PI3Kδ過(guò)度活化綜合征診療進(jìn)展*

楊夏影，馬銀娟，潘耀柱

（中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院 血液科，甘肅 蘭州730050）

PI3Kδ 過(guò)度活化綜合征（activated PI3 kinase delta syndrome, APDS）是由基因突變導(dǎo)致的p110δ 過(guò)度活化，從而導(dǎo)致T 細(xì)胞和B 細(xì)胞發(fā)育和功能改變?yōu)樘卣鞯穆?lián)合免疫缺陷綜合征。該病于2013年由ANGULO等[1]首次報(bào)道?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)PIK3CD（編碼PI3K 催化亞基P110δ）及PIK3R1基因（編碼PI3K1A 類調(diào)節(jié)亞基P85α）功能獲得性突變可致APDS，分別稱為APDS1和APDS2[2-3]。該病臨床表現(xiàn)多樣，常見(jiàn)有反復(fù)呼吸道感染、支氣管擴(kuò)張、自身免疫性血小板減少、非腫瘤性淋巴組織增生、淋巴瘤、巨細(xì)胞病毒（CMV）和/或EB 病毒血癥等，好發(fā)于嬰幼兒（0.58～3.00 歲），男性多于女性（男/女≈1.4），病死率約為12.1%[4]。

1 APDS的流行病學(xué)特征

JAMEE 等[4]將2013～2018年發(fā)表的243 例APDS患者（男性123 例，女性87 例，性別未知33 例）進(jìn)行系統(tǒng)綜述，中位確診年齡為12.0（6.5～21.5）歲，中位確診延遲為7.0（3.4～14.0）年；88 例（38.6%）患者有免疫缺陷家族史。在可追蹤到的患者中，大部分尚存活，少數(shù)已病故，惡性腫瘤（如淋巴瘤和急性髓系白血?。?、心臟驟停、腸穿孔引起的嚴(yán)重感染性休克及多器官功能衰竭為病死的主要原因。

2 APDS主要分子發(fā)病機(jī)制

2.1 PI3K信號(hào)通路與APDS

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Kδ）蛋白家族參與細(xì)胞存活、生長(zhǎng)、代謝和能量穩(wěn)態(tài)等多種細(xì)胞功能的調(diào)控。IA 類PI3K 分子是由p110 催化亞基（p110α、p110β 或p110δ）和調(diào)節(jié)亞基（p85α、p55α、p50α、p85β 或p55γ）組成，后者影響催化亞基的定位和激活。在哺乳動(dòng)物中，p110α 和p110β 普遍表達(dá)，而p110δ 是免疫細(xì)胞中最主要和最豐富的亞型，其活化和功能缺失將對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)揮重要作用[5]。

PI3Kδ參與PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路（見(jiàn)圖1）[6]，PI3Kδ 促使磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸（PIP2）轉(zhuǎn)化成磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3），隨之使Akt 磷酸化。在淋巴細(xì)胞中，活化的Akt 使眾多底物磷酸化：①FOXO（叉頭盒）轉(zhuǎn)錄因子如FOXO1，對(duì)淋巴細(xì)胞發(fā)育、活化和遷移的重要基因表達(dá)具有調(diào)控作用。②mTOR 是一種保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，包含兩種復(fù)合體：mTORC1 和mTORC2。mTORC1 通過(guò)影響下游分子磷酸化，如翻譯延伸因子4E-BP 和核糖體S6 激酶，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝、遺傳、增殖、存活、蛋白質(zhì)翻譯和轉(zhuǎn)錄[7]；mTORC2 則促進(jìn)淋巴細(xì)胞中Akt 的完全磷酸化和激活[8]。③糖原合成酶激酶3β（GSK3β）[8]、轉(zhuǎn)錄因子BACH2[9]做為重要的Akt 下游分子在淋巴細(xì)胞發(fā)育中也發(fā)揮重要作用。此外，PTEN 和SHIP-1/2 是PI3K 信號(hào)通路中關(guān)鍵的PIP3 磷酸酶，與PI3K 的功能恰恰相反，其可通過(guò)去磷酸化將PIP3 轉(zhuǎn)變?yōu)镻IP2，進(jìn)而減少Akt 的活化，阻止由Akt 調(diào)控的下游信號(hào)傳導(dǎo)，對(duì)維持PI3K 信號(hào)平衡具有重要作用。PIK3CD和PIK3R1基因突變導(dǎo)致PI3K 信號(hào)通路過(guò)度活化，均可促使p110δ 對(duì)質(zhì)膜的親和力增加，從而導(dǎo)致PIP2 轉(zhuǎn)化成PIP3 增多，導(dǎo)致下游通路Akt 和mTOR 過(guò)度活化，過(guò)度活化的AKT 將抑制下游眾多信號(hào)分子的正常表達(dá)。在長(zhǎng)期高活性PI3Kδ 下，導(dǎo)致PI3K 信號(hào)傳導(dǎo)與細(xì)胞功能平衡紊亂，T 細(xì)胞過(guò)度活化、耗竭、衰老及B 細(xì)胞發(fā)育有缺陷、抗體產(chǎn)生減少等，表現(xiàn)為以感染、B 細(xì)胞淋巴瘤等易感性增加為特點(diǎn)的細(xì)胞免疫、體液免疫功能缺陷。總之，PI3K 信號(hào)通路對(duì)調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞發(fā)育和免疫反應(yīng)有廣泛的多效性影響。

2.2 APDS中B細(xì)胞改變

在B 細(xì)胞中有多種受體可招募PI3K，如共同受體CD19 的B 細(xì)胞抗原受體和磷脂酰肌醇3-激酶的B 細(xì)胞適配器。此外，PI3K 也可被Toll 樣受體、趨化因子CXCR5 和細(xì)胞因子（IL-4、IL-21、B 細(xì)胞激活因子）等激活[10]。PI3K 在B 細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中的重要性不言而喻。當(dāng)PI3Kδ 功能獲得性突變時(shí)可導(dǎo)致在BM 中B 細(xì)胞發(fā)育異常，未成熟B 細(xì)胞比例增加，成熟循環(huán)B 細(xì)胞減少。雖然APDS 患者的血液循環(huán)B 細(xì)胞比例正常，但過(guò)渡期B 細(xì)胞百分比增加，幼稚和記憶B 細(xì)胞減少[1]。此外，觀察到非類別轉(zhuǎn)換（IgD+） 和類別轉(zhuǎn)換記憶B 細(xì)胞（IgG+和IgA+）群體減少[11]，表明記憶形成和同型轉(zhuǎn)換都存在缺陷。長(zhǎng)期抗體反應(yīng)的產(chǎn)生在很大程度上是通過(guò)生發(fā)中心（GC）的發(fā)育介導(dǎo)的，GC 是B 細(xì)胞對(duì)來(lái)自T 細(xì)胞和抗原的信號(hào)作出反應(yīng)而發(fā)生體細(xì)胞超突變并產(chǎn)生高親和力抗體、記憶B 細(xì)胞和長(zhǎng)壽漿細(xì)胞的部位[12]。有趣的是，在與人類數(shù)據(jù)相一致的Pik3cdE1020K/+小鼠中[13]，有學(xué)者觀察到盡管分離的淋巴組織中的GC B 細(xì)胞增多，而血液中濾泡輔助性T 細(xì)胞（Tfh）的比例更高，但其對(duì)肺炎球菌多糖疫苗和接種B 型流感嗜血桿菌疫苗的反應(yīng)卻較差。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道稱，F(xiàn)OXO1 對(duì)調(diào)節(jié)BM 和外周B 細(xì)胞分化多個(gè)步驟的基因表達(dá)至關(guān)重要，例如IL-7 受體、重組激活基因（RAG1、RAG2）、IKAROS、活化誘導(dǎo)的胞苷脫氨酶、CD62L 和BLNK，可能有助于改變B 細(xì)胞的發(fā)育[14]。在APDS 患者中易觀察到非腫瘤性淋巴組織增生，如淋巴結(jié)病、脾腫大、肝腫大以及EB 病毒相關(guān)性淋巴瘤的發(fā)生。在10～14 個(gè)月的Pik3cdE1020K/+小鼠中觀察到約20%小鼠出現(xiàn)自發(fā)的癌前病變和/或腫瘤。APDS 患者腫瘤的增加可能由于淋巴細(xì)胞的增殖能力增強(qiáng)、代謝改變和/或細(xì)胞死亡減少，導(dǎo)致癌基因和/或腫瘤抑癌基因突變的積累。此外，T 細(xì)胞對(duì)腫瘤的無(wú)效監(jiān)測(cè)也有助于癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[6]。

圖1 PI3K信號(hào)通路與淋巴細(xì)胞

2.3 APDS中T細(xì)胞改變

活化的PI3Kδ 如何促進(jìn)效應(yīng)細(xì)胞分化？首先，幾個(gè)由PI3Kδ 活性控制的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子對(duì)調(diào)控效應(yīng)T 細(xì)胞與記憶T 細(xì)胞之間的平衡至關(guān)重要。失活的FOXO1 抑制記憶細(xì)胞并促進(jìn)效應(yīng)CD8+T 細(xì)胞形成；BACH2 抑制Prdm1 和Bcl-6，促進(jìn)多種效應(yīng)細(xì)胞譜系的產(chǎn)生并減少調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的形成[15]；其次，活化的PI3Kδ 可能影響調(diào)節(jié)途徑T 細(xì)胞代謝。激活的T 細(xì)胞轉(zhuǎn)換為具有特定特征的有氧糖酵解，增加葡萄糖攝取和糖酵解酶的表達(dá)。正常情況下，活化的CD4+T 細(xì)胞在離開(kāi)次級(jí)淋巴組織后，進(jìn)入到外周血中，從而形成記憶T 細(xì)胞。此時(shí)在部分T 細(xì)胞上仍有CXCR5 的表達(dá)，這種經(jīng)過(guò)抗原刺激后發(fā)育的T細(xì)胞稱為效應(yīng)T 細(xì)胞，該細(xì)胞歸巢至B 細(xì)胞濾泡，在IL-21、誘導(dǎo)T 細(xì)胞共刺激分子及CD40L 等相關(guān)的細(xì)胞分子參與下，完成其輔助B 細(xì)胞的使命。如上文所述，長(zhǎng)期抗體的產(chǎn)生在很大程度上依賴于GC的發(fā)育，而Tfh 是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的CD4+T 細(xì)胞新亞群，其關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)并維持GC 的形成[16]。在Pik3cdE1020K/+小鼠中，盡管Tfh 細(xì)胞和GC 有所增加，但研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)濾泡輔助性T 細(xì)胞細(xì)胞的主要成分是CXCR3+，這一亞群的Tfh 細(xì)胞提供幼稚B 細(xì)胞的幫助不足[17]。PI3K/Akt 途徑驅(qū)動(dòng)多種趨化因子和歸巢受體的表達(dá)[18]，在APDS 患者中，Tfh 細(xì)胞可能無(wú)法歸位或無(wú)法正常運(yùn)行，這可能會(huì)導(dǎo)致高度混亂的GC，尤其是在慢性刺激的情況下。而且GC 的結(jié)構(gòu)雜亂無(wú)章，亮區(qū)（LZ）與暗區(qū)的比率失衡。此外，Tfh 細(xì)胞不再局限于LZ，而分布于整個(gè)GC[13]。Tfh 細(xì)胞數(shù)量的增加，本身也損害GC B 細(xì)胞選擇和親和力成熟[19]。除此之外，目前已經(jīng)證實(shí)在記憶性B 細(xì)胞與漿細(xì)胞的形成過(guò)程中，Tfh 起到非常關(guān)鍵的作用，但具體作用機(jī)制尚不清楚。另外，從免疫表型上講，APDS 患者中雖然CD8+效應(yīng)T 細(xì)胞增加，但其效應(yīng)功能是有缺陷的，導(dǎo)致無(wú)法控制慢性病毒感染，包括CMV 和EBV 感染[2]；T 細(xì)胞效應(yīng)功能受損可能是由于T 細(xì)胞衰老和T 細(xì)胞耗竭，CD8+T 細(xì)胞失去再生能力和IL-2 分泌，隨后減弱效應(yīng)細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（TNF-α）和干擾素（IFN-γ）的分泌，最終其對(duì)凋亡變得敏感，導(dǎo)致這些細(xì)胞損失[20]。同時(shí)，這些細(xì)胞上調(diào)了幾種抑制性受體的表達(dá)，包括程序性死亡受體1（PD-1）、CD160 和CD244[21]。因此，活化的PI3Kδ可引起多種輔助、效應(yīng)T細(xì)胞的功能障礙。

3 APDS的臨床表現(xiàn)

APDS 嚴(yán)重、復(fù)雜的細(xì)胞免疫和體液免疫缺陷，在機(jī)制上解釋了其多樣性與異質(zhì)性的臨床表現(xiàn)，如反復(fù)呼吸道感染、支氣管擴(kuò)張、非腫瘤性淋巴組織增生、自身免疫性疾病、淋巴瘤、CMV 和/或EB 病毒血癥、神經(jīng)發(fā)育和生長(zhǎng)發(fā)育延遲等。輕者在成人期尚無(wú)相關(guān)癥狀，重者在兒童期可表現(xiàn)出致死性嚴(yán)重的免疫缺陷，且并發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)高[22]。

3.1 感染

在已報(bào)道的APDS患者中，普遍有反復(fù)呼吸道感染史，其可能為該病的唯一表現(xiàn)，或表現(xiàn)為反復(fù)而嚴(yán)重的感染癥狀。COULTER 等[23]報(bào)道了53 例APDS1患者，有51 例（98%）表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道感染，其中影像學(xué)檢查確診的肺炎85%，反復(fù)中耳炎49%（造成永久性聽(tīng)力喪失占8%），慢性鼻竇炎（45%），扁桃體炎（28%）。相比之下，在36 例APDS2 患者中，ELKAIM 等[2]描述了上呼吸道感染（既有中耳炎又有鼻竇炎100%），下呼吸道感染（既有支氣管炎又有肺炎70%）。由于免疫功能缺陷，APDS 患者易感染各種病原體，病毒感染最為常見(jiàn)，如EB 病毒、CMV、水痘-帶狀皰疹病毒、人乳頭瘤病毒；細(xì)菌感染常見(jiàn)于肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌以及真菌感染（白色念珠菌）等也較多見(jiàn)[4]。

3.2 非腫瘤性淋巴組織增生

JAMEE 等[4]分析文獻(xiàn)報(bào)道的243 例APDS 患者（見(jiàn)表1），其中APDS1有179例，APDS2有64例。淋巴結(jié)腫大是常見(jiàn)的淋巴組織增生性疾病，其次為脾腫大和肝腫大。淋巴結(jié)腫大的APDS 患者有149 例，其中APDS1 有100 例（55.9%），APDS2 有49 例（76.6%）?？梢?jiàn)淋巴結(jié)腫大好發(fā)于APDS2。然而，胃腸道和呼吸道的良性淋巴組織增生常見(jiàn)于APDS1，部分APDS2可見(jiàn)扁桃體腫大。

表1 APDS臨床表現(xiàn)譜 例

3.3 淋巴瘤

JAMEE等[4]報(bào)道的31例（12.8%）發(fā)展為惡性腫瘤性疾病，多見(jiàn)于青少年。其中彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤14例，9例為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤5 例，多發(fā)性淋巴瘤8 例。有慢性病毒感染或既往有病毒感染史與無(wú)病毒感染史患者相比，前者惡性腫瘤性疾病的患病率更高。既往有EB 病毒感染史的67例患者，其中12例發(fā)展為淋巴瘤。在27例淋巴瘤患者中，12 例有EB 病毒感染史?？梢?jiàn)有EB 病毒感染史者其患淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[4]。有文獻(xiàn)報(bào)道1 例既往有EB 病毒感染史且以霍奇金淋巴瘤（HL）及嗜血細(xì)胞性淋巴組織增生綜合征（HLH）為臨床表現(xiàn)的APDS 患兒，在最初的6年里，由于病情相對(duì)無(wú)害而未能被確診。故在診斷HL 和/或HLH 時(shí)應(yīng)高度警惕APDS[24]。

3.4 自身免疫性疾病

大約25%APDS 患者有自身免疫性或炎癥性疾病的臨床表現(xiàn)。由于多臟器均可受累，故其臨床表現(xiàn)多樣。如與免疫相關(guān)的溶血性貧血、血小板減少性紫癜、甲狀腺疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、皮肌炎、炎癥性腸病和腎小球腎炎等。其中自身免疫性溶血性貧血、原發(fā)免疫性血小板減少癥最為常見(jiàn)。部分患者可見(jiàn)炎癥性腸病，少數(shù)患者有多器官自身免疫性病變以及SLE[4]。

3.5 其他表現(xiàn)

支氣管擴(kuò)張是28%～29%患者最為常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)性并發(fā)癥，其中約半數(shù)有反復(fù)肺炎病史。盡管肺炎好發(fā)于APDS2 患者，但APDS1 患者的支氣管擴(kuò)張更為常見(jiàn)。大約21% 患者有發(fā)育不良表現(xiàn)，APDS2 的發(fā)病率更為顯著，可能與PIK3R1基因雜合突變導(dǎo)致的SHORT 綜合征[身材矮小、關(guān)節(jié)和/或（腹股溝）疝過(guò)度松弛、視覺(jué)障礙、Rieger 異常和出牙延遲]相關(guān)[25]。部分患者有中耳炎和扁桃體炎。精神或?qū)W習(xí)障礙在APDS 患者中也時(shí)有報(bào)道（14%），其在APDS2 患者中較為多見(jiàn)[4]。

4 實(shí)驗(yàn)室特征及影像學(xué)表現(xiàn)

4.1 免疫學(xué)特點(diǎn)

APDS 的免疫學(xué)特征主要為CD4+T 淋巴細(xì)胞減少，效應(yīng)/效應(yīng)記憶CD8+T 淋巴細(xì)胞增加，過(guò)渡B 淋巴細(xì)胞增加；而免疫球蛋白水平是多變的，有部分患兒存在IgG 降低，低IgA 和高IgM 也較常見(jiàn)[23]。成熟B 細(xì)胞降低、類別轉(zhuǎn)換的記憶B 細(xì)胞減少以及衰老T 細(xì)胞增加也有報(bào)道[3]。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道稱過(guò)度活化、耗竭和衰老的T 細(xì)胞可共存于APDS 患者中，在患者體內(nèi)T 細(xì)胞的活化指標(biāo)HLA-DR、CD38，T 細(xì)胞耗竭或免疫抑制指標(biāo)PD-1、NKG2D，T 細(xì)胞衰老指標(biāo)CD57 的表達(dá)均升高[26]。

4.2 PIK3CD與PIK3R1基因分析

自首次發(fā)表以來(lái)，在PIK3CD與PIK3R1基因中通過(guò)全外顯子測(cè)序技術(shù)已至少發(fā)現(xiàn)13 個(gè)突變位點(diǎn)（11個(gè)激活PIK3CD基因的錯(cuò)義突變，1個(gè)剪接位點(diǎn)和1個(gè)PIK3R1基因的錯(cuò)義突變）可致APDS（見(jiàn)表2）[4]。數(shù)據(jù)顯示，c.3061 G＞A （p. E1021K）位點(diǎn)突變?cè)贏PDS1 為85%，在APDS2 中，c.1425+1 G＞（A，C，T）（p.434-475del）位點(diǎn)占79%，以前者突變最為普遍。在世界各地不同國(guó)家、部分民族中均發(fā)現(xiàn)了APDS 的散在病例，但現(xiàn)有文獻(xiàn)均未提及基因突變與種族背景的相關(guān)性，具體情況有待研究。由于APDS 是一種罕見(jiàn)的高外顯率單基因疾病，在大量健康受試者中似乎不太可能發(fā)現(xiàn)這些突變體。因此，排除在健康人群中檢測(cè)到的突變形式，如在gnomAD 數(shù)據(jù)庫(kù)中報(bào)告的信息，將有助于初步篩查潛在的相關(guān)突變[27]。在一些家系中發(fā)現(xiàn)APDS 的兒童基因突變表現(xiàn)為新發(fā)，而在他們的父母中并不存在，并且在E1021K 突變的家庭中進(jìn)行長(zhǎng)期單倍體基因型分析顯示沒(méi)有創(chuàng)始人效應(yīng)[28]。PI3Kδ 的激活可能在配子形成過(guò)程中為細(xì)胞提供選擇性優(yōu)勢(shì)以及是否存在基因開(kāi)關(guān)等假說(shuō)有待進(jìn)一步探索。

表2 APDS基因突變譜

目前早期行免疫相關(guān)基因篩查，Sanger 驗(yàn)證可縮短確診時(shí)間。有研究報(bào)道在部分患兒的PI3K 信號(hào)通路中一個(gè)抑制分子（PTEN）的失功能突變可導(dǎo)致與APDS 臨床、免疫表型類似的免疫缺陷[29]。故在診斷與APDS 相似特征的未確診患兒，應(yīng)積極篩查與PI3K 通路過(guò)度活化相關(guān)的其他致病基因。

5 APDS的診斷

具有反復(fù)呼吸道感染、非腫瘤性淋巴組織增生、淋巴瘤、CMV 和/或EB 病毒血癥、高IgM 血癥等免疫缺陷相關(guān)臨床表現(xiàn)的初發(fā)患者，如嬰幼兒、青少年及少數(shù)成年患者；病程遷延不愈或無(wú)癥狀病程的青少年、部分成年患者以及有免疫缺陷病家族史者均應(yīng)考慮本病，同時(shí)應(yīng)早期行基因二代測(cè)序技術(shù)篩查確診，并與其它原發(fā)性免疫缺陷病，如高IgM 綜合征、X 連鎖淋巴組織增生癥、普通變異型免疫缺陷等[22]相鑒別。

6 APDS的治療

傳統(tǒng)治療，如預(yù)防性抗菌藥物、免疫球蛋白替代（IRT），但其療效欠佳，病死率較高，對(duì)傳統(tǒng)治療無(wú)效或療效欠佳且具有嚴(yán)重和復(fù)雜臨床表現(xiàn)的APDS 患者可考慮行造血干細(xì)胞移植（HSCT）。隨著對(duì)該病的PI3K 信號(hào)通路的深入研究，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)了新的靶向藥物。目前有2 種藥物，一種是抑制PI3K信號(hào)通路下游：雷帕霉素；另一種是p110δ 小分子抑制劑：leniolisib（CDZ173）、Nemiralisib（GSK2269557）。目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，阻斷PD-1 與PD-L1 的相互作用在治療反復(fù)或持續(xù)性病毒感染方面可能是一個(gè)新的靶點(diǎn)[21]。

6.1 抗菌藥物預(yù)防

對(duì)APDS 的隊(duì)列研究進(jìn)行分析，有一半以上的APDS 患者進(jìn)行了預(yù)防性抗生素應(yīng)用?？咕幬锏念A(yù)防性應(yīng)用不但可滿足部分患者需求，與IRT 的聯(lián)合應(yīng)用在預(yù)防患有支氣管擴(kuò)張癥患者的呼吸道感染方面尤為重要。相比之下，預(yù)防性抗病毒和抗真菌藥物的應(yīng)用則較為少見(jiàn)。此外，在接種過(guò)牛分枝桿菌卡介苗（BCG）疫苗的APDS 患者中，報(bào)告持續(xù)的卡介苗局部皮膚反應(yīng)[2，23]。CHIRIACO 等[30]報(bào)道，APDS 患者單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞在體外未能消除BCG 感染，這就提出APDS 患者是否應(yīng)該接受抗BCG 治療的問(wèn)題。然而播散性卡介苗和其他分枝桿菌感染尚未在APDS 中報(bào)道。因此，雖然個(gè)別患者已接受局部卡介苗感染治療，但APDS 患者并未常規(guī)接受抗分枝桿菌預(yù)防。

6.2 免疫球蛋白替代

多數(shù)APDS 患者存在抗體缺乏的反復(fù)呼吸道感染，曾被誤診為變異型免疫缺陷病和高IgM 綜合征等，并曾應(yīng)用IRT 治療。在接受長(zhǎng)期IRT 治療的APDS 患者中，筆者觀察到約一半以上患者的細(xì)菌感染情況得到緩解[2,23]。IRT 通常在無(wú)支氣管擴(kuò)張的抗體缺乏患者中以0.4 g/（kg·月）的劑量開(kāi)始，而在支氣管擴(kuò)張患者中，IRT 以高劑量0.6 g/（kg·月）應(yīng)用[31]。盡管IRT 在治療部分APDS 患者時(shí)能夠有效減少呼吸道感染癥狀，但I(xiàn)RT 似乎不能阻止皰疹病毒感染、淋巴組織增生、自身免疫性或炎癥性并發(fā)癥以及淋巴瘤的進(jìn)展[32]。此外，在個(gè)別APDS患者中，盡管應(yīng)用IRT 治療療效佳，但支氣管擴(kuò)張仍呈進(jìn)行性發(fā)展。

6.3 免疫抑制劑

自身免疫性血細(xì)胞減少對(duì)皮質(zhì)類固醇、利妥昔單抗和脾切除均可有效。利妥昔單抗因治療復(fù)雜的、持續(xù)的B 淋巴細(xì)胞減少而被人所知[23]。非腫瘤性淋巴組織增生好發(fā)于APDS，包括淋巴結(jié)病、肝脾腫大、呼吸道和消化道局灶性淋巴組織增生。其中有部分非腫瘤性淋巴組織增生的APDS1 患者在應(yīng)用利妥昔單抗治療后均得到較好的療效[23]。此外，ELGIZOULI 等[33]描述在APDS1 患者中炎癥性腸病對(duì)強(qiáng)的松和維持劑量的美沙拉嗪具有很好的臨床反應(yīng)。少數(shù)患者有發(fā)育不良或身材矮小表現(xiàn)，然而有文獻(xiàn)報(bào)道稱，不建議應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療，可能與生長(zhǎng)激素使生長(zhǎng)激素受體激活，進(jìn)而激活PI3K 信號(hào)通路有關(guān)[34]。

6.4 雷帕霉素

雷帕霉素是mTORC 抑制劑，能夠使激活的PI3K 信號(hào)通路活化水平降低，進(jìn)而使下游S6K 和4E-BP 產(chǎn)生減少[35]。在ESID-APDS 登記隊(duì)列中[36]，評(píng)估26 例患者（1 例患者不包括在內(nèi)，因?yàn)橹委熓窃谠\斷APDS 之前開(kāi)始和終止的，且對(duì)治療的反應(yīng)沒(méi)有很好的記錄），其中包括APDS1 17 例，APDS2 9 例。治療的主要適應(yīng)癥是淋巴組織增生、結(jié)腸炎和/或細(xì)胞減少。在平均隨訪的1.6年后評(píng)估每種癥狀的藥物反應(yīng)，其中淋巴組織增生對(duì)藥物的反應(yīng)性好，而腸道炎癥和細(xì)胞減少的反應(yīng)性較差。在應(yīng)用雷帕霉素治療的同時(shí)服用類固醇激素的8 例患者中，7 例能夠停止類固醇激素治療，1 例能夠減少藥物劑量。個(gè)別患者出現(xiàn)藥物的嚴(yán)重毒副作用、淋巴瘤以及少數(shù)患者表現(xiàn)為治療無(wú)效，部分患者因不同原因而終止治療。有趣的是，在治療3～6 個(gè)月后對(duì)所有被監(jiān)測(cè)者進(jìn)行評(píng)估均未出現(xiàn)相關(guān)的疾病變化，但在較長(zhǎng)時(shí)間的治療觀察（約為2年）后，多數(shù)患者病情得到改善，然而，個(gè)別患者出現(xiàn)不同程度的病情惡化。迄今為止的研究雖然支持雷帕霉素治療APDS 相關(guān)的非腫瘤性淋巴增生，但長(zhǎng)期應(yīng)用雷帕霉素的益處和風(fēng)險(xiǎn)仍有待確定。

6.5 PI3Kδ抑制劑

Leniolisib（CDZ173）是一種有效抑制PI3Kδ 催化亞基P110δ 活性的口服制劑，能降低T 細(xì)胞內(nèi)PIP3 磷酸化水平，以及降低AKT 和S6 的磷酸化。目前通過(guò)Novartis（NCT02435173）正在研究其對(duì)APDS 的治療。RAO 等[37]描述為期12 周，采用非盲法、多點(diǎn)的臨床試驗(yàn)，其中包括6 例APDS 患者，在CT/MRI 上均表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大和脾腫大。最初的篩選期為50 余天，包括免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)治療的清除階段。隨后每例患者均應(yīng)用Leniolisib，隨著時(shí)間延長(zhǎng)不斷增加劑量（10 mg、30 mg 和70 mg，2 次/d，4 周/劑量），在進(jìn)行為期12 周的Leniolisib 治療后，每例患者的淋巴結(jié)和脾臟體積均顯著減小，分別為13%～65%（平均40%），26%～57%（平均39%）。

GSK2269557（Nemiralisib）由Glaxo Smith Kline（NCT02593539）進(jìn)行的試驗(yàn)[38]應(yīng)用于APDS 患者，雖然口服抑制劑可能對(duì)淋巴組織增生更加有效，但實(shí)驗(yàn)表明有呼吸道感染以及支氣管擴(kuò)張的患者應(yīng)用吸入性抑制劑可能更加有益。目前GSK2269557臨床試驗(yàn)結(jié)果還未正式報(bào)道。

6.6 HSCT

HSCT 是目前臨床實(shí)施的能夠根治疾病、重建免疫功能的最重要甚至是唯一手段。NADEMI 等[32]報(bào)道了11 例患者在7 個(gè)兒科中心接受HSCT 治療，移植年齡5～23 歲。其中5 例患者接受了全相合的非血緣供體干細(xì)胞，4 例為全相合的同胞供體，2 例為半相合的非血緣供體。術(shù)后除3 例患者外其余均停止免疫抑制劑和免疫球蛋白替代治療。術(shù)后隨訪8 個(gè)月至16年，有9 例患者（81%）存活。盡管部分患者在移植后可顯著改善臨床癥狀，但其嚴(yán)重的并發(fā)癥及較高的病死率不容忽視。

7 總結(jié)和展望

近年來(lái)，隨著靶向藥物的出現(xiàn)及造血干細(xì)胞移植治療提高了患者的生存率，改善生存質(zhì)量，但從整體而言，其較高的病死率及嚴(yán)重的并發(fā)癥仍居高不下。因此，本質(zhì)研究APDS 顯得尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)關(guān)于攜帶PIK3CD基因突變的父母可以完全不發(fā)病，而子代卻發(fā)病，是什么原因抵消該基因突變的后果，目前仍不完全明了。作為根治性手段的基因療法尚處于實(shí)驗(yàn)研究階段，相信隨著更深層次的研究，將闡明基因突變與疾病發(fā)生的因果關(guān)聯(lián)，為基因治療帶來(lái)必要的理論依據(jù)，從而提高療效并改善預(yù)后。