α 粒子靶向治療腫瘤研究進(jìn)展

周利心 張俊*

放射性核素治療是治療惡性腫瘤的重要方法之一。β 粒子發(fā)射體是目前主要用于內(nèi)照射治療的核素[1]，而α 粒子憑借較高的傳能線密度（linear energy transfer，LET）、較強(qiáng)的相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)（relative biological effectiveness，RBE）及較低的毒副作用，將來有可能替代β 粒子用于靶向治療。α 粒子可以對(duì)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤進(jìn)行全身性的靶向放療，尤其對(duì)血液系統(tǒng)腫瘤及全身廣泛分布的微小腫瘤灶具有較好的治療潛力[2]。

結(jié)合α 核素在體內(nèi)的代謝途徑、半衰期及核素的可獲取性，目前臨床及臨床前研究的核素主要有錒-225（225Ac）、鉍-213（213Bi）、砹-211（211At）、鉛-212（212Pb）和鐳-223（223Ra）[3]。美國食品藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)223RaCl2用于治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移[4]，其在國內(nèi)也進(jìn)入上市前審批階段。鑒于前列腺特異膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）-617 小分子抑制劑對(duì)PSMA 具有較高的親和力[5]，臨床已開展應(yīng)用225Ac-PSMA-617 治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）的研究[6-7]。近年隨著靶向配體及載體的小分子配體、肽類、抗體和納米材料等技術(shù)的迅速發(fā)展，α 粒子靶向治療（targeted alpha-particle therapy，TAT）在臨床上得到了更廣泛的關(guān)注。本文對(duì)近年α 粒子在腫瘤靶向治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 α 粒子簡(jiǎn)介及治療特性

α 粒子帶正電荷，質(zhì)量大，能量范圍4～9 MeV。放射性核素衰變產(chǎn)生的α 粒子含有2 個(gè)中子和2 個(gè)質(zhì)子，等于氦原子核的質(zhì)量和電荷（42He）。α 粒子比β 粒子的能量（50～2 300 keV）高出100～1 000 倍[8]。α 粒子速度慢、射程短，穿透組織的范圍僅為50～100 μm；而β 粒子射程范圍為0.5～5 mm。α 粒子還具有較高的LET（100 keV/μm），比β 粒子的LET（0.2 keV/μm）高出400～500 倍[9]。相比β 粒子，α粒子僅對(duì)少數(shù)幾種腫瘤細(xì)胞起作用，在保護(hù)周圍健康組織的同時(shí)，能夠?qū)⑺幬镆鸬牟涣挤磻?yīng)降到最低[10]。α 粒子在其穿行路徑末端接近布拉格峰的最大能量，有較高的RBE[11]，對(duì)細(xì)胞的DNA 雙鏈和DNA 簇殺傷力高，且不依賴水分子裂解產(chǎn)生的氧自由基，不受細(xì)胞周期的影響，因此DNA 雙鏈無法完成自身的斷裂修復(fù)而產(chǎn)生永久性損傷[12-13]。α 粒子除了上述的直接作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞還能產(chǎn)生一些間接作用。α 核素可在較短的距離內(nèi)產(chǎn)生大量的α 射線，使鄰近未被輻射到的非靶腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基及DNA 損傷等靶外效應(yīng)[14]。此外，目前已有研究[3，15]證實(shí)α 粒子在滅活腫瘤細(xì)胞的同時(shí)可以提高免疫應(yīng)答能力，使腫瘤細(xì)胞對(duì)T 細(xì)胞更敏感，聯(lián)合其他藥物可以提高治療效果。因此，通過上述直接和間接作用，α 粒子對(duì)化療以及包括β 射線在內(nèi)的內(nèi)外放療均不敏感的異質(zhì)腫瘤細(xì)胞具有殺傷作用，消除了腫瘤的抵抗機(jī)制，為常規(guī)治療無效的病人提供了新的治療方法[16]。另一方面，部分α 核素衰變的同時(shí)會(huì)產(chǎn)生γ 射線，適合核醫(yī)學(xué)顯像，有助于輔助藥代動(dòng)力學(xué)和劑量學(xué)評(píng)估[17]?？梢?，α 粒子在腫瘤的靶向治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

2 α 放射性核素目前標(biāo)記的配體和載體

α 放射性核素通常需要配體或載體才能被運(yùn)輸?shù)桨薪M織而發(fā)揮治療作用，因此配體和載體的選擇是決定TAT 成敗的關(guān)鍵。目前α 放射性核素主要標(biāo)記的配體和載體有小分子配體、肽、抗體、抗體片段以及納米材料等（部分α 放射性核素如223Ra 可直接與靶組織結(jié)合）[18]。為了確保α 粒子能安全、高效地到達(dá)靶點(diǎn)，且運(yùn)輸過程中不脫靶，在選擇配體和載體時(shí)，需要考慮到其靶器官結(jié)合力、生物特性、藥代動(dòng)力學(xué)、半衰期、脫靶率等因素。

2.1 小分子配體 小分子配體可以迅速滲透到腫瘤組織中，且能從循環(huán)系統(tǒng)快速清除，因此降低了放射性藥物的毒性，是目前臨床研究最常見的配體[19]。PSMA-617 是靶向PSMA 的小分子，有良好的藥代動(dòng)力學(xué)，能快速被腫瘤組織吸收并內(nèi)化至腫瘤細(xì)胞中[5]，未結(jié)合的配體也迅速被清除，適用于半衰期為數(shù)天且衰變鏈有多個(gè)子代的α 核素（如225Ac）的標(biāo)記[20]，目前已有臨床試驗(yàn)證實(shí)225Ac-PSMA-617對(duì)mCRPC 的治療具有顯著的療效[6]。

2.2 多肽、抗體和抗體片段 多肽是氨基酸的低聚物，制備方便，清除迅速。生長(zhǎng)抑素類似物是近年神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤靶向治療研究的熱點(diǎn)，F(xiàn)DA 已經(jīng)批準(zhǔn)了177Lu-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷－1，4，7，10-四乙酸（DOTA）-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-蘇氨酸8-奧曲肽（TATE）（DOTATATE）用于肽受體放射性核素治療[21]。在Gao 等[22]的臨床試驗(yàn)中，采用213Bi 和225Ac 分別標(biāo)記DOTA-酪氨酸3-奧曲肽（DOTATOC）、DOTATATE 對(duì)β 射線抵抗的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療，結(jié)果顯示病人的預(yù)后得到改善，生存時(shí)間延長(zhǎng)。

抗體對(duì)細(xì)胞外受體有高度親和力和特異性，G型免疫球蛋白（IgG）單克隆抗體（mAb）是目前最常用的腫瘤顯像和治療載體，分子量約為150 ku[23-24]，但是單克隆抗體在血液中有較長(zhǎng)的循環(huán)時(shí)間，且到達(dá)腫瘤組織的量較少，在關(guān)鍵器官（尤其是肝臟）中積累增多。針對(duì)這些問題，利用現(xiàn)代蛋白質(zhì)工程技術(shù)可以生產(chǎn)抗體片段，包括單結(jié)構(gòu)域抗體、雙抗體、微型抗體、蛋白質(zhì)支架和更復(fù)雜的雙特異性抗體等[23]。有研究[25]表明，抗體的重組片段不僅提高了機(jī)體的清除率，而且也相應(yīng)提高了腫瘤的滲透率。有臨床試驗(yàn)應(yīng)用225Ac-lintuzumab 治療急性髓細(xì)胞白血病，lintuzumab 是人源化的抗CD33 mAb，與CD33結(jié)合形成的免疫復(fù)合物能迅速內(nèi)化至細(xì)胞內(nèi)，確保α 衰變發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)，使225Ac 成為治療白血病和轉(zhuǎn)移性疾病有效的放射性核素[26]。

2.3 納米材料 納米材料的研發(fā)是近年研究的重點(diǎn)，因納米粒子具有高通透性和滯留效應(yīng)，可透過腫瘤細(xì)胞的血管內(nèi)皮間隙，攜帶α 放射性核素進(jìn)入腫瘤組織，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)照射損傷[11,27]。有研究[9]報(bào)道用于遞送α 放射性核素的材料類別主要包括自組裝的囊泡結(jié)構(gòu)（脂質(zhì)體和聚合物體）、碳納米管和無機(jī)納米顆粒（層狀納米顆粒和沸石）等。納米粒子不僅改變了其生物分布和藥代動(dòng)力學(xué)，同時(shí)也改變了α 衰變過程中子代核素的分布，納米粒子或脂質(zhì)體可以隔離α 衰變產(chǎn)生的子代核素，防止其釋放到血液循環(huán)中[27]。Zhu 等[28]設(shè)計(jì)了一種非內(nèi)化的納米遞送載體（脂質(zhì)體），可在實(shí)體瘤的間質(zhì)中大量釋放，抑制腫瘤生長(zhǎng)，提高了病人的總生存時(shí)間。納米技術(shù)的臨床應(yīng)用將逐步成熟，為靶向治療提供更廣闊的前景。

3 α 粒子的臨床前和臨床試驗(yàn)研究

3.1 α 放射性核素衰變特點(diǎn) 目前臨床前和臨床試驗(yàn)中研究最多的發(fā)射α 粒子的核素包括225Ac、213Bi、211At、212Pb 和223Ra，其衰變特點(diǎn)詳見表1。

表1 常用α 放射性核素衰變特點(diǎn)

3.2 α 放射性核素的應(yīng)用

3.2.1225Ac 和213Bi 目前已開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究225Ac 和213Bi 相關(guān)藥物，225Ac/213Bi 可用放射化學(xué)方法從釷-229（229Th）中提取，也可由加速器生產(chǎn)獲得。225Ac 在衰變過程中發(fā)射3 個(gè)α 粒子產(chǎn)生213Bi后繼續(xù)衰變直至形成穩(wěn)定的209Bi[20]。225Ac 的半衰期較長(zhǎng)，有利于運(yùn)輸和進(jìn)行臨床操作，但其生產(chǎn)量不足且難以找到合適的配體[17]。在225Ac、213Bi 及其子代衰變過程中，產(chǎn)生的幾種γ 射線可用于顯像。213Bi是首個(gè)用于TAT 臨床試驗(yàn)的核素，可以標(biāo)記抗白血病抗體HuM195[29]。

目前225Ac 和213Bi 主要用于白血病、非霍奇金淋巴瘤、惡性黑色素瘤、膀胱癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和前列腺癌等疾病的治療。225Ac 和213Bi標(biāo)記P 物質(zhì)類似物用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤，213Bi-抗表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）mAb 用于膀胱癌的膀胱內(nèi)治療[20]。Kratochwil等[6]采用225Ac-PSMA-617 治療mCRPC，結(jié)果顯示TAT 的緩解率較高，明顯改善了病人的生活質(zhì)量，口干癥是出現(xiàn)的唯一不良反應(yīng)，未見相關(guān)的血液毒性反應(yīng)。Sathekge 等[7]采用225Ac-PSMA-617 治療了17 例晚期前列腺癌病人，治療后有14 例的前列腺特異性抗原（prostate specific antigen,PSA）下降≥90%，15 例68Ga-PSMA PET/CT 顯示病灶對(duì)示蹤劑的攝取下降＞50%，其中11 例病人在經(jīng)過2 或3 個(gè)療程的治療后所有病灶均完全消退，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，結(jié)果表明225Ac-PSMA-617 對(duì)前列腺癌治療的效果顯著。Ballal 等[30]對(duì)32 例177Lu-DOTATATE 治療達(dá)到最高劑量或?qū)?77Lu-DOTATATE 治療無效的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人給予225Ac-DOTATATE 治療，治療后部分緩解率為62.5%，疾病控制率達(dá)到100%。在一項(xiàng)針對(duì)未經(jīng)治療的急性髓細(xì)胞性白血病老年病人的Ⅱ期試驗(yàn)中，共有40 例病人接受了225Ac-lintuzumab治療，其中13 例治療劑量為2.0 μCi/kg 體質(zhì)量，27 例治療劑量為1.5 μCi/kg 體質(zhì)量，客觀反應(yīng)率分別為69%和22%，其中1 例病人完全緩解，5 例病人血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)不完全，9 例病人血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)不完全[31]。

3.2.2211At211At 的半衰期為7.2 h，在回旋加速器中，通過209Bi（α，2n)211At 核反應(yīng)生成211At，其獲取方便且可以標(biāo)記不同化合物，成為目前臨床前研究使用最多的α 放射性核素，同時(shí)，211At 衰減中產(chǎn)生的X 射線可用于成像[2]。Sudo 等[32]采用211At 標(biāo)記的間位砹代芐基胍（211At-labeled meta-astatobenzylguanidine，211At-MABG）治療嗜鉻細(xì)胞瘤荷瘤小鼠，結(jié)果表明211At-MABG 有很強(qiáng)的抗腫瘤作用和良好的耐受性，有望成為治療惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的一種新選擇。O’Steen等[33]應(yīng)用211At-CD38 對(duì)多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）小鼠模型進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)，相比MM 的高腫瘤負(fù)荷模型鼠，低腫瘤負(fù)荷模型鼠的腫瘤持續(xù)消退，小鼠可以長(zhǎng)期存活，且無明顯不良反應(yīng)，表明211At-CD38 有可能清除低腫瘤負(fù)荷小鼠模型中的微小殘留病灶及MM 細(xì)胞克隆群。

3.2.3212Pb212Pb 的半衰期為10.6 h，產(chǎn)生于228Th 衰變鏈或224Ra 發(fā)生器，212Pb 半衰期較長(zhǎng)且衰變成212Bi（釋放1 個(gè)β 粒子），212Bi 再衰變成穩(wěn)定的208Pb（釋放1 個(gè)β 粒子和1 個(gè)α 粒子）[34]，因此212Pb 在體內(nèi)可作為212Bi 的發(fā)生器，但子代212Bi 易游離到血液循環(huán)中而增加腎毒性[11]。目前已有大量的臨床前研究應(yīng)用212Pb－1，4，7，10－四（氨基甲?；谆?1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷（DOTAM）-TATE（C65H93N17O16S2）治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。Stallons 等[35]將212Pb-DOTAMTATE用于接種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的雌性無胸腺裸鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果顯示，31 周的研究結(jié)束后79%的裸鼠腫瘤消失。Meredith 等[36]對(duì)18 例腹膜內(nèi)轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤病人（人表皮生長(zhǎng)因子受體2 陽性且常規(guī)治療無效）輸注212Pb-S-2-（4-異硫氰酸根合芐基）－1，4，7，10－四氮雜－1，4，7，10-四（2-氨基甲?；谆┉h(huán)十二烷（TCMC）-曲妥珠單抗治療，結(jié)果顯示治療產(chǎn)生的毒性較小，在保證治療安全的情況下劑量可高達(dá)27.4 MBq/m2。

3.2.4223Ra223Ra 的半衰期為11.4 d，由226Ra 發(fā)生器獲得。223Ra 作為陽離子鈣的類似物，對(duì)骨基質(zhì)（即羥基磷灰石）具有天然的靶標(biāo)能力。223Ra 的毒性較低，可迅速從血液清除，主要經(jīng)腸道排出體外[37-38]。有研究者[4,13]將223Ra 用于921 例有癥狀的前列腺癌病人進(jìn)行了223Ra 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示病人的總生存期顯著延長(zhǎng)，骨骼相關(guān)事件發(fā)生的中位時(shí)間延遲了6 個(gè)月，藥物安全性良好，病人疼痛得到改善。223RaCl2因其自身良好的特性，在mCRPC 的治療中占有重要地位，故是FDA 和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)的首個(gè)應(yīng)用于臨床的α 核素類藥物[13]。Sraieb 等[39]研究了30 例行223RaCl2治療的mCRPC 病人，多數(shù)病人接受了5 個(gè)療程的治療，最終17 例（56.7%）存活，中位生存期為26 個(gè)月（范圍19.8～32.2 個(gè)月），病人的生活質(zhì)量較治療前明顯提高。目前已有少量研究將223RaCl2用于治療激素難治性乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移[40]。223Ra 目前主要用于骨轉(zhuǎn)移，而不能用于其他腫瘤的治療，其主要原因是找不到合適的螯合劑。

4 面臨的困難和挑戰(zhàn)

近年的臨床前及臨床研究均證實(shí)TAT 比β 粒子靶向治療更有效，但TAT 仍只是潛在的有效治療手段，在臨床應(yīng)用方面仍面臨巨大挑戰(zhàn)[41]。

4.1 體內(nèi)靶向性 小分子配體、肽、抗體、抗體片段以及納米材料等均可作為α 核素的載體，如何保證這些載體在體內(nèi)高效到達(dá)靶腫瘤組織，滯留足夠長(zhǎng)時(shí)間的同時(shí)不降解、不脫靶，從而減少正常組織的輻射劑量仍然是核素靶向治療需要考慮的問題。近年來α 核素標(biāo)記的PSMA 小分子抑制劑、奧曲肽、利妥珠單抗等在臨床試驗(yàn)中取得了良好的治療效果，尤其是小分子PSMA-617 已在臨床上進(jìn)行了多項(xiàng)研究，有望得到批準(zhǔn)用于臨床治療。

4.2 子代核素 α 核素通常有較長(zhǎng)且復(fù)雜的衰變鏈，在運(yùn)輸過程中會(huì)衰變產(chǎn)生多個(gè)子代，部分子代核素的代謝方式不同于母體核素，脫靶進(jìn)入人體循環(huán)系統(tǒng)會(huì)對(duì)機(jī)體造成不必要的傷害[42]。目前的解決方法之一是核素的內(nèi)化，即遞送核素的載體與靶細(xì)胞結(jié)合后內(nèi)化至細(xì)胞中，使毒性子代與靶向載體分離后仍留在細(xì)胞中[11]。

4.3 生產(chǎn)和運(yùn)輸 α 粒子發(fā)射體主要通過反應(yīng)堆和回旋加速器轟擊產(chǎn)生，如何獲得具有高比活度和高純度的放射性核素是研究中的難點(diǎn)，能否安全經(jīng)濟(jì)地運(yùn)輸也是很多國家在研究中面臨的關(guān)鍵問題。目前已提出225Ac、213Bi 的替代生產(chǎn)方法，通過回旋加速器加速質(zhì)子轟擊226Ra，由226Ra（p，2n）225Ac 核反應(yīng)得到225Ac[43]。

4.4 治療劑量 臨床需要一個(gè)合理的劑量學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來指導(dǎo)用藥，在保證療效的同時(shí)避免出現(xiàn)毒副作用。目前雖有少數(shù)關(guān)于藥物安全劑量方面的研究，但在α 核素的用藥劑量方面仍處于探索階段[41]。

5 小結(jié)和展望

近年來放射性核素靶向診療一體化發(fā)展迅速。盡管β 放射性核素標(biāo)記的奧曲肽及其類似物以及PSMA 小分子抑制劑逐步進(jìn)入臨床并取得了較好的療效，但少部分腫瘤病人接受β 核素標(biāo)記的靶向藥物治療后仍然不能得到較好的控制。由于α 放射性核素比β 核素更具優(yōu)勢(shì)，故近年備受臨床關(guān)注。大量臨床前和臨床研究顯示TAT 具有較好的應(yīng)用前景，目前223RaCl2已經(jīng)上市，也有不少藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，TAT 將成為核醫(yī)學(xué)靶向治療的研究重點(diǎn)。今后需要通過加快發(fā)展α 核素最新的替代生產(chǎn)方法，尋找最合適的載體和螯合劑，完善臨床前藥物動(dòng)力學(xué)及劑量學(xué)研究，并聯(lián)合應(yīng)用一些化療、免疫治療的藥物，促進(jìn)α 核素靶向治療的發(fā)展。