GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的影像學(xué)研究

王立英 王春祥*

神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥為一組罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳的溶酶體貯積病，其特征為復(fù)雜的糖脂在腦和其他組織中沉積而導(dǎo)致細(xì)胞和臟器損害，尤其在神經(jīng)系統(tǒng)，可產(chǎn)生一系列進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。兒童神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥主要包括GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥和GM2 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥。GM1 致病基因?yàn)槲挥谌旧w3p21.33 的β-半乳糖苷酶-1（GLB1）基因，GLB1 突變導(dǎo)致β-半乳糖苷酶活性明顯降低，GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂降解障礙，過(guò)量沉積于全身組織，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)臟和骨骼，導(dǎo)致細(xì)胞和臟器損害[1]。影像檢查對(duì)該疾病的診斷及其嚴(yán)重程度評(píng)估有重要作用。CT 及MRI 可評(píng)估GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的神經(jīng)系統(tǒng)影像表現(xiàn)，磁共振波譜（MRS）等功能成像可顯示其代謝變化，評(píng)估疾病嚴(yán)重程度并監(jiān)測(cè)療效。GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的骨骼系統(tǒng)表現(xiàn)類似于黏多糖貯積癥，具有特征性，有助于早期診斷及鑒別診斷。本文就GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的分型及臨床、影像表現(xiàn)及治療予以綜述，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的分型及臨床

GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的發(fā)病率為1/200 000～1/100 000，其嚴(yán)重程度與突變的β-半乳糖苷酶的殘留活性成反比[2]。根據(jù)發(fā)病年齡和疾病嚴(yán)重程度，臨床上將其分為3 型。Ⅰ型，也稱嬰兒型，是最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的一型，酶活性非常低或缺失，多在出生后約6 個(gè)月起病，其特征是快速進(jìn)行性神經(jīng)變性、櫻桃紅色黃斑、面部畸形、骨骼發(fā)育不良、肝脾腫大、心肌病；嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性表現(xiàn)為精神發(fā)育退化、驚嚇?lè)磻?yīng)過(guò)度、癲發(fā)作和進(jìn)行性痙攣，多在2 歲前死亡[1]。Ⅱ型，為青少年型，多于7 個(gè)月～3 歲間起病，較不常見(jiàn)；又根據(jù)癥狀發(fā)作的年齡分為2 個(gè)亞型[3-4]：晚期嬰兒亞型，1～2 歲開(kāi)始發(fā)??；青少年亞型，在2 歲以后且通常在入學(xué)前后出現(xiàn)癥狀，均表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能退化、角膜混濁、共濟(jì)失調(diào)、骨骼發(fā)育不良和癲。Ⅲ型，慢性或成人型，特征為高齡階段兒童或成年后癥狀發(fā)作，包括肌張力障礙和步態(tài)障礙，以面部肌張力障礙為主，表現(xiàn)為“做鬼臉”，認(rèn)知和智力發(fā)育不同程度受損[5]。

實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)空泡淋巴細(xì)胞，白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中β-半乳糖苷酶的活性不足，成纖維細(xì)胞中殘留的β-半乳糖苷酶活性從嬰兒期的0.07%～1.3%至青少年期的0.3%～4.8%，最高在成人中可達(dá)9%[1]。

GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的神經(jīng)病理學(xué)報(bào)告顯示[6]，Ⅰ型和Ⅱ型GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂在神經(jīng)元內(nèi)貯積，神經(jīng)細(xì)胞質(zhì)腫脹，彌漫性分布在腦和小腦皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)、腦干、脊髓和背根神經(jīng)節(jié)中；Ⅲ型病變選擇性累及基底神經(jīng)節(jié)，伴有神經(jīng)元丟失和神經(jīng)膠質(zhì)增生。Ⅰ型可見(jiàn)腦白質(zhì)髓磷脂的丟失，而在Ⅱ型和Ⅲ型中未出現(xiàn)。

2 GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的影像表現(xiàn)

2.1 神經(jīng)系統(tǒng) 本病主要累及神經(jīng)系統(tǒng)，不同亞型GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥累及顱腦的部位、范圍及表現(xiàn)不同。CT 可發(fā)現(xiàn)顱腦白質(zhì)及基底節(jié)區(qū)密度異常，提示腦發(fā)育異常。評(píng)估顱腦受累范圍及程度首選MRI 檢查，常規(guī)掃描序列可顯示腦白質(zhì)發(fā)育異常的累及范圍；定量MRI 可使用3D 掃描序列定量測(cè)量不同腦區(qū)的體積，評(píng)估腦萎縮程度[7]；磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）可顯示異常鐵沉積；MRS 等功能成像可顯示病變部位代謝異常，判斷疾病嚴(yán)重程度，為鑒別診斷提供幫助[8]。

2.1.1 嬰兒型 腦部CT 平掃顯示雙側(cè)丘腦對(duì)稱性高密度，可能與鈣鹽沉積有關(guān)[6，9]。丘腦高密度有助于對(duì)黃斑處有櫻桃紅色斑點(diǎn)的神經(jīng)退行性疾病的鑒別診斷，僅見(jiàn)于GM1 和GM2 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥中[9]。有時(shí)雙側(cè)殼核、尾狀核和蒼白球也可呈高密度，腦白質(zhì)內(nèi)病變呈低密度。

低髓鞘化是MRI 上最常見(jiàn)的表現(xiàn)，雙側(cè)大腦半球中央白質(zhì)呈彌漫性低髓鞘化，T2WI 上白質(zhì)多呈彌漫性高信號(hào)，T1WI 上呈低信號(hào)（圖1）。丘腦于T1WI上呈高信號(hào)、T2WI 呈低信號(hào)，可能與GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂的不溶性有關(guān)，由于它在神經(jīng)元內(nèi)積累，形成了相對(duì)疏水的環(huán)境，從而降低了丘腦的水含量[9]。部分病例雙側(cè)蒼白球可見(jiàn)T2WI 高信號(hào)。在T2WI 上，高信號(hào)腦白質(zhì)中可見(jiàn)放射狀的低信號(hào)條紋，從大腦皮質(zhì)延伸到側(cè)腦室壁[8,10]。神經(jīng)病理學(xué)研究表明，MRI上的低信號(hào)條紋代表了靜脈周圍區(qū)域髓鞘發(fā)育相對(duì)完好[8，11]。僅有2 例報(bào)道顯示小腦半球的中央部分缺乏髓鞘形成，T2WI 見(jiàn)小腦半球高信號(hào)[8]。有研究者[11-13]認(rèn)為腦白質(zhì)中T2WI 高信號(hào)歸因于原發(fā)性髓鞘發(fā)育低下和/或髓鞘發(fā)育延遲，而非由于貯存物質(zhì)的積累導(dǎo)致神經(jīng)元死亡而繼發(fā)的脫髓鞘。而Erol等[9]對(duì)丘腦行MRS 成像顯示，丘腦區(qū)N-乙酰天門(mén)冬氨酸（NAA）減少，NAA/肌酸（Cr）比降低（0.577），膽堿（Cho）/Cr 比升高（0.98），表明病理上存在神經(jīng)元丟失和活動(dòng)性脫髓鞘。Brunetti-Pierri 等[8]的MRS成像分析也發(fā)現(xiàn)NAA 的減少和肌醇的升高，提示軸突損傷、膜更新增加和神經(jīng)膠質(zhì)增生，少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失；研究還顯示在3.73ppm（ppm 表示10-6）處發(fā)現(xiàn)了病因和意義不確定的峰值，該峰可能代表胍基乙酸鹽，也可能代表Galβ1-6（Galβ1-4）GlcNAc，這是一種從GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥病人的尿液中分離出來(lái)的低聚糖。

圖1 患兒女，11 個(gè)月。顱腦MRI 平掃，橫斷面T2WI（A）見(jiàn)雙側(cè)豆?fàn)詈诵盘?hào)增高、丘腦信號(hào)減低，雙側(cè)大腦半球白質(zhì)信號(hào)彌漫性增高，橫斷面T1WI（B）見(jiàn)丘腦信號(hào)稍高，白質(zhì)呈低信號(hào)。

Hasegawa 等[14]對(duì)GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥嬰兒型模型的實(shí)驗(yàn)犬進(jìn)行MRI 研究發(fā)現(xiàn)，疾病早期腦容量有增加趨勢(shì)，隨后體積進(jìn)行性減少，認(rèn)為灰質(zhì)體積的增加可能為細(xì)胞溶酶體內(nèi)貯存物質(zhì)增加所致，直到8 個(gè)月大時(shí)，細(xì)胞死亡加劇，導(dǎo)致進(jìn)行性腦萎縮。Nestrasil 等[7]對(duì)比嬰兒型及青少年型病人定量MRI 研究也顯示，隨著疾病的進(jìn)展，嬰兒型病人總腦容積及腦室容積增加，顱內(nèi)壓普遍增高，但是沒(méi)有腦積水的表現(xiàn)，而胼胝體、尾狀核和殼核、小腦皮質(zhì)的體積則進(jìn)行性減少；青少年型病人無(wú)顱壓增高及腦積水表現(xiàn)，總腦容積及胼胝體、尾狀核、殼核、小腦皮質(zhì)的體積均隨時(shí)間減少，兩者顱腦體積進(jìn)展情況及腦萎縮表現(xiàn)存在差異。

2.1.2 青少年型 Regier 等[3]研究青少年型病人發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)及海馬信號(hào)異常，最主要的影像表現(xiàn)為大腦和小腦萎縮。丘腦于T1WI 呈高信號(hào)、T2WI 呈低信號(hào)，也可表現(xiàn)為丘腦信號(hào)正常[6]。T2WI雙側(cè)蒼白球呈低信號(hào)，殼核后部呈高信號(hào)[15]；髓鞘化延遲程度較嬰兒型輕，T2WI 上白質(zhì)可見(jiàn)多發(fā)異常高信號(hào)[3]。

晚期嬰兒亞型與青少年亞型的MRI 及MRS 表現(xiàn)的程度和變化趨勢(shì)不同。Regier 等[3]比較晚期嬰兒亞型與青少年亞型的疾病發(fā)展?fàn)顩r，根據(jù)大腦、小腦萎縮程度，腦白質(zhì)異常信號(hào)，基底節(jié)、海馬、丘腦有無(wú)異常信號(hào)進(jìn)行MRI 評(píng)分，根據(jù)行動(dòng)和語(yǔ)言表達(dá)能力進(jìn)行臨床評(píng)分。結(jié)果顯示，晚期嬰兒亞型患兒發(fā)病早、病情進(jìn)展快，隨著病情進(jìn)展，MRI 評(píng)分迅速增加；MRS 顯示白質(zhì)和丘腦的NAA 峰快速下降，且與臨床評(píng)分具有相似的趨勢(shì)；患兒腦萎縮亦隨時(shí)間延遲而迅速進(jìn)展。青少年亞型的影像表現(xiàn)差異較大，患兒發(fā)病年齡較大（2.5～5 歲），病情進(jìn)展速度差異較大，但總體上病情進(jìn)展較緩慢；MRS 顯示所有大腦區(qū)域的NAA 峰均減低，即使在功能接近正常的病人中也存在NAA 缺乏，但程度不及晚期嬰兒亞型；隨時(shí)間進(jìn)展，NAA 的缺乏也增加，腦萎縮程度也有隨時(shí)間增加的趨勢(shì)，腦萎縮程度與NAA 缺乏密切關(guān)聯(lián)。該研究表明，MRI 評(píng)分、定量MRS 和腦容量與疾病進(jìn)展情況相關(guān)，可作為評(píng)估疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

少數(shù)青少年型GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥僅表現(xiàn)為蒼白球異常信號(hào)[16]，T2WI 上呈低信號(hào)，在擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）及SWI 上更明顯，常出現(xiàn)在7～8 歲[17]，代表神經(jīng)變性伴鐵沉積。鐵沉積為一組稱為“腦鐵蓄積性神經(jīng)變性”疾病的特征，包括泛酸激酶相關(guān)的神經(jīng)變性、脂肪酸羥化酶相關(guān)的神經(jīng)變性、GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積病和巖藻糖胞病等，但在肌張力障礙兒童中，發(fā)現(xiàn)孤立性的蒼白球鐵沉積，在SWI 上呈典型的“叉骨樣”表現(xiàn)時(shí)，往往提示GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的可能[18]。

2.1.3 成人型 該型選擇性累及基底神經(jīng)節(jié)[19]，而白質(zhì)通常不受累，尾狀核和殼核受累明顯，杏仁核和蒼白球受累程度較輕，在T2WI 和質(zhì)子密度成像上呈雙側(cè)殼核后部對(duì)稱性高信號(hào)。黑質(zhì)和蒼白球中可見(jiàn)T2WI 低信號(hào)，SWI 呈顯著低信號(hào)，代表鐵沉積[20]。MRS 顯示紋狀體中肌醇增加，而白質(zhì)中則未顯示肌醇增加。Marangi 等[21]應(yīng)用多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體單光子發(fā)射體層成像（DaT-SPECT）（123I）對(duì)1 例成人型GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥病人進(jìn)行研究，結(jié)果顯示雙側(cè)基底節(jié)放射性示蹤劑攝取減少，以殼核及尾狀核為著，表明本病存在黑質(zhì)紋狀體多巴胺功能障礙。本型疾病晚期可見(jiàn)尾狀核萎縮或彌漫性腦萎縮[5]。

2.2 骨骼系統(tǒng) 骨骼系統(tǒng)表現(xiàn)可能為本病唯一的可疑早期表現(xiàn)，尤其對(duì)于青少年型病人，其臨床特征出現(xiàn)較晚，而骨骼發(fā)育不良早期即可出現(xiàn)，因此可為早期考慮本病提供依據(jù)[22]。骨骼系統(tǒng)首選X 線平片檢查[23]，可顯示顱骨、脊柱、骨盆及四肢骨發(fā)育異常，CT 平掃結(jié)合多平面重組及三維重組可評(píng)估脊柱受累范圍和有無(wú)椎管狹窄，觀察脊髓受壓情況需行脊柱MRI 檢查[24]。

在嬰兒型GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥中骨骼普遍廣泛受累，類似于黏多糖貯積病Ⅰ型，但在青少年型和成人型常局部受累，程度較輕，類似于黏多糖貯積癥Morquio B 型[5，9]。Morquio B 型[19]與GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥具有相同的酶缺陷，均為β-半乳糖苷酶缺乏所致，其特征為明顯的骨骼異常、角膜混濁、心臟受累、硫酸角質(zhì)素隨尿排泄增加，但沒(méi)有神經(jīng)組織內(nèi)貯積的臨床征象。兩者具有相同的酶缺陷，臨床表現(xiàn)有部分重疊，有時(shí)兩者之間的界限比較模糊，也有研究者提出了這2 種疾病之間的中間表型[25]。

GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥嬰兒型病人骨骼表現(xiàn)為椎體呈卵圓形，L1或L2椎體前部發(fā)育不全，脊柱側(cè)彎后突，胸腰段椎體前下緣變尖呈鳥(niǎo)嘴樣（圖2A），掌骨呈楔形（圖2B），肋骨呈船槳狀，J 形蝶鞍[9]。

嬰兒型較青少年型病人的骨骼變化嚴(yán)重[22-23]。晚期嬰兒亞型常表現(xiàn)為齒狀突發(fā)育不良，椎體呈梨形或卵圓形，中部隆起，前下緣變尖呈鳥(niǎo)嘴樣，L1或L2椎體前部發(fā)育不全，脊柱側(cè)彎后凸。齒狀突發(fā)育不良在晚期嬰兒亞型患兒中的發(fā)生率較高（6/6例），會(huì)造成寰樞關(guān)節(jié)不穩(wěn)，影響頸髓[23]。骨盆和股骨頸的常見(jiàn)表現(xiàn)包括髂骨下部和髖臼發(fā)育不良，股骨頭半脫位，髖外翻和股骨頸短。青少年亞型病人表現(xiàn)為椎體呈方形和扁平狀，椎體終板不規(guī)則，終板的中心凹陷，脊柱側(cè)彎。青少年型病人的骨盆異常發(fā)生率較低，髖臼可正?；蜉p度發(fā)育不良，股骨頭輕度變扁，晚期可發(fā)生缺血性壞死。可以區(qū)分晚期嬰兒亞型和青少年亞型病人的影像特征包括齒狀突發(fā)育不良（僅見(jiàn)于晚期嬰兒亞型病人）、椎體終板的不規(guī)則性和中央凹陷（僅見(jiàn)于青少年亞型病人）[23]。梨形椎體見(jiàn)于晚期嬰兒亞型病人，而扁平的方形椎體見(jiàn)于青少年亞型病人。青少年型病人一般沒(méi)有腕骨、掌骨或指骨的異常。

圖2 患兒女，1 歲。X 線平片，胸腰椎側(cè)位片（A）示胸腰椎后凸，椎體呈卵圓形，腰椎椎體前下緣變尖呈鳥(niǎo)嘴樣。左手部正位片（B）示骨質(zhì)疏松，掌骨近端變尖。

成人型病人身材矮小，輕度椎骨畸形，脊柱側(cè)彎或駝背。最常見(jiàn)的骨骼異常是椎骨發(fā)育不良、椎體變扁，其發(fā)生率約占本型病人的69.7%[5]，椎體前緣呈喙?fàn)?、脊柱?cè)彎或后凸；其次是髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、股骨頭變平和髖外翻；齒狀突發(fā)育不良、J 形蝶鞍較少見(jiàn)[5，15，26]。脊柱側(cè)彎在經(jīng)典的Morquio B 疾病中未見(jiàn)報(bào)道，表明在GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥中脊柱側(cè)彎可能與肌張力功能障礙有關(guān)，與椎骨發(fā)育不良無(wú)關(guān)。

3 治療

GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥尚無(wú)有效的治療方法，主要是支持治療。目前正在探索幾種潛在的改善疾病的療法，包括骨髓移植、基因治療和底物減少治療[27]。有研究者[3，28]提出應(yīng)用腦脊液生物標(biāo)志物（GM1神經(jīng)節(jié)苷脂、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、神經(jīng)元特異性烯醇化酶和髓鞘堿性蛋白）和腦MRS 參數(shù)（NAA、肌醇）來(lái)監(jiān)測(cè)GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的療效。

4 小結(jié)

GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥臨床癥狀無(wú)特異性，診斷困難，影像檢查可評(píng)估疾病嚴(yán)重程度，顱腦MRI及MRS 表現(xiàn)與臨床表現(xiàn)具有相關(guān)性。在臨床癥狀出現(xiàn)之前骨骼系統(tǒng)的影像表現(xiàn)可為早期懷疑本病提供依據(jù)[24]。X 線平片發(fā)現(xiàn)多發(fā)骨骼發(fā)育不良，MRI見(jiàn)基底節(jié)區(qū)及白質(zhì)異常信號(hào)對(duì)診斷均有提示作用。MRS 見(jiàn)病變區(qū)NAA 峰下降和肌醇峰明顯增高，要考慮本病可能，需要與其他原因?qū)е碌倪z傳代謝性腦病，如異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、球形細(xì)胞腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等進(jìn)行鑒別。本病與黏多糖貯積癥Morquio B 型具有相似的酶缺陷，兩者具有相似的骨骼系統(tǒng)表現(xiàn)，有助于鑒別。確診依賴于實(shí)驗(yàn)室檢查，如β-半乳糖苷酶活性測(cè)定和基因診斷。