釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI 對不典型肝細(xì)胞癌和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的鑒別診斷價(jià)值

陳瑩 馮峰 張學(xué)琴 陸健 張濤 邢飛

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是原發(fā)性肝癌中最常見的2 種類型，典型HCC 及ICC 具有各自影像特征，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)最大徑≤3 cm 的HCC 及ICC 常具有不典型的強(qiáng)化表現(xiàn)[1-3]，易相互混淆，需要結(jié)合臨床綜合分析，而且兩者的生物學(xué)行為、治療方式和預(yù)后也不盡相同，因此鑒別診斷十分重要。釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA）是一種新型肝膽特異性MRI 對比劑，它既能通過縮短組織T1值而得到常規(guī)多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)效果，用于觀察肝臟病變的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)[4]，又能于注射對比劑后10～20 min 的肝膽特異期使正常肝細(xì)胞成分最大程度強(qiáng)化，與肝內(nèi)病灶形成鮮明對比，有利于肝內(nèi)局灶性病變的檢出及鑒別診斷，同時(shí)膽系成像可了解膽道梗阻情況及膽道排泄功能。Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 對上述2 種肝癌的鑒別診斷有重要價(jià)值，而且國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道較少。本研究收集經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的26 例不典型HCC 及21例ICC 病人的影像資料，應(yīng)用這種新型肝膽特異性MRI 對比劑對常規(guī)影像檢查鑒別困難的這2 種腫瘤進(jìn)行多參數(shù)對比分析，探討Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 的鑒別診斷優(yōu)勢。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2017 年6 月—2020年6 月南通市第三人民醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的HCC 病人26 例[男17 例，女9 例；年齡43～78 歲，平均（56.9±11.3）歲]和ICC 病人21 例[男16 例，女5例，年齡42 ～81 歲，平均（58.2±11.6）歲]。HCC 和ICC 病人中有肝炎或肝硬化病史者分別為24 例和13 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前1 個(gè)月內(nèi)行Gd-EOBDTPA 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI 檢查，HCC 病人選取移行期信號不消退、逐漸強(qiáng)化或各期輕度強(qiáng)化者；②實(shí)驗(yàn)室及病理檢查數(shù)據(jù)完整[包括病人甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP） 和 糖 類 抗 原199（carbohydrate antigen 199，CA-199）血清學(xué)腫瘤指標(biāo)]；③腫瘤最大徑≤3 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受腫瘤局部治療者；②肝內(nèi)多發(fā)病灶者；③表現(xiàn)為典型“快進(jìn)快出”強(qiáng)化模式的HCC。

1.2 設(shè)備與方法 采用Philips 3.0 T Achieva MR掃描設(shè)備。使用16 通道相控陣線圈。病人取仰臥位，頭先進(jìn)，掃描范圍從膈頂至雙腎下極。常規(guī)平掃序列及參數(shù)：①自旋回波（SE）T1WI：TR 250 ms，TE 4.5 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，矩陣256×160，F(xiàn)OV 35 cm×35 cm；②快速自旋回波（TSE）T2WI 抑脂序列：TR 2 000 ms，TE 90 ms，層厚及層間距、矩陣、FOV 均與T1WI 的相同；③擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）：TR 5 000 ms，TE 55 ms，矩陣128×160，b 值=800 s/mm2的圖像重建表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）圖。經(jīng)肘靜脈團(tuán)注對比劑（Gd-EOB-DTPA，181.43 mg/mL，拜耳公司）0.025 mmol/kg 體質(zhì)量，注射流率1.0 mL/s，注射完畢后用20 mL 生理鹽水沖洗。注射后26～28 s（動(dòng)脈期）、55～60 s（門靜脈期）和180 s（移行期）采用肝臟增強(qiáng)T1高分辨各向同性容積激發(fā)（T1high resolution isotropic volume excitation，THRIVE）序列掃描，肝膽期于注射對比劑后20 min 掃描。

1.3 影像分析 由2 名有腹部MRI 診斷經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立閱片，意見不一致時(shí)商討確定。評估平掃及Gd-EOB-DTPA 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI 影像上不典型HCC 和ICC 以下特征：①腫瘤最大徑和病灶邊緣情況，均在肝膽期的橫斷面及冠狀面影像上測量和評估，由2 名醫(yī)生各自測量，選取腫瘤最大橫截面的長徑作為最大徑，然后取2 名醫(yī)生測量的平均值；②病灶是否有包膜，在增強(qiáng)掃描門靜脈期和移行期影像上評估；③伴遠(yuǎn)端膽管擴(kuò)張情況；④病灶信號是否均勻，在T1WI、T2WI 橫斷面影像上評估；⑤瘤體ADC 值，在Philips IntelliSpace Portal 星云工作站上選取病灶最大層面測量，興趣區(qū)（ROI）盡量包括腫瘤實(shí)性部分，避開大血管、膽管和腫瘤囊變、壞死、出血，并避免邊緣偽影的干擾。每位醫(yī)生各自測量3 次取平均值，然后取2 名醫(yī)生的平均值；⑥動(dòng)脈期強(qiáng)化特征，邊緣強(qiáng)化、整個(gè)瘤體或近乎整個(gè)瘤體彌漫性明顯強(qiáng)化、整個(gè)瘤體或近乎整個(gè)瘤體輕度彌漫性強(qiáng)化；⑦瘤周血流灌注有無異常，在增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期影像上評估；⑧動(dòng)態(tài)強(qiáng)化模式，動(dòng)脈期強(qiáng)化而門靜脈期、移行期非廓清強(qiáng)化；動(dòng)脈期邊緣環(huán)形或點(diǎn)狀強(qiáng)化，門靜脈期或移行期逐漸強(qiáng)化；各期均輕度強(qiáng)化；⑨肝膽期信號特征，病灶中央云絮狀或片狀高信號，即“EOB（乙氧基苯甲基，Ethoxybenzyl）云”伴邊緣低信號環(huán)構(gòu)成“靶征”樣表現(xiàn)，整體均勻低信號。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，2 組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Logistic 回歸進(jìn)行多因素分析。2 名醫(yī)師對平掃及增強(qiáng)影像的觀察結(jié)果的一致性分析采用kappa 檢驗(yàn)，其中κ＜0.4 表示一致性差，0.4≤κ＜0.75 表示一致性一般，κ≥0.75 表示一致性良好。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床指標(biāo)及MRI 表現(xiàn)比較 HCC 組多有肝炎及肝硬化病史，血清腫瘤標(biāo)志物AFP 高于ICC組，而ICC 組CA-199 水平更高；常規(guī)MRI 平掃顯示HCC 組病灶常有包膜，而ICC 組常伴遠(yuǎn)端膽管擴(kuò)張且ADC 值更高；增強(qiáng)MRI 顯示ICC 組更多表現(xiàn)為動(dòng)脈期邊緣強(qiáng)化、中央逐漸強(qiáng)化，更易出現(xiàn)肝膽期靶征（均P<0.05）。2 組間其余各項(xiàng)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。詳見表1 和圖1、2。

2.2 多因素Logistic 回歸分析 多因素Logistic 回歸分析顯示，Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 肝膽期靶征及動(dòng)脈期邊緣強(qiáng)化是鑒別不典型HCC 與ICC 的重要預(yù)測征象（P＜0.05），根據(jù)優(yōu)勢比（odds ratio，OR）值判斷，對鑒別診斷意義最大的影像特征是肝膽期靶征，詳見表2。

2.3 2 名影像醫(yī)師診斷結(jié)果的一致性 2 名醫(yī)師對不典型HCC 與ICC 的平掃及增強(qiáng)影像的診斷結(jié)果一致性良好（κ＝0.837，P＜0.001）。

3 討論

HCC 是肝內(nèi)最常見的由肝細(xì)胞分化而成的惡性腫瘤，占原發(fā)性肝癌的85%～90%[5]，好發(fā)年齡50～70 歲，男性常見。HCC 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多呈現(xiàn)“快進(jìn)快出”（動(dòng)脈期瘤體整體強(qiáng)化、門靜脈期或延遲期廓清）的強(qiáng)化特征。然而，最大徑≤3 cm 的HCC 因腫瘤分化程度、病理構(gòu)成成分比例及肝實(shí)質(zhì)背景不同，瘤體血供可發(fā)生改變，故呈不典型強(qiáng)化方式[6]。本組表現(xiàn)為動(dòng)脈期強(qiáng)化而門靜脈期、移行期非廓清強(qiáng)化13例；動(dòng)脈期邊緣環(huán)形或點(diǎn)狀強(qiáng)化，門靜脈期或移行期腫瘤中央進(jìn)行性逐漸強(qiáng)化5 例及各期均輕度強(qiáng)化8 例，此類病灶易與肝內(nèi)膽管癌、混合型肝癌、肝局灶性結(jié)節(jié)增生等病變混淆[7]。

表1 2 組病人臨床資料和MRI 表現(xiàn)比較

圖1 病人男，59 歲，HCC，腫瘤最大徑2 cm。A 圖，橫斷面T2WI 平掃顯示肝右前葉近膈頂處類圓形腫塊，呈高信號；B 圖，橫斷面T1WI 平掃顯示病灶呈低信號；C 圖，橫斷面動(dòng)脈期顯示瘤體不均勻輕度強(qiáng)化，但信號仍低于周圍正常肝實(shí)質(zhì)；D 圖，橫斷面門靜脈期顯示病灶邊緣輕度強(qiáng)化，中央持續(xù)強(qiáng)化；E 圖，橫斷面移行期顯示病灶呈輕度延遲強(qiáng)化；F 圖，橫斷面肝膽期顯示病灶呈均勻低信號。

圖2 病人女，55 歲，ICC，腫瘤最大徑2.6 cm。A 圖，橫斷面T2WI 平掃顯示肝右葉腔靜脈旁腫塊，呈不均勻高信號，中央見低信號；B 圖，橫斷面T1WI 平掃顯示病灶呈不均勻低信號，中央信號偏高，邊界清；C 圖，橫斷面動(dòng)脈期顯示病灶邊緣強(qiáng)化；D 圖，橫斷面門靜脈期顯示病灶外周漸進(jìn)性逐漸強(qiáng)化；E 圖，橫斷面移行期顯示病灶中心持續(xù)強(qiáng)化，周邊信號稍降低；F 圖，橫斷面肝膽期顯示病灶中心云絮狀稍高信號伴邊緣低信號呈“靶征”樣表現(xiàn)。

ICC 是一種起源于二級膽管及其以下分支上皮的肝臟原發(fā)性腫瘤，惡性程度較高，占原發(fā)性肝癌的10%～20%[5]，是肝內(nèi)第二常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤，根據(jù)病灶生長方式及大體形態(tài)分為腫塊型、管周浸潤型及管內(nèi)型3 種類型，以腫塊型多見[8]。既往研究[9]表明ICC 是一種乏血供延遲強(qiáng)化腫瘤，即動(dòng)脈期邊緣強(qiáng)化，然后在門靜脈期和延遲期逐漸向心性持續(xù)強(qiáng)化。但是，近年有研究[8,10]發(fā)現(xiàn)部分ICC可呈不典型強(qiáng)化方式，動(dòng)脈期表現(xiàn)為整個(gè)腫瘤明顯強(qiáng)化，這種征象多見于在慢性肝病或肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的最大徑≤3 cm 的腫瘤中，本組3 例呈現(xiàn)此不典型表現(xiàn)，可能與這種肝背景下ICC 動(dòng)脈期瘤體血供明顯增加和微血管密集有關(guān)，甚至延遲期部分區(qū)域出現(xiàn)廓清強(qiáng)化表現(xiàn)，因此應(yīng)用常規(guī)增強(qiáng)CT和MRI 不易與HCC 鑒別。本研究中的ICC 和HCC 病人年齡、性別分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多見于中老年男性病人，這與Sirica 等[11]報(bào)道結(jié)果一致。有研究[10-12]顯示HCC 病人多有肝炎或肝硬化病史，血清腫瘤標(biāo)志物AFP 普遍高于ICC 組，而ICC 病人CA-199 水平更高，本研究結(jié)果與此報(bào)道結(jié)果相符。既往研究[7]顯示腫瘤包膜為HCC 特征表現(xiàn)，ICC 較常見遠(yuǎn)端膽管擴(kuò)張，本組12 例HCC 可見瘤周包膜，ICC 僅1 例；9 例ICC 表現(xiàn)為遠(yuǎn)端膽管擴(kuò)張，而HCC僅1 例，提示這些常規(guī)MRI 表現(xiàn)對兩者的鑒別診斷有一定參考價(jià)值。本組單因素分析結(jié)果中ICC 組ADC 值更高，提示ICC 內(nèi)腫瘤細(xì)胞排列較HCC 更疏松，更易于水分子在細(xì)胞外間隙內(nèi)擴(kuò)散，這與謝等[13]的研究結(jié)果一致，但與袁等[14]的HCC 組ADC值較高的研究結(jié)果不符，可能與腫瘤分化程度，MR設(shè)備的場強(qiáng)、成像序列參數(shù)、b 值大小以及興趣區(qū)的選擇有關(guān)。

表2 不典型HCC 及ICC 特征的多因素Logistic回歸分析

經(jīng)多因素Logsitic 回歸分析顯示Gd-EOBDTPA 增強(qiáng)動(dòng)脈期及肝膽期強(qiáng)化特征更有助于不典型HCC 及ICC 的鑒別。關(guān)于ICC 肝膽期信號強(qiáng)度特點(diǎn)，由于瘤灶中央含大量纖維成分或壞死、出血引起的疏松腫瘤區(qū)域會(huì)造成對比劑的排泄受阻，進(jìn)而呈現(xiàn)出云絮狀稍高信號，即“EOB 云”或假攝取現(xiàn)象，同時(shí)病灶周圍富含腫瘤組織而缺乏功能正常的肝細(xì)胞，無法攝取對比劑而形成3～5 mm 厚的低信號環(huán)，肝膽期病灶中央高信號“EOB 云”及邊緣低信號環(huán)共同構(gòu)成“靶征”樣表現(xiàn)[8,15]，而HCC 病灶由大量腫瘤細(xì)胞構(gòu)成，肝膽期無正常肝細(xì)胞攝取及膽道排泄，常呈明顯均勻低信號，但本研究中3 例HCC在肝膽期病灶中央呈高信號改變，考慮與腫瘤分化程度有關(guān)[16]；分化程度越高，異型性越小，瘤細(xì)胞越接近正常肝組織，瘤體內(nèi)部亦可見對比劑攝取，但出現(xiàn)概率明顯低于ICC。盡管本組少數(shù)肝硬化背景下的ICC 動(dòng)脈期可出現(xiàn)整個(gè)腫瘤明顯強(qiáng)化，大部分（16/21 例）腫瘤仍遵循經(jīng)典動(dòng)脈期邊緣強(qiáng)化特征，有的病灶延遲期邊緣強(qiáng)化程度降低，出現(xiàn)廓清改變，但內(nèi)部仍呈持續(xù)強(qiáng)化，有別于HCC 整個(gè)瘤體或近乎整個(gè)瘤體信號降低，因此認(rèn)為“靶征”（包括動(dòng)脈期邊緣“靶征”及肝膽期“靶樣”表現(xiàn)）特點(diǎn)的病變更傾向于診斷ICC，這對2 種腫瘤鑒別診斷具有重要的提示價(jià)值。

本研究中2 名影像診斷醫(yī)師對不典型HCC 及ICC 的診斷結(jié)果一致性很高（κ＝0.837），表明對比劑Gd-EOB-DTPA 有助于這2 種腫瘤的診斷和鑒別，可以提高醫(yī)師間診斷一致性。

本研究存在一定的局限性：①病例數(shù)較少，在后期研究中應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及病例種類，增加與混合型肝癌、單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤、肝臟局灶性結(jié)節(jié)增生的鑒別。②本研究為回顧性研究，研究結(jié)果會(huì)受到病例選擇偏倚的影響。③HCC 多伴有慢性肝炎及肝硬化等基礎(chǔ)性病變，而ICC 多與膽管結(jié)石反復(fù)慢性刺激有關(guān)，常無肝硬化基礎(chǔ)，不同病因的肝實(shí)質(zhì)背景對Gd-EOB-DTPA 的吸收和排泄可能存在差異。

綜上所述，不典型HCC 及ICC 的Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI 影像表現(xiàn)存在差異，病灶肝膽期靶征和動(dòng)脈期邊緣強(qiáng)化對鑒別兩者有重要意義，這種新型對比劑具有較高的應(yīng)用價(jià)值，可為臨床制定及調(diào)整治療方案提供參考。