這種神經(jīng)性超敏反應(yīng)缺乏有效的藥物治療方案。CAP的發(fā)生機(jī)制及相關(guān)影響因素仍不夠明確，雖然相關(guān)文獻(xiàn)［3］已報(bào)道術(shù)后咳嗽可能與肺組織纖維化、迷走神經(jīng)損傷、反酸、支氣管內(nèi)縫合、縱隔淋巴結(jié)切除等因素相關(guān)，但不同研究結(jié)果之間差異仍較大，對術(shù)后CAP 的認(rèn)識仍需待進(jìn)一步提高。2019年6月—2020年6月，我們對258例非小細(xì)胞肺癌患者行單孔胸腔鏡下腫瘤切除術(shù)，觀察術(shù)后CAP 發(fā)生情況，分析CAP 發(fā)生危險(xiǎn)因素，現(xiàn)將報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2019 年 6 月—2020 年 6 月安徽省胸科醫(yī)院收治的非小細(xì)胞肺癌患者258 例，患者均接受單孔胸腔鏡腫瘤切除術(shù)治療，其中男123例、女135例，年齡（56.4±13.7）歲，麻醉時間（94.7±26.6）min，采用非氣管插管自主呼吸麻醉方式55例、雙腔管插管（DLT）麻醉方式203 例，右側(cè)手術(shù)207 例、左側(cè)手術(shù) 51 例，肺葉切除 96 例、肺楔形切除103 例、肺段及聯(lián)合亞段切除59 例，有吸煙史105例，術(shù)后病理為腺癌184 例、鱗癌52 例、腺鱗癌16例、大細(xì)胞癌2例、類癌4例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受單孔胸腔鏡肺楔形切除、肺段聯(lián)合亞段切除、肺葉切除、聯(lián)合肺葉切除，伴或不伴有縱隔淋巴結(jié)切除；②所有患者術(shù)后病理明確為原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌；③年齡≥18 歲；④獲得人體委員會批準(zhǔn)，并簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前有明確的咳嗽疾病史；②術(shù)前合并有誘發(fā)咳嗽的疾病史，如支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、過敏性鼻炎、支氣管哮喘、鼻后滴流綜合征、口服ACEI藥物等）；③同期行雙側(cè)肺部手術(shù)或中轉(zhuǎn)開放手術(shù)患者；④拒絕接受隨訪調(diào)查、退出、失訪或不能明確診斷為CAP 患者。根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生CAP 將其分為發(fā)生CAP 者及未發(fā)生CAP者。CAP診斷標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前無明顯咳嗽病史；②發(fā)生于肺部手術(shù)后30 d 內(nèi)的咳嗽；③術(shù)后咳嗽持續(xù)時間≥2 周；④排除腫瘤復(fù)發(fā)者；⑤排除因術(shù)后感染等內(nèi)科因素所致的咳嗽。

258 例患者均采用非氣管插管保留自主呼吸麻醉或雙腔管插管（DLT）麻醉方式，取健側(cè)臥位，于術(shù)側(cè)第五肋間腋前線行一3～4 cm 長手術(shù)切口進(jìn)胸操作。其中非氣管插管保留自主呼吸麻醉采用留置喉罩通氣，麻醉成功后取2%利多卡因及0.375%羅哌卡因各10 mL 按1∶1 配比成混合液，在超聲引導(dǎo)下行椎旁肋間神經(jīng)阻滯，進(jìn)胸后再用2%利多卡因及0.375%羅哌卡因混合液（1∶1）依次行肺表面麻醉、膈神經(jīng)及胸迷走神經(jīng)干阻滯，至此保留自主呼吸麻醉。淋巴結(jié)分組采用AJCC 標(biāo)準(zhǔn)?？v隔淋巴結(jié)清掃采用ACSOG Z0030 標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)咳嗽感受器的分布特點(diǎn)將分布于氣管周圍的淋巴結(jié)稱為氣管樹周圍淋巴結(jié)，包括2、4、7組淋巴結(jié)。有上述3組任何一組淋巴結(jié)切除則定義為有氣管樹周圍淋巴結(jié)切除，反之則無氣管樹周圍淋巴結(jié)切除。所有患者經(jīng)手術(shù)切口放置24F 引流管一根接引流瓶，經(jīng)術(shù)側(cè)腋中線第七肋間放置胸腔微導(dǎo)管一根接引流袋，術(shù)后第1 天常規(guī)行床邊胸片檢查，若胸片提示肺復(fù)張尚可，無明顯肺不張，咳嗽時無明顯氣泡溢出，則常規(guī)拔除24F引流管，當(dāng)胸腔微導(dǎo)管引流量＜200 mL/d 時，可拔除胸腔微導(dǎo)管。

1.2 資料收集及分析方法 收集患者性別、年齡、肺部手術(shù)部位以及疾病種類等一般資料。對258 例患者術(shù)后進(jìn)行隨訪，通過自擬的數(shù)字評分法（NRS）評價(jià)患者的咳嗽程度（0分：無咳嗽；1～3分：輕度咳嗽，對睡眠無影響；4～6 分：中度咳嗽，對睡眠有影響，但能入睡；7～9 分：重度咳嗽，無法入睡或睡眠中咳醒；10 分：劇烈咳嗽）。NRS 評分中若患者正服用止咳藥物，則以未服藥時的NRS 評分為準(zhǔn)。隨訪過程中若患者的NRS 評分超過4 分，則應(yīng)指導(dǎo)患者接受藥物干預(yù)治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。以NRS 評分≥4 分為觀察對象，對患者的性別、年齡、肺部手術(shù)部位以及疾病種類等不同因素對非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)性咳嗽的影響進(jìn)行分析，對單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行二分類Logistic 回歸分析。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

258 例患者中發(fā)生 CAP 者 101 例，術(shù)后 CAP 發(fā)生率39.1%（101/258）。發(fā)生CAP 者（101 例）中男39 例、女62 例，年齡（57.9 ± 12.8）歲，吸煙史50 例，病理類型為腺癌70例、鱗癌22例、其他9例，縱膈淋巴結(jié)陽性23 例，手術(shù)方式為肺葉切除45 例、肺段及聯(lián)合亞段切除29 例、楔形切除27 例，縱膈淋巴結(jié)切除方式為清掃45 例、采樣27 例、無切除29 例，氣管樹周圍淋巴結(jié)切除70例，麻醉時間（96.4±28.8）min，麻醉方式為DLT 92 例、自主呼吸9 例，手術(shù)側(cè)在右側(cè)89例、左側(cè)12例。未發(fā)生CAP 者（157例）中男84例、女73 例，年齡（55.4 ± 14.2）歲，吸煙史55 例，病理類型為腺癌114例、鱗癌30例、其他13例，縱膈淋巴結(jié)陽性25 例，手術(shù)方式為肺葉切除51 例、肺段及聯(lián)合亞段切除30 例、楔形切除76 例，縱膈淋巴結(jié)切除方式為清掃63例、采樣35例、無切除59例，氣管樹周圍淋巴結(jié)切除128例，麻醉時間（93.6±25.1）min，麻醉方式為DLT 111 例、自主呼吸46 例，手術(shù)側(cè)在右側(cè)118 例、左側(cè)39 例。與術(shù)后未發(fā)生CAP 者比較，術(shù)后發(fā)生CAP 者性別、吸煙史、手術(shù)側(cè)、手術(shù)方式、麻醉方式、氣管樹周圍淋巴結(jié)切除等因素具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＜0.05）。術(shù)后發(fā)生CAP的多因素Logistic回歸分析結(jié)果見表1。由表1可知，性別、麻醉方式、手術(shù)方式、氣管樹周圍淋巴結(jié)切除是術(shù)后CAP 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）。

表1 術(shù)后發(fā)生CAP的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

咳嗽反射是機(jī)體發(fā)生咳嗽的生理基礎(chǔ)，是一種涉及膈肌、胸壁肌、頸肌、腹肌、喉外展肌、及髓質(zhì)和皮質(zhì)區(qū)的復(fù)雜的神經(jīng)肌肉現(xiàn)象，由多種外周和中樞神經(jīng)機(jī)制誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)的復(fù)雜神經(jīng)生物學(xué)過程［4］。但目前關(guān)于咳嗽的確切機(jī)制尚不清楚，相關(guān)報(bào)道認(rèn)為氣道炎癥、肺纖維化引起的機(jī)械性變形、迷走神經(jīng)的斷裂、咳嗽反射性超敏反應(yīng)等可能是引起咳嗽的重要機(jī)制和預(yù)測因子。雖然咳嗽很少危及生命，但有時會出現(xiàn)氣胸、暈厥和心律失常等嚴(yán)重并發(fā)癥。然而CAP 是非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，患者常伴有咽痛、氣喘、氣促、胸痛等不適。據(jù)相關(guān)報(bào)道［5］，有25%非小細(xì)胞肺癌術(shù)后長期存活者（＞5年）患有咳嗽，其中約50%的患者是在手術(shù)后1年內(nèi)遭受咳嗽。本組病例術(shù)后CAP 的發(fā)生率為39.1%。肺切除術(shù)后CAP 則特指發(fā)生于肺切除術(shù)后，胸部X線檢查結(jié)果無明顯異常，排除鼻后滴流綜合征、支氣管哮喘或口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等因素，持續(xù)性咳嗽＜2 周的干咳［6］。目前關(guān)于 CAP 發(fā)生的確切機(jī)制仍不明確。

咳嗽反射的完成是由咳嗽感受器接受理化刺激后產(chǎn)生的沖動，沿迷走神經(jīng)傳入纖維上傳至腦干、腦橋、大腦皮層，經(jīng)處理后沿迷走神經(jīng)、膈神經(jīng)及脊神經(jīng)的運(yùn)動支下傳至呼吸肌，支配呼吸肌協(xié)調(diào)性運(yùn)動而產(chǎn)生咳嗽。其中迷走神經(jīng)C-纖維是最主要的咳嗽感受器，主要分布于喉、氣管、隆突及肺內(nèi)較大支氣管，不僅分布于氣道的黏膜上皮，而且分布于氣道壁內(nèi)的咳嗽效應(yīng)器。我們根據(jù)迷走神經(jīng)C-纖維分布的特點(diǎn)，對患者術(shù)中是否行氣管樹周圍淋巴結(jié)清掃及麻醉方式進(jìn)行研究分析，結(jié)果表明單因素及多因素統(tǒng)計(jì)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)于氣管樹周圍淋巴結(jié)清掃引起咳嗽的機(jī)制我們推測如下：①清掃淋巴結(jié)過程中，對氣管壁的機(jī)械牽拉或損傷引起神經(jīng)肽分泌改變，從而促進(jìn)神經(jīng)源性炎性因子釋放，刺激快適應(yīng)感受器纖維（RARS）而引起咳嗽；②清掃淋巴結(jié)過程中，損傷相應(yīng)區(qū)域迷走神經(jīng)，可能會造成咳嗽的敏感性增加；③淋巴結(jié)清掃后，局部氣管裸漏，受周圍理化因素刺激后易引起咳嗽。而非氣管插管保留自主呼吸麻醉患者較氣管插管患者術(shù)后CAP 發(fā)生率低的原因，我們考慮如下：①根據(jù)咳嗽感受器主要分布于喉、氣管、隆突等處的特點(diǎn)，自主呼吸麻醉可有效的避免對咳嗽感受器的直接刺激；②當(dāng)導(dǎo)管球囊壓力超過粘膜毛細(xì)血管壓力時，粘膜缺血會立即引起壓力、充血、水腫和炎癥，而自主呼吸麻醉可有效避免氣管插管對支氣管黏膜的損傷，其氣道黏膜的完整性得到保護(hù)，從而減少氣道黏膜炎性介質(zhì)（如IL-1β、TNF-α 等）和神經(jīng)生長因子（NGF）的分泌，這些因子可直接致敏感覺神經(jīng)元，從而導(dǎo)致咳嗽反射的超敏反應(yīng)［7］；③肋間神經(jīng)阻滯能有效阻斷手術(shù)操作對傳入神經(jīng)傷害性刺激，能有效減少支氣管黏膜炎性因子釋放，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子平衡，抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)。④可能與麻醉過程中芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼等阿片類藥物及麻醉氣體的應(yīng)用劑量較少有關(guān)系。相關(guān)研究［8］已有報(bào)道，芬太尼等阿片類藥物一方面可通過抑制交感神經(jīng)，增強(qiáng)迷走神經(jīng)活動，從而引起支氣管收縮和咳嗽，另一方面可通過對節(jié)前副交感神經(jīng)刺激增加支氣管肺泡肥大細(xì)胞對組胺釋放，從而提高快速適應(yīng)受體興奮性而引起咳嗽。而肺葉或肺段及聯(lián)合亞段切除術(shù)后患者出現(xiàn)咳嗽的原因，我們考慮如下：①術(shù)側(cè)肺組織損失較多，肺容量減少，胸膜腔內(nèi)壓力下降，機(jī)體會通過患側(cè)余肺代償性膨脹，膈肌上抬，縱隔偏向患側(cè)等方式消滅殘腔，而這種長期的解剖學(xué)和生理學(xué)變化（如支氣管扭曲、殘肺畸形等）會導(dǎo)致呼吸力學(xué)和呼吸時氣道敏感，導(dǎo)致持續(xù)手術(shù)后咳嗽；②肺葉或肺段切除患者，術(shù)中切斷的支氣管較楔形切除的支氣管粗大，其支氣管內(nèi)分布的咳嗽感受器較密集。本研究還發(fā)現(xiàn)女性患者術(shù)后CAP 發(fā)生率較男性高，其原因尚不明確。通過對患者出現(xiàn)慢性咳嗽的的文獻(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)分析，我們推測造成這種現(xiàn)象的原因可能與女性體內(nèi)荷爾蒙的影響、內(nèi)臟的高敏感性以及氣道傳入感覺皮質(zhì)神經(jīng)層的超敏反應(yīng)有關(guān)。肥大細(xì)胞是已知的女性性激素受體，相比男性，女性體內(nèi)的肥大細(xì)胞能夠觸發(fā)更積極的反應(yīng)，其儲存的炎性介質(zhì)可能加重氣道的高反應(yīng)狀態(tài)，從而促進(jìn)咳嗽的發(fā)生。對于另一個因素吸煙，先前已有研究［9］表明，與不吸煙者相比，長期吸煙可抑制咳嗽反射敏感性，且咳嗽反射敏感性是一種動態(tài)現(xiàn)象，戒煙2周后，咳嗽反射敏感性顯著增強(qiáng)。慕騰等［10］研究顯示，無吸煙史為術(shù)后咳嗽發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)前吸煙可能是發(fā)生CAP的保護(hù)性因素，長期吸煙導(dǎo)致氣道咳嗽感受器的敏感性下降，對咳嗽的耐受性增加。但本研究顯示術(shù)前無吸煙史并非術(shù)后發(fā)生CAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，雙腔管氣管插管、非楔形肺切除術(shù)、女性、氣管樹周圍淋巴結(jié)切除是患者術(shù)后發(fā)生CAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。