腫瘤化療患者PICC相關(guān)性上肢靜脈血栓形成時間及其影響因素分析*

胡佳麗，項麗婷，戚紅萍，楊方英，吳紅娟

[中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）放療科，浙江 杭州310022]

化學藥物治療（以下簡稱化療）是癌癥治療的主要方法之一，主要是通過重復和長期注射細胞毒性藥物進行治療，但這些化療藥物勢必損害外周血管和臨近正常組織。因此，需要安全、多功能和長期的靜脈通路為化療提供保障。經(jīng)外周靜脈穿刺的中心靜脈導管（peripherally inserted central venous catheter, PICC）因?qū)Ч芗舛丝傻竭_上腔靜脈，刺激性化療藥物進入血液后能快速分散稀釋，減少化療藥物對血管內(nèi)膜的刺激，在腫瘤化療患者中得以迅速推廣和廣泛應用[1-3]。但是，PICC 導管作為一種異物置入患者血管，會造成血管內(nèi)血流受阻而導致血流瘀滯，形成PICC 相關(guān)性上肢靜脈血栓（PICC-related upper extremity venous thrombosis, PICC-related UEVT），PICC-related UEVT成為PICC 置管后最常見和嚴重并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為2%～75%[1-7]，PICC-related UEVT 導致PICC拔管、延遲化療、延長住院時間，甚至致殘和致死。因此，如何早期發(fā)現(xiàn)PICC-related UEVT，并提前干預，減少其發(fā)生，是目前面臨的臨床問題。以往的研究通常從微觀角度關(guān)注PICC 置管后血栓形成機制及動態(tài)演變的過程[8-9]。而對于癌癥患者PICC-related UEVT 形成時間動態(tài)觀察的文獻報道較少。本研究自癌癥患者PICC 置管之時即進行前瞻性跟蹤隨訪，動態(tài)觀察PICC-related UEVT 發(fā)生時間，并探討其特征及相關(guān)影響因素，為早期干預提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2016年1月—2018年12月在浙江省腫瘤醫(yī)院診斷為惡性腫瘤的患者3 142 例，所有患者接受化療，并植入PICC 管及經(jīng)B 超動態(tài)觀察。置管前B 超檢查患者是否存在靜脈血栓。無靜脈血栓且符合本研究納入條件的患者在置管后由課題組統(tǒng)一培訓的專業(yè)人員填寫《腫瘤患者PICC 置管一般情況登記表》《腫瘤患者PICC 置管術(shù)過程記錄單》《腫瘤患者PICC 置管后血栓形成監(jiān)測記錄表》?；颊逷ICC 置管后即跟進隨訪，觀察置管側(cè)上肢有無血栓發(fā)生的臨床癥狀，出現(xiàn)血栓癥狀者立即進行彩色多普勒超聲檢查確診；對未出現(xiàn)血栓癥狀的患者于置管后7 d、14 d、30 d、60 d、90 d、120 d、150 d、180 d、210 d 做B 超篩查，對可疑PICC-related UEVT 患者由B 超室醫(yī)師進一步做彩色多普勒超聲檢查確診，以患者發(fā)生PICC-related UEVT 或拔管為終點事件。本研究經(jīng)浙江省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過（倫理批件：IRB-2015-232 號），患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準①經(jīng)病理明確診斷為惡性腫瘤；②符合PICC 置管適應證，置管用于化療者；③年齡≥18 周歲；④患者愿意接受B 超隨訪。

1.2.2 排除標準①置管前已存在靜脈血栓；②長期服用阿司匹林等抗血小板聚集藥物史；③血液疾??；④同時有其他中心靜脈導管者。⑤中途因各種原因退出者。

1.3 儀器和材料

1.3.1 血栓檢測儀器便攜式彩色多普勒超聲診斷儀，型號：Site-Rite*80，廠家：南京熠輝醫(yī)療器械有限公司。

1.3.2 PICC三向瓣膜式導管（Groshong?Catheter Single-Lumen），型號：7617405，廠家：南京漢譽醫(yī)療科技有限公司。

1.3.3 穿刺包改良塞丁格穿刺包，型號：0668945，廠家：上海藍習實業(yè)有限公司。

1.4 PICC-related UEVT標準

1.4.1 評價標準以血管彩色多普勒超聲診斷作為血栓形成標準。

1.4.2 診斷標準①靜脈管腔內(nèi)血流信號減少或消失；②靜脈管腔壓迫不能閉合；③管腔內(nèi)有實性回聲或透聲差，附壁血栓形成；④血流頻譜失去期相性改變；⑤乏式反應消失或減弱；⑥擠壓遠端肢體血流增強消失或減弱[10]。

1.4.3 分級標準0 級：置管后的靜脈管腔內(nèi)橫切掃查可見“O”形或類“=”樣強回聲，縱切掃查可見長條形回聲，且內(nèi)置管外壁光滑，靜脈官腔內(nèi)血流通暢，無異常低回聲區(qū)。Ⅰ級：靜脈腔內(nèi)可見小團塊和/或小壁狀腫塊（即血栓）的小回聲，但主要是孤立的；彩色多普勒血流顯像（CDFI）顯示良好的靜脈血流量和1%～30%的狹窄血管橫切面。Ⅱ級：在靜脈腔和/或?qū)Ч苤車鄠€部位觀察到血栓形成。CDFI 顯示靜脈血流良好，血管橫切面狹窄31%～50%。Ⅲ級：在靜脈腔和導管周圍觀察到多發(fā)血栓，以融合型為主；CDFI 顯示血流中存在渦流，有效通暢，血管橫截面積縮小51%～70%。Ⅳ級：在靜脈腔內(nèi)觀察到一個大的靜脈血栓形成，大面積的靜脈腔內(nèi)充滿了血栓；CDFI 僅顯示部分血流信號通過狹窄通道；血管橫截面積變窄71%～99%。Ⅴ級：靜脈閉塞，血管腔內(nèi)血栓形成，CDFI 無血流信號[11]。

1.5 臨床癥狀

血栓臨床癥狀包括穿刺側(cè)肢體靜脈炎癥狀、沿穿刺靜脈走向的硬塊、手指或上肢腫脹、皮膚顏色改變、皮溫升高、側(cè)支靜脈擴張等?；颊叩闹饔^感受：上肢、肩、頸、胸部等PICC 走行部位出現(xiàn)痛、脹、酸、麻、活動不便及感覺異常等。

1.6 不同階段、分組方法

1.6.1 階段劃分本研究依據(jù)血栓篩查和導管留置時間，以30 d 為界分為7 個遞進階段：分別為置管后1～30 d、31～60 d、61～90 d、91～120 d、121～150 d、151～180 d、181～210 d。

1.6.2 分組方法血栓的形成及轉(zhuǎn)歸是一個動態(tài)的過程，一般創(chuàng)傷后3 h 即可形成微量血栓，4 周后血栓組織機化，部分血管再通[12]。PICC 置管作為一種醫(yī)療侵入性操作可以導致血管內(nèi)膜損傷，按血管損傷后血栓形成和轉(zhuǎn)歸時序，本研究將收集到的154 例血栓患者進行分組比較。按血栓發(fā)生時間30 d 為閾值，將發(fā)生血栓患者分為兩組：置管后1～30 d 出現(xiàn)PICC-related UEVT 的患者為近期血栓組，有86 例（55.84%）；置管后31～210 d 出現(xiàn)PICC-related UEVT 的患者為晚期血栓組，有68 例（44.16%）。

1.7 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件。計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；等級資料以等級表示，比較用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

化療前，兩組患者在性別、年齡、腫瘤類型、高血壓、糖尿病、體重指數(shù)（BMI）、血小板、纖維蛋白原、D2 聚體、Barthel 指數(shù)方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 PICC-related UEVT發(fā)生情況及出現(xiàn)時間

本研究納入3 142 例癌癥患者，所有患者行PICC 置管及化療。研究期間，154 例患者出現(xiàn)上肢靜脈血栓，發(fā)生率為4.90% （154/3 142）。PICCrelated UEVT 出現(xiàn)時間為1～209 d，中位時間27.5 d。置管后1～30 d 血栓發(fā)生率為2.74% （86/3 142），31～60 d 為0.82% （22/2 698），61～90 d 為0.86%（19/2 189），91～120 d 為0.50%（8/1 608），經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.521，P=0.039），置管后1～30 d 血栓發(fā)生率最高，91～120 d 血栓發(fā)生率最低。置管后121～150 d 血栓發(fā)生率為0.89%（9/1005），151～180 d 為1.37%（7/510），181～210 d為1.51%（3/199），經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.261，P=0.028），置管后121～210 d 血栓發(fā)生率隨時間增長緩慢升高。隨著置管時間延長、拔管例數(shù)逐漸增多、留管例數(shù)逐漸減少，血栓發(fā)生率并沒有隨著留管例數(shù)減少而下降，而是表現(xiàn)為先高后低再緩慢升高的變化趨勢（見圖1）。

圖1 PICC-related UEVT發(fā)生率的變化

2.3 PICC-related UEVT臨床特征

近期血栓組67.44%患者為無癥狀血栓，而遠期血栓組55.88%為有癥狀血栓，遠期血栓臨床癥狀增多，主要癥狀包括：紅腫脹痛57 例，觸痛壓痛4 例，皮疹1 例，滲血滲液2 例，局部硬結(jié)1 例，上腔靜脈綜合癥1 例；兩組患者在有無臨床癥狀方面比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者在血栓靜脈、血栓程度方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床特征比較 例（%）

2.4 兩組患者置管因素分析

近期血栓組患者中伴有導管相關(guān)其他并發(fā)癥5 例，包括置管口濕疹1 例，導管相關(guān)性感染1 例，導管反折1 例，導管外滑2 例；遠期血栓組12 例，包括導管相關(guān)性感染2 例，置管口濕疹4 例，導管異位2 例，導管堵塞3 例，置管口長期滲液1 例；兩組患者在導管相關(guān)其他并發(fā)癥方面比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者在PICC 置管史、穿刺部位、穿刺靜脈、導管/靜脈直徑比、置管長度、穿刺次數(shù)、送管次數(shù)及導管尖端位置方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者的置管因素分析

2.5 兩組患者發(fā)生PICC-related UEVT 的影響因素分析

所有患者接受經(jīng)PICC 導管輸注的靜脈化療，療程1～15 個，最快出現(xiàn)血栓是在化療當天；平均出現(xiàn)時間為化療后（15.4±16.86）d，中位時間在化療后11 d；其中化療后1～7 d 出現(xiàn)最多，占比43.51%。近期血栓組多數(shù)患者發(fā)生PICC-related UEVT 距離末次化療時間短，遠期血栓組多數(shù)患者發(fā)生PICC-related UEVT 距離末次化療時間長，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者在手術(shù)、促血小板藥物使用情況方面比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者在放療、全腸外營養(yǎng)、輸血、促紅細胞生成素、化療藥物方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者發(fā)生PICC-related UEVT的影響因素分析

2.6 兩組患者PICC-related UEVT轉(zhuǎn)歸

治療前，兩組靜脈血栓分級情況比較，經(jīng)秩和檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。經(jīng)抗凝、溶栓治療后，兩組靜脈血栓分級情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。近期血栓組優(yōu)于遠期血栓組。見表5。

表5 兩組患者治療前后血栓分級情況

3 討論

本研究結(jié)果顯示，PICC 置管后近期無癥狀血栓發(fā)生率較高，置管后遠期有癥狀血栓發(fā)生率高，這與羅蕾等[13]的研究一致。分析其原因可能為置管近期B 超篩查間隔時間更為密集（置管后7 d、14 d、30 d），在未出現(xiàn)癥狀時便已篩查到血栓；置管遠期B 超篩查間隔時間相對較長（每隔30 d 篩查1 次），未能及時發(fā)現(xiàn)無癥狀血栓。針對血栓篩查間隔時間多久為宜，有研究建議置管后3～5 d 應進行超聲檢查[14]。即使檢查出無癥狀血栓，輕者無需干預，機體可自行溶解。因考慮到頻繁的B 超篩查與患者臨床獲益之間的平衡，避免過度診斷與治療，筆者認為，置管后30 d 內(nèi)開展PICC-related UEVT 篩查2 或3 次是必要的，可及早發(fā)現(xiàn)無癥狀血栓并采取干預措施；除常規(guī)進行B 超篩查之外，對置管后血栓風險進行評估也較重要，可使用血栓風險評估量表進行預警，這是篩選血栓高危人群的有效方式。

本研究中PICC-related UEVT 的影響因素分析表明，遠期血栓組導管相關(guān)其他并發(fā)癥、使用促血小板藥物、手術(shù)治療等患者比例均高于近期血栓組，而對于置管方式、穿刺部位等無差異。有研究顯示，導管相關(guān)性感染、導管異位、導管堵塞等均是導管相關(guān)性血栓形成的危險因素[15-16]；因此，臨床工作中對長期置管伴有導管相關(guān)并發(fā)癥的患者應進行PICC-related UEVT 的B 超篩查，盡早甄別和干預。手術(shù)使患者活動能力下降，臥床時間增多，血液流速減慢，也是深靜脈血栓的危險因素之一。除此之外，反復多次化療引起患者骨髓造血功能抑制，血細胞減少，需要使用促血小板藥物，而促血小板藥物有可能誘導腫瘤患者反應性血小板增多，促進靜脈血栓形成[17]。同時，有研究表明某些化療藥物可改變局部血液pH 值，直接影響靜脈內(nèi)皮細胞的功能，促進血栓形成[18-19]?；熓荘ICC-related UEVT 的獨立風險因素[14]。因此，筆者建議在化療結(jié)束后應盡早拔除PICC 導管，以降低PICC-related UEVT 發(fā)生率。

本研究中，置管后近期PICC-UEVT 距離末次化療時間短，遠期PICC-UEVT 距離末次化療時間長，說明PICC-related UEVT 的發(fā)生與化療藥物輸注時間密切相關(guān)。分析其原因為化療早期患者副反應大，如惡心嘔吐、進食減少、疲乏、無力等癥狀導致水、電解質(zhì)流失，血液黏稠度增加；疲乏、無力致患者活動減少，臥床時間增加，使血流減慢。腫瘤患者血液本身就處于高凝狀態(tài)，多種因素作用下，患者在輸注化療藥物早期易形成血栓?；熀笃冢S著化療藥物副反應的減弱及應用相應藥物，患者食欲恢復、活動量增加等，距離化療藥物輸注時間延長，血栓發(fā)生率逐漸降低。因此，醫(yī)護人員應加強對患者化療后早期血栓形成情況的觀察，尤其要注意評估和干預化療后7 d 內(nèi)化療副反應對患者相關(guān)飲食、飲水、活動情況的影響，以預防血栓發(fā)生。

本研究仍存在一些不足之處，如納入樣本量相對較少，且因不同化療藥物的不良反應不同，例如順鉑存在腎毒性，需要大量液體水化，可能會間接造成血栓不易形成；有些化療藥物存在較強的血管刺激性，其損傷血管內(nèi)皮細胞可能也對PICC 置管后血栓形成有一定影響，筆者還需在后續(xù)工作中進行多中心、多樣本深入研究，提供可靠的臨床參考價值。

本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤化療患者血栓形成的規(guī)律，隨著置管時間的延長呈先高后低再緩慢升高的趨勢。因此，置管后30 d 內(nèi)開展PICC-UEVT 篩查2 或3 次是必要的，可及早發(fā)現(xiàn)無癥狀血栓并采取干預措施；置管后遠期應警惕導管其他并發(fā)癥及治療因素對PICC-UEVT 的影響。