食管癌腦轉(zhuǎn)移的危險因素及生存分析*

梁君蓉，周永強，劉彥君，胡康，李春燕，鄒百倉

（1.聯(lián)勤保障部隊第九八七醫(yī)院 消化內(nèi)科，陜西 寶雞721004；2.西安交通大學第二附屬醫(yī)院 消化科，陜西 西安610303）

食管癌發(fā)病率居我國惡性腫瘤的第5 位，早期病情隱匿，超過50%患者在確診時已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，但關(guān)于腦轉(zhuǎn)移的報道卻很少見[1]。雖然食管癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率不高，但是惡性程度大，預后較差，盡管積極治療，中位生存時間也不足10 個月，而目前臨床對其認識仍然不足，在早期防治上未形成統(tǒng)一意見[2]。由此可見，認識食管癌腦轉(zhuǎn)移的危險因素，對早期發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移、制定合理治療方案，以增加生存獲益至關(guān)重要。近年來國外研究發(fā)現(xiàn)，食管癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率逐年升高，可能受年齡、分期、病理類型等因素影響，早期發(fā)現(xiàn)對治療方案的選擇有決定性作用[3-4]。隨著國內(nèi)食管癌治療的規(guī)范化及影像學技術(shù)的進步，針對食管癌腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究越來越多，但多為病例報告，缺乏大樣本的臨床研究，難以對其病因和臨床病理特征有進一步認識。本研究回顧性分析2 563 例食管癌患者的臨床資料，對食管癌腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素進行單因素和多因素分析，并隨訪觀察食管癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存狀況，以指導臨床診治。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2005年1月—2019年1月西安交通大學第二附屬醫(yī)院收治的2 563 例食管癌患者的臨床資料。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準①食管癌初診患者；②在西安交通大學第二附屬醫(yī)院接受食管癌的全部治療；③不合并其他嚴重致死性疾?。虎苣X轉(zhuǎn)移患者經(jīng)切除標本病理活檢確診或綜合臨床表現(xiàn)、顱內(nèi)MRI、CT 等影像學確診；⑤臨床資料、病理信息和隨訪數(shù)據(jù)齊全。

1.2.2 排除標準①診斷不明確或無組織病理證實為食管癌者；②有惡性腫瘤病史者；③伴有其他部位的惡性腫瘤者；④既往接受手術(shù)、放射治療（以下簡稱放療）或化學藥物治療（以下簡稱化療）者；⑤失訪者。

1.3 數(shù)據(jù)采集

1.3.1 臨床資料性別、年齡、吸煙史、飲酒史、腫瘤家族史。

1.3.2 病理特征病理類型、原發(fā)部位、T 分期、N 分期、顱外轉(zhuǎn)移、伴肺轉(zhuǎn)移、伴肝轉(zhuǎn)移；病理類型分為腺癌、鱗癌和其他；原發(fā)部位分為食管上1/3、食管中1/3、食管下1/3、食管胃交界處；使用食管超聲內(nèi)鏡評價食管癌TNM 分期，參照美國癌癥聯(lián)合會2010年第七版的分期[5]標準，并依據(jù)食管腫瘤浸潤至食管壁的不同層次進行T 分期，T 分期分為T1～3期和T4期，T4期為侵及臨近臟器組織，與其分界不清；N 分期分為N0期、N1期和N2期、N3期。

1.3.3 隨訪以門診復查或電話的方式隨訪，每隔3 個月隨訪1 次，截止時間為2020年9月30日，記錄患者生存狀況、確診時間、死亡時間或末次隨訪時間，生存時間定義為確診時至死亡或末次隨訪的時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%），比較用χ2檢驗；采用Kaplan-Meyer法繪制生存曲線，比較用Log-rank χ2檢驗和Mann-WhitneyU檢驗；影響因素分析采用多因素Logistic 回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 食管癌腦轉(zhuǎn)移危險因素的單因素分析

2 563 例食管癌患者中，腦轉(zhuǎn)移48 例（1.87%）。腦轉(zhuǎn)移組與非腦轉(zhuǎn)移組患者的年齡、病理類型、T 分期、N 分期、顱外轉(zhuǎn)移發(fā)生率、伴肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率、伴肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 食管癌腦轉(zhuǎn)移危險因素的單因素分析 例（%）

2.2 食管癌腦轉(zhuǎn)移危險因素的多因素分析

選擇單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的7 個影響因素即年齡（≤55 歲賦值為0，＞55 歲賦值為1）、病理類型（腺癌賦值為0，鱗癌賦值為1，其他賦值為2）、T 分期（T1～3期賦值為0，T4期賦值為1）、N 分期（N0期、N1期賦值為0，N2期、N3期賦值為1）、是否顱外轉(zhuǎn)移（否賦值為0，是賦值為1）、是否伴肺轉(zhuǎn)移（否賦值為0，是賦值為1）、是否伴肝轉(zhuǎn)移（否賦值為0，是賦值為1）作為自變量，以腦轉(zhuǎn)移為因變量，引入標準和剔除標準分別為0.05 和0.10，進行多元逐步Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示T4期[=1.897（95%CI：1.024，3.925）]、N2期 和N3期[=1.905（95% CI：1.025，3.816）]、伴肺轉(zhuǎn)移[=2.254（95% CI：1.254，6.682）]均是發(fā)生食管癌腦轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 食管癌腦轉(zhuǎn)移危險因素的多因素分析參數(shù)

2.3 食管癌腦轉(zhuǎn)移的生存分析

2 563 例食管癌患者中，失訪146 例，隨訪2 417例；其中腦轉(zhuǎn)移組46例、非腦轉(zhuǎn)移組2 371例，隨訪率為94.30%，中位隨訪時間32.6 個月（2～107 個月）。腦轉(zhuǎn)移組和非腦轉(zhuǎn)移組患者的中位生存時間分別為8.5 個月和61.4 個月，腦轉(zhuǎn)移組患者中位生存時間短于非腦轉(zhuǎn)移組。腦轉(zhuǎn)移組與非腦轉(zhuǎn)移組1年生存率分別為18.64%和86.93%，采用Log-rank χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=12.625，P=0.000），腦轉(zhuǎn)移組低于非腦轉(zhuǎn)移組。見圖1。

圖1 兩組患者的生存時間曲線

2.4 食管癌腦轉(zhuǎn)移患者臨床特征、治療方式選擇對中位生存時間的影響

共46 例食管癌腦轉(zhuǎn)移患者獲得隨訪。不同腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、原發(fā)灶控制效果、顱外轉(zhuǎn)移、KPS 評分、治療方式的食管癌腦轉(zhuǎn)移患者中位生存時間比較，經(jīng)Mann-WhitneyU檢驗，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 食管癌腦轉(zhuǎn)移患者臨床特征、治療方式選擇對中位生存時間影響的單因素分析

2.5 食管癌腦轉(zhuǎn)移患者中位生存時間影響因素的多因素分析

選擇單因素分析中有統(tǒng)計學意義的5 個影響因素即腦轉(zhuǎn)移數(shù)目（＜3 個賦值為0，≥3 個賦值為1）、原發(fā)灶控制穩(wěn)定（否賦值為0，是賦值為1）、顱外轉(zhuǎn)移（否賦值為0，是賦值為1）、KPS 評分≥70 分（否賦值為0，是賦值為1）、治療方式（非手術(shù)單一治療賦值為0，手術(shù)綜合治療賦值為1，放療綜合治療賦值為2）作為自變量，以中位生存時間為因變量，引入標準和剔除標準分別為0.05和0.10，進行多元逐步Logistic回歸分析，結(jié)果顯示腦轉(zhuǎn)移數(shù)目≥3個[=0.105（95%CI：0.054，0.287）]、原發(fā)灶控制不穩(wěn)定[=0.421（95%CI：0.369，2.513）]均是影響食管癌腦轉(zhuǎn)移患者中位生存時間的獨立危險因素（P＜0.05），而手術(shù)綜合治療是保護性因素[=0.915（95% CI：0.998，1.245）]。見表4。

表4 食管癌腦轉(zhuǎn)移患者中位生存時間影響因素的多因素分析參數(shù)

3 討論

食管癌是常見的惡性腫瘤之一，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后預后很差[6]。研究食管癌腦轉(zhuǎn)移的危險因素和生存特點，有助于指導治療和延長生存時間。鑒于食管癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較低，早期病情隱匿，及早準確地評估其發(fā)生的可能性，對治療策略的制定起決定性作用。既往國外研究顯示，食管癌腦轉(zhuǎn)移可能與原發(fā)癌灶大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類型等因素有關(guān)[7]。國內(nèi)關(guān)于食管癌腦轉(zhuǎn)移的病例報告顯示，食管癌腦轉(zhuǎn)移與顱外轉(zhuǎn)移有關(guān)[8]。本研究分析了食管癌的臨床特征與腦轉(zhuǎn)移的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)T4期、N2期和N3期、伴肺轉(zhuǎn)移均是發(fā)生食管癌腦轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。究其原因，考慮如下：①T4期、N2期和N3期患者的食管癌侵襲能力強，腫瘤負荷大，癌細胞更易脫落，經(jīng)與食管相通的椎靜脈系統(tǒng)進入顱內(nèi)循環(huán)[9]；②肺轉(zhuǎn)移灶癌細胞可經(jīng)肺循環(huán)介導進入左心房，經(jīng)體循環(huán)散播至腦部[10]。因此在術(shù)前應該重視對食管癌患者腦轉(zhuǎn)移的預測和評估，警惕是否存在顱內(nèi)壓升高、定位癥狀和癲癇，重點對T4期、N2期和N3期、伴肺轉(zhuǎn)移病例進行顱內(nèi)MRI 檢查，為患者的個體化診治助力，增加生存獲益。

食管癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療決策主要取決于腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目和原發(fā)灶控制情況，但總的來說，積極手術(shù)結(jié)合全腦放療或化療，有利于改善生存狀況[11]。本研究中，獲得隨訪的46 例食管癌腦轉(zhuǎn)移患者均經(jīng)規(guī)范化治療，結(jié)果顯示，食管癌腦轉(zhuǎn)移患者的預后明顯差于非腦轉(zhuǎn)移患者。GARBER 等[12]研究表明食管癌腦轉(zhuǎn)移是影響患者生存時間的重要危險因素，與本研究結(jié)果相符。這說明食管癌腦轉(zhuǎn)移的治療更為棘手，總體生存狀況較差。有研究顯示，初診食管癌腦轉(zhuǎn)移患者的預后極差，中位生存時間＜6 個月[13]。在本研究中，腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間為8.5 個月，短于非腦轉(zhuǎn)移組患者（中位生存時間為61.4 個月）；與此同時，腦轉(zhuǎn)移組1年生存率明顯低于非腦轉(zhuǎn)移組，提示是否伴有腦轉(zhuǎn)移是影響食管癌患者預后的一個重要因素。CHABOT 等[14]研究認為，食管癌腦轉(zhuǎn)移常提示預后不良，可嚴重影響患者生存期和預后，亦與本研究結(jié)果相符。由此意味著，在確診食管癌時，推薦行常規(guī)頭部影像學篩查，以早期診斷腦轉(zhuǎn)移。值得注意的是，食管癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存狀況并不全與腦部病灶有關(guān)，可循此思路研究和探討食管癌腦轉(zhuǎn)移患者生存時間的影響因素，為制定更嚴密的治療和隨訪方案提供依據(jù)。

腦轉(zhuǎn)移是晚期食管癌的重要表現(xiàn)和主要的致殘、致死原因，關(guān)于食管癌腦轉(zhuǎn)移的治療，尚缺乏規(guī)范的治療模式，生存狀況存在明顯個體差異[15]。姑息治療是食管癌腦轉(zhuǎn)移的主要治療策略，以全腦放療為主，在延長生存時間上仍有很大進步空間[2]。食管癌腦轉(zhuǎn)移患者生存時間與臨床特征和治療方式選擇密切相關(guān)。MIYATA 等[16]研究顯示，腦轉(zhuǎn)移灶占位效應和原發(fā)灶控制效果均是影響食管癌腦轉(zhuǎn)移患者生存狀況的主要影響因素。在本研究顯示，腦轉(zhuǎn)移數(shù)目≥3 個、原發(fā)灶控制不穩(wěn)定均是影響食管癌腦轉(zhuǎn)移患者中位生存時間的獨立危險因素，其中手術(shù)綜合治療是保護性因素，與上述研究結(jié)果相似[16]。由此可見，單發(fā)腦轉(zhuǎn)移且原發(fā)灶控制穩(wěn)定的食管癌腦轉(zhuǎn)移患者，首選手術(shù)綜合治療，有望延長生存期。LAUKO 等[17]研究顯示，初診單發(fā)食管癌腦轉(zhuǎn)移患者可采用手術(shù)切除結(jié)合全腦放療。國內(nèi)單發(fā)實性腦轉(zhuǎn)移瘤患者接受手術(shù)治療的比例極低，原因可能在于臨床醫(yī)師對手術(shù)治療持保守態(tài)度、手術(shù)風險大、患者全身功能狀態(tài)差、多發(fā)轉(zhuǎn)移[18]。筆者結(jié)合臨床實踐，認為原發(fā)灶控制穩(wěn)定、一般情況較好的單發(fā)食管癌腦轉(zhuǎn)移患者適合手術(shù)切除治療結(jié)合輔助放療或化療。

綜上所述，T4期、N2期和N3期、伴肺轉(zhuǎn)移的食管癌患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，生存狀況較差，手術(shù)綜合治療在增加生存獲益上具有優(yōu)勢。當然，本研究亦存在不足，如采取回顧性研究，難免存在一定偏倚，且腦轉(zhuǎn)移病例數(shù)不多，未根據(jù)食管癌腦轉(zhuǎn)移的危險因素建立預測模型，有待日后開展大規(guī)模多中心的前瞻性對照研究，深入分析與食管癌腦轉(zhuǎn)移及其預后相關(guān)的危險因素，指導臨床治療。