免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)的管理專家共識(shí)

牛志成，王 雷，汪治宇*

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤免疫科，河北 石家莊 050011；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸二科，河北 石家莊 050011)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)通路，重新激活T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，逆轉(zhuǎn)免疫逃逸現(xiàn)象，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡[1]。目前被批準(zhǔn)用于治療晚期惡性腫瘤的ICIs主要包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4)抑制劑[伊匹木單抗(Ipilimumab)]、程序性細(xì)胞死亡(programmed cell death 1，PD-1)抑制劑[納武利尤單抗(Nivolumab)和帕博利珠單抗(Pembrolizumab)]、程序性細(xì)胞死亡1配體(programmed cell death ligand-1，PD-L1)抑制劑[阿替利珠單抗(Atezolizumab)和德瓦魯單抗(Durvalumab)]。除此之外，PD-1抑制劑還包括特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗和替雷利珠單抗。這些藥物已被證明在晚期肺癌、惡性黑色素瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、胃腸道腫瘤等多種惡性腫瘤中有效。除此之外，全世界仍有上百個(gè)關(guān)于ICIs治療不同惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展，這將為惡性腫瘤的治療策略帶來(lái)新的選擇。隨著ICIs藥物的不斷發(fā)展以及藥物可及性的不斷提高，免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)也逐漸被人們發(fā)現(xiàn)和關(guān)注。但臨床實(shí)踐中對(duì)ICIs所致的irAEs的管理有待進(jìn)一步加強(qiáng)。因此，本研究參考相關(guān)臨床數(shù)據(jù)以及已發(fā)表的指南，包括歐洲腫瘤學(xué)大會(huì)、癌癥免疫治療協(xié)會(huì)毒性管理工作組、國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)指南，對(duì)irAEs進(jìn)行總結(jié)討論，以便更好地指導(dǎo)臨床上ICIs的應(yīng)用。

1 irAEs概述

1.1irAEs的分級(jí) 腫瘤的治療勢(shì)必會(huì)發(fā)生相關(guān)的不良事件。不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)是由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所癌癥治療評(píng)估計(jì)劃制定的，是對(duì)治療的患者所經(jīng)歷的不良事件進(jìn)行定義和分級(jí)的多學(xué)科協(xié)同努力的全球標(biāo)準(zhǔn)。CTCAE分級(jí)的依據(jù)是不良事件對(duì)臨床管理、日常生活活動(dòng)、藥物劑量調(diào)整或停藥的潛在影響。本研究根據(jù)CTCAE標(biāo)準(zhǔn)，將毒性大致分為五個(gè)級(jí)別[2]見(jiàn)表1。

表1 藥物不良反應(yīng)分級(jí)

1.2irAEs的流行病學(xué)研究 CTLA-4和PD-1除了在限制腫瘤免疫應(yīng)答方面的作用外，還是重要的免疫檢查點(diǎn)，有助于調(diào)節(jié)組織特異性自我抗原的外周耐受性。對(duì)這些檢查點(diǎn)的治療性封鎖破壞了耐受性和免疫性之間的平衡。因此，受irAEs影響的器官系統(tǒng)范圍很廣，幾乎可影響所有器官，但是發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度各不相同[3]。其中最常見(jiàn)的irAEs是疲勞、瘙癢、腹瀉和皮疹[4]。疲勞的出現(xiàn)率為16%～20%，瘙癢和皮疹的發(fā)生概率大約為10.6%和9.3%。irAEs大部分為輕度至中度，停藥之后可自行緩解，無(wú)需特殊治療，但有時(shí)會(huì)出現(xiàn)一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如免疫相關(guān)性肺炎、免疫相關(guān)性心肌炎、免疫相關(guān)性神經(jīng)毒性以及致死性腹瀉等，危及患者的生命安全(CTLA-4抑制劑：1.08%；PD-1抑制劑：0.36%；PD-L1抑制劑：0.38%)。CTLA-4抑制劑導(dǎo)致的死亡多由于結(jié)腸炎引起(70%)；而PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑導(dǎo)致的死亡常見(jiàn)于肺炎(35%)、肝炎(22%)及神經(jīng)毒性(15%)[5]。CTLA-4抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)合使用時(shí)毒性增加，死亡率可達(dá)1.23%，其中最常見(jiàn)的死亡原因?yàn)榻Y(jié)腸炎(37%)和心肌炎(25%)。值得注意的是，心臟毒性如心肌炎，雖然發(fā)生率低(納武利尤單抗為0.06%；納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗為0.27%)，但一旦發(fā)生，其病死率高達(dá)50%[6]。

不同類型的ICIs引起irAEs的發(fā)生率和毒性譜都有所區(qū)別。在一項(xiàng)對(duì)36個(gè)Ⅱ期和Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)的系統(tǒng)回顧和meta分析中，通過(guò)比較幾中不同的ICI藥物導(dǎo)致irAEs發(fā)現(xiàn)：阿替利珠單抗在所有級(jí)別和3級(jí)不良事件中不良事件風(fēng)險(xiǎn)最低(分別為66.4%和15.1%)，其次是納武利尤單抗(1.8%和14.1%)、帕博利珠單抗(75.1%和19.8%)和伊匹木單抗(86.8%和28.6%)[7]。CTLA-4抑制劑與PD-1抑制劑常見(jiàn)的毒性類型有所區(qū)別。接受CTLA-4抑制劑治療的患者更容易出現(xiàn)結(jié)腸炎、垂體炎和皮疹，而接受PD-1抑制劑治療的患者更易出現(xiàn)肺炎、甲狀腺炎[8]。不同的PD-1/PD-L1抑制劑毒性譜也存在區(qū)別，納武利尤單抗更常見(jiàn)導(dǎo)致內(nèi)分泌毒性，帕博利珠單抗所致關(guān)節(jié)炎、肺及肝臟毒性更常見(jiàn)，而PD-L1單抗阿替利珠單抗引起的甲狀腺功能減退、惡心、嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)更容易。國(guó)產(chǎn)PD-1單抗卡瑞利珠單抗則容易引起反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥[9]。

在用于不同類型的腫瘤治療時(shí)，同一種ICIs所致irAEs毒性譜不同。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和meta分析根據(jù)腫瘤類型和ICIs等級(jí)確定了irAE的類型和發(fā)生率。該研究對(duì)比了PD-1抑制劑在肺癌、黑色素瘤和腎癌三大瘤種的irAEs發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺癌比黑色素瘤患者消化道和皮膚毒性發(fā)生可能更低、肺炎發(fā)生可能性更高，腎癌比黑色素瘤患者關(guān)節(jié)炎和肌痛的發(fā)生可能更低，而常發(fā)生肺炎和呼吸困難[8]。

在發(fā)生時(shí)間上，ICIs相關(guān)的毒性可以在接受治療后的任何事件發(fā)生，但通常出現(xiàn)在治療后的1～6個(gè)月，胃腸道及皮膚毒性往往最早出現(xiàn)[10]。但是有些irAEs會(huì)在停藥數(shù)月甚至數(shù)年后才表現(xiàn)出來(lái)。因此臨床醫(yī)生必須對(duì) irAEs 的不同臨床表現(xiàn)以及延遲性的irAEs保持高度警惕。

2 irAEs的管理

2.1基線評(píng)估 在ICIs治療開(kāi)始之前，建議進(jìn)行嚴(yán)格的臨床檢查，包括對(duì)每個(gè)患者的基線情況的評(píng)估。基線的影像學(xué)檢查對(duì)于判斷甲狀腺、垂體和肺等器官的毒性非常有幫助。有報(bào)道顯示，影像學(xué)檢查可及時(shí)發(fā)現(xiàn)74%的irAEs。任何新出現(xiàn)的癥狀或已存在癥狀的惡化必須仔細(xì)監(jiān)測(cè)，必要時(shí)還應(yīng)探索病因，排除繼續(xù)進(jìn)行免疫治療可能導(dǎo)致病情惡化的可能。為了限制其持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度，早期識(shí)別和治療免疫相關(guān)不良事件是必要的。因此，在基線(開(kāi)始免疫治療前)進(jìn)行的體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查將作為治療過(guò)程中發(fā)生的任何臨床、生物學(xué)或影像學(xué)異常的參考[11]。在免疫治療前需要完善的基線檢查，見(jiàn)表2。

表2 啟動(dòng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療前的基線檢查

2.2毒性分級(jí)管理原則 臨床上處理毒性是按照不良反應(yīng)事件分級(jí)的原則進(jìn)行管理的。根據(jù)不良事件的嚴(yán)重程度，可能暫停免疫治療和(或)使用糖皮質(zhì)激素。危及生命或復(fù)發(fā)的嚴(yán)重不良事件可導(dǎo)致終止免疫治療。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于輕度的不良反應(yīng)，可以選擇口服糖皮質(zhì)激素，但是對(duì)于有致死性風(fēng)險(xiǎn)的不良反應(yīng)，如腹瀉、心肌炎等，要盡早使用大劑量的靜脈滴注激素，并且要延長(zhǎng)激素的使用時(shí)間。如果需要用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行長(zhǎng)期免疫抑制來(lái)治療嚴(yán)重的不良反應(yīng)，患者可以接受抗生素預(yù)防，以防止機(jī)會(huì)性感染。激素減量也要緩慢進(jìn)行，最好可以大于6～8周。劑量減少過(guò)快可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)或不良反應(yīng)惡化[12]。毒性分級(jí)管理的大致原則見(jiàn)表3。

表3 毒性分級(jí)管理原則

在整個(gè)免疫治療期間，都應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者，因?yàn)閕rAEs可能在任何時(shí)候發(fā)生，包括在治療開(kāi)始時(shí)，在治療期間，甚至在治療結(jié)束后。建議在停止免疫治療后繼續(xù)監(jiān)測(cè)1年。由于其免疫抑制作用，糖皮質(zhì)激素可能降低免疫治療的療效。但是初步數(shù)據(jù)似乎表明，在使用納武利尤單抗的黑色素瘤中觀察到，接受全身免疫抑制治療的患者與未接受免疫抑制治療的患者表現(xiàn)出類似的緩解時(shí)間和客觀緩解率。雖然有研究顯示，應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素處理irAEs并未降低免疫治療的效果，但是仍不建議預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素或免疫制劑藥物[13-15]。針對(duì)具體的不良反應(yīng)的管理方法，可以參考NCCN指南、CSCO指南等。

3 常見(jiàn)的irAEs

3.1皮膚irAEs 在所有接受ICIs治療的患者中，有三分之一到一半以上的患者受到皮膚毒性的影響。皮疹、瘙癢和白癜風(fēng)是最廣泛的皮膚毒性，并且在那些接受抗CTLA-4抗體和抗PD-1抗體的患者中更為常見(jiàn)。ICIs聯(lián)合治療與較單藥治療更易發(fā)生皮膚相關(guān)毒性，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度均高于單藥治療。部分研究認(rèn)為，皮膚irAEs預(yù)示PD-1抑制劑治療效果可能有效；白癜風(fēng)的發(fā)生與較好的腫瘤反應(yīng)和晚期黑色素瘤患者的預(yù)后有關(guān)[16]。皮膚 irAEs發(fā)生的中位時(shí)間大約為5周。多數(shù)皮膚毒性療程較為短暫，5～6周即可痊愈[7]，基本不影響ICIs的繼續(xù)使用。

大部分ICIs引起的皮膚紅斑為黃斑丘疹，體表面積大約為30%，時(shí)而有濾泡性、膿皰性、水皰性和痤瘡樣等表現(xiàn)[7]。其他皮膚表現(xiàn)包括ICIs誘導(dǎo)的皮肌炎、藥物反應(yīng)伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀(drug response with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)和肉芽腫、地衣樣、脂膜炎樣和狼瘡樣反應(yīng)[14-15]等，并不常見(jiàn)。反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP)在卡瑞利珠單抗中時(shí)常發(fā)生，病理學(xué)證實(shí)RCCEP是一種良性的毛細(xì)血管增殖性病變。在臨床上，RCCEP的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)大致分為“紅痣型”、“珍珠型”、“桑葚型”、“斑片型”和“瘤樣型”5種，其中，“紅痣型”和“珍珠型”最為多見(jiàn)[17]。需要注意的是，既往有銀屑病史或有銀屑病家族史的患者，在接受ICIs治療后，會(huì)出現(xiàn)銀屑病加重的情況。

3.2內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs 甲狀腺毒性是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見(jiàn)的irAEs。雖然甲狀腺irAEs常見(jiàn)，但出現(xiàn)3級(jí)以上的概率很低。而原發(fā)性腎上腺功能減退、垂體炎這些不良事件雖然少見(jiàn)，但是卻有20%～35%的可能性出現(xiàn)3級(jí)以上irAEs。內(nèi)分泌毒性相較于其他毒性，出現(xiàn)的時(shí)間較晚，但I(xiàn)CIs聯(lián)合治療所致的內(nèi)分泌毒性會(huì)顯著提前。

甲狀腺功能障礙通常與抗PD-1抑制劑相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，接受抗PD-1抗體治療的患者中，近20%的患者伴有甲狀腺功能障礙，這通常發(fā)生在治療的早期，中位發(fā)病時(shí)間為首次治療后6周。大多數(shù)甲狀腺病變無(wú)癥狀，表現(xiàn)為輕度甲狀腺毒癥或與破壞性甲狀腺炎相關(guān)的原發(fā)性甲狀腺功能減退，或較少見(jiàn)的與自身免疫性甲狀腺疾病(Graves病)相關(guān)的甲狀腺毒癥。對(duì)于出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)的患者可以繼續(xù)使用ICIs、β受體阻滯劑可以用于緩解癥狀。對(duì)于持續(xù)性甲狀腺功能減退的患者，應(yīng)在排除腎上腺功能不全后開(kāi)始使用左甲狀腺素替代。甲狀腺功能恢復(fù)后，大部分患者是完全康復(fù)(真甲狀腺炎)，但少數(shù)患者會(huì)發(fā)展為其他持續(xù)性甲狀腺功能減退(橋本樣甲狀腺炎)[7]。

垂體炎在接受伊匹木單抗的患者中更常見(jiàn)。雖然發(fā)病率較低，但如果沒(méi)有及時(shí)發(fā)現(xiàn)或者盡早干預(yù)，可能導(dǎo)致致死性的嚴(yán)重后果。當(dāng)接受ICIs的患者出現(xiàn)疲勞、虛弱、頭痛、視覺(jué)障礙、低血壓和惡心的發(fā)展或惡化，應(yīng)考慮為垂體炎，并需要立即評(píng)估垂體功能狀態(tài)。在病程早期應(yīng)進(jìn)行垂體MRI檢查，以消除垂體轉(zhuǎn)移，作為鑒別診斷。中樞(垂體)來(lái)源的腎上腺功能不全通常是持續(xù)性的，即使在垂體炎癥消退后也難以恢復(fù)功能。然而，通過(guò)適當(dāng)?shù)闹委?，有三分之一到一半的患者可以恢?fù)垂體甲狀腺軸的功能，而有一半的患者能恢復(fù)性腺軸。但很少患者會(huì)出現(xiàn)尿崩癥[7]。

3.3消化系統(tǒng)不良反應(yīng) 在消化道方面，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹瀉/結(jié)腸炎，發(fā)生率為9.47%，3級(jí)及以上腹瀉/結(jié)腸炎發(fā)生率為0.59%，但常常是導(dǎo)致ICIs治療中斷的原因。在接受伊匹木單抗治療的患者中，結(jié)腸炎是最常見(jiàn)的irAE，發(fā)生率為10%～20%。大多數(shù)病變累及乙狀結(jié)腸和直腸。內(nèi)鏡檢查通常顯示黏膜彌漫性潰瘍，以及可能影響整個(gè)結(jié)腸的水腫。結(jié)腸活檢標(biāo)本的檢查顯示典型的淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞混合浸潤(rùn)與凋亡的黏膜上皮細(xì)胞和隱窩膿腫。漿細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞的存在也很常見(jiàn)。然而，由于該irAEs的急性性質(zhì)，與炎癥性腸病的病理相反，上皮的結(jié)構(gòu)通常被保留下來(lái)。即使沒(méi)有肉眼可見(jiàn)的疾病，也應(yīng)獲得活檢樣本，以評(píng)估潛在的顯微鏡下結(jié)腸炎的可能性[7]。

肝臟irAEs通常在接受伊匹木單抗和接受抗PD-1抗體的患者中發(fā)病率相似(5%～10%)，但接受伊匹木單抗的患者更傾向發(fā)生嚴(yán)重的肝炎。肝臟毒性主要表現(xiàn)為單純的轉(zhuǎn)氨酶升高，若是合并高膽紅素血癥和凝血功能障礙，常常提示預(yù)后不佳。肝臟irAEs的典型組織學(xué)特征是全小葉以淋巴細(xì)胞為主混合免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，有時(shí)會(huì)有局灶性合并壞死、膽汁淤積與門脈單核細(xì)胞浸潤(rùn)等征象[18-19]。根據(jù)目前的指南，對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶水平升高2級(jí)(定義為3～5倍正常值)的患者應(yīng)暫停ICIs，當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶水平超過(guò)這一臨界值時(shí)應(yīng)永久停止ICIs。所有轉(zhuǎn)氨酶水平中度至重度升高(大于正常值上限的3倍)的患者都應(yīng)獲得肝活檢樣本，以排除其他原因，如自身免疫性肝炎[7]。

3.4呼吸系統(tǒng)irAEs 接受PD-1抑制劑的患者比那些接受CTLA-4抑制劑的患者更有可能發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎，并且常常危及生命[20]。免疫相關(guān)性肺炎的高危人群包括：接受EGFR-TKI聯(lián)合ICIs治療的驅(qū)動(dòng)基因敏感突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者和既往存在慢性肺部疾病的患者[21-22]。免疫相關(guān)性肺炎的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)呼吸衰竭。影像學(xué)表現(xiàn)各異，可表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎的隱原性組織性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)、超敏性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎、結(jié)節(jié)型反應(yīng)和磨玻璃樣肺炎[23-24]。支氣管肺泡灌洗可顯示淋巴細(xì)胞增多，結(jié)節(jié)樣病變患者中可發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞比值倒置[7]。在所有肺炎病例中，72%的患者為1～2級(jí)，大部分需要停藥和免疫抑制治療才能得到緩解或治愈[22]。

3.5類風(fēng)濕性/骨骼肌irAEs 2017年，Naidoo等[25]發(fā)表了一篇關(guān)于風(fēng)濕性和肌肉骨骼關(guān)節(jié)炎的綜述，報(bào)告了關(guān)節(jié)痛和肌痛的發(fā)生率有相當(dāng)大的差異，分別從4%～22%不等，可見(jiàn)臨床上診斷這類疾病非常具有挑戰(zhàn)性。類風(fēng)濕性/骨骼肌毒性的臨床表現(xiàn)常包括：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹；晨僵持續(xù)約半小時(shí)。關(guān)于此類毒性的治療，包括局部治療,關(guān)節(jié)內(nèi)使用低劑量的糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑的使用,比如甲氨蝶呤和英夫利西單抗的使用。建議所有中度癥狀以上的患者轉(zhuǎn)風(fēng)濕科治療。

4 罕見(jiàn)不良反應(yīng)

4.1心臟毒性 在一項(xiàng)回顧性研究中，研究人員報(bào)道了ICIs引發(fā)的心肌炎的患病率為1.14%。但由于與該irAEs存在高死亡風(fēng)險(xiǎn)，需要對(duì)此更加警惕。ICIs引起的心肌炎的臨床表現(xiàn)多種多樣，主要包括胸痛、心律不齊、急性呼吸困難和(或)急性循環(huán)衰竭。組織學(xué)解剖檢查顯示，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)為主，同時(shí)有一些CD4+T細(xì)胞和稀疏分布的B細(xì)胞。接受ICIs治療的患者出現(xiàn)任何心功能不全或胸部不適的跡象都應(yīng)進(jìn)行全面的心臟評(píng)估。此外，在開(kāi)始使用ICIs治療前，建議進(jìn)行基線心電圖檢查、血清肌鈣蛋白測(cè)定以及心臟超聲等檢查。確診為心肌炎的患者應(yīng)該盡早接受大劑量激素治療，并立刻終止ICIs治療[26]。

4.2神經(jīng)系統(tǒng)irAEs 免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)毒性不常見(jiàn)，接受抗PD-1抗體的患者發(fā)生率為6.1%，接受抗CTLA-4抑制劑的患者發(fā)生率為3.8%[27]。總的來(lái)說(shuō)，有這些癥狀的患者通常出現(xiàn)在開(kāi)始治療的6周內(nèi)(范圍為2～12周)。主要包括：重癥肌無(wú)力、無(wú)菌性腦膜炎/腦炎、吉蘭-巴雷綜合征等。重癥肌無(wú)力或壞死性肌炎常見(jiàn)的癥狀表現(xiàn)為肌痛，包括上瞼下垂，復(fù)視伴肢帶肌營(yíng)養(yǎng)不良和軸向(主要是頸部)無(wú)力。常規(guī)需要檢查血清肌酸激酶和肌鈣蛋白水平。肌肉活檢標(biāo)本的肌內(nèi)膜和肌膜周區(qū)域經(jīng)常被巨噬細(xì)胞密集浸潤(rùn)，并有CD8+、CD4+和CD20+免疫細(xì)胞聚集。神經(jīng)肌電圖和肌肉活檢樣本的檢查也是區(qū)分重癥肌無(wú)力和壞死性肌炎的有用方法。腦炎和(或)無(wú)菌性腦膜炎的患者會(huì)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如癲癇、精神錯(cuò)亂、共濟(jì)失調(diào)甚至失憶，應(yīng)進(jìn)行廣泛的診斷檢查，以排除感染性、代謝性和(或)毒性并發(fā)癥、副腫瘤現(xiàn)象以及中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移的可能性。腦脊液檢查可顯示多克隆淋巴細(xì)胞增多和蛋白質(zhì)濃度升高。腦部MRI上經(jīng)常沒(méi)有明顯的異常[28-29]。

4.3血液系統(tǒng)irAEs 與其他抗腫瘤治療相比，接受ICIs的患者的血液疾病發(fā)病率并不高[30]。盡管這種現(xiàn)象很罕見(jiàn)，但卻有多種表現(xiàn)形式：主要包括抗體介導(dǎo)的溶血性貧血、血栓性血小板減少性紫癜、獲得性血友病A、自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥和自身免疫性血小板減少癥等。噬血細(xì)胞淋巴細(xì)胞增多癥是一種罕見(jiàn)但非常嚴(yán)重的并發(fā)癥，由于病死率高而值得注意。因此，當(dāng)出現(xiàn)伴有發(fā)熱、細(xì)胞減少和脾腫大的嚴(yán)重炎癥綜合征的患者應(yīng)進(jìn)行全面的臨床檢查，包括骨髓細(xì)胞學(xué)和(或)活檢樣本判斷是否存在噬血細(xì)胞跡象[7,31]。

除此之外，罕見(jiàn)的irAEs還包括腎臟毒性以及眼毒性等，因發(fā)生率較低，這里不再贅述。

5 特殊人群的irAEs

5.1自身免疫性疾病患者 在涉及ICIs治療的臨床試驗(yàn)中，患有自身免疫性疾病的患者通常會(huì)被排除在外，因?yàn)榇祟惢颊甙l(fā)生嚴(yán)重irAEs的風(fēng)險(xiǎn)更高。然而，三項(xiàng)回顧性研究的數(shù)據(jù)表明，在同時(shí)患有自身免疫性疾病的黑色素瘤或非小細(xì)胞肺癌患者中，約50%的患者可以安全使用ICIs，無(wú)需停止治療，只有少數(shù)患者自身免疫性疾病惡化，永久性停用ICIs也是罕見(jiàn)的。此外，在排除已有自身免疫性疾病患者的臨床試驗(yàn)中，3級(jí)irAEs的發(fā)病率范圍為7%～15%，這與一項(xiàng)回顧性分析數(shù)據(jù)中報(bào)道的56例接受了抗PD-1抗體且已有自身免疫性疾病的非小細(xì)胞肺癌患者的發(fā)病率相似(11%)[32]。由此可見(jiàn)，患有自身免疫性疾病患者接受ICIs治療，不良反應(yīng)是可控的，但仍需要對(duì)這部分患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。

5.2慢性病毒性肝炎患者 在KEYNOTE-224臨床試驗(yàn)中，評(píng)估了帕博利珠單抗治療肝細(xì)胞癌的療效。研究發(fā)現(xiàn)接受免疫治療的患者未出現(xiàn)乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的發(fā)作，且報(bào)道的最常見(jiàn)的免疫介導(dǎo)不良事件是甲狀腺功能減退、腎上腺功能不全和低頻率甲狀腺炎，這與免疫治療在其他癌癥類型中所看到的效果一致[33]。同樣的結(jié)果在一項(xiàng)針對(duì)25例丙型肝炎病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌患者的小型研究中，用CTLA-4抑制劑顯示出抗腫瘤作用以及可控制的毒性[34]。在一項(xiàng)Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，PD-1抑制劑納武利尤單抗在乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染和未感染的晚期肝細(xì)胞癌患者中也顯示了良好的療效和可耐受的安全性[35]。因此可見(jiàn)肝細(xì)胞癌合并病毒性肝炎(攜帶乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒)的患者使用ICIs，在嚴(yán)格控制病毒性肝炎的前提下，療效與未感染者無(wú)顯著差別。

5.3妊娠期患者 由于胎盤外膜高度表達(dá)PD-L1，妊娠期患者如果接受ICIs治療，有可能打破免疫耐受，導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎等風(fēng)險(xiǎn)，特別是在妊娠中期和晚期。因此，對(duì)妊娠期腫瘤患者的治療決策面臨巨大挑戰(zhàn)，因?yàn)橥ㄟ^(guò)宿主對(duì)腫瘤的反應(yīng)來(lái)提供成功的免疫治療，同時(shí)將胎兒從這些反應(yīng)中拯救出來(lái)，在生理學(xué)上似乎是不可行的。但是有研究報(bào)道了妊娠期惡性黑色素瘤患者接受CTLA-4抑制劑治療后，成功分娩的病案報(bào)道[36-37]。盡管如此，我們?nèi)圆煌扑]妊娠期患者常規(guī)使用ICIs治療。

5.4老年患者 隨著人口老齡化和越來(lái)越多的老年癌癥患者出現(xiàn)，了解ICIs在老年癌癥患者中的風(fēng)險(xiǎn)和益處是非常必要的。一項(xiàng)回顧性研究表明，在≥80歲的患者中，接受ICIs治療的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期都低于其他年齡組，但在毒性方面沒(méi)有差異。甲狀腺炎、皮炎和肺炎是最常見(jiàn)的疾病，這與其他研究結(jié)果一致[38]。因此常規(guī)推薦老年患者使用ICIs治療，但是慎重選擇ICIs聯(lián)合治療。

6 重啟ICIs治療

irAEs恢復(fù)后考慮再次進(jìn)行ICIs治療是一種常見(jiàn)的臨床問(wèn)題，但再治療的安全性和益處尚不清楚。需要根據(jù)患者的臨床背景和具體臨床需求，小心謹(jǐn)慎地作出重啟ICIs的決定。一項(xiàng)臨床研究對(duì)比了接受抗PD-L1治療的患者(再治療組)和停止治療的患者(停止治療組)的晚期肺癌患者的生存獲益，結(jié)果顯示：在出現(xiàn)irAEs前未觀察到部分反應(yīng)的患者中，再治療組的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期更長(zhǎng)。相反，對(duì)于那些在irAEs之前有客觀反應(yīng)的患者，再治療組和停止治療組的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期相似?？傊?，數(shù)據(jù)表明，對(duì)在發(fā)作前沒(méi)有治療反應(yīng)的irAEs患者進(jìn)行再治療可能會(huì)獲益[15,39]。而且在重啟ICIs治療后，有50%的可能性會(huì)再次出現(xiàn)irAEs[18,40]，因此，還要充分考慮到患者的耐受性以及發(fā)生irAEs的嚴(yán)重程度。為盡量減少發(fā)生率，可以選擇不同類型的ICIs治療藥物(如將抗CTLA-4抑制劑改為抗PD-1或PD-L1抑制劑)[41]。

7 總 結(jié)

未來(lái)幾年，腫瘤免疫治療的發(fā)展將繼續(xù)塑造治療的格局，新的藥物將繼續(xù)進(jìn)入臨床。這些將改變irAEs的人口統(tǒng)計(jì)和流行病學(xué)，并加強(qiáng)對(duì)有效的毒性管理策略和合格的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的需求。如果要在腫瘤學(xué)這個(gè)新的和復(fù)雜的領(lǐng)域解決這些新出現(xiàn)的需求，就必須提高認(rèn)識(shí)，培訓(xùn)新一代具有診斷和管理irAEs特殊技能的醫(yī)生，并鼓勵(lì)多學(xué)科交流來(lái)了解它們引起的不良反應(yīng)類型和發(fā)生率。需要進(jìn)一步探索早期毒性生物標(biāo)志物以及如何在不影響ICIs療效的情況下，盡量減少irAEs的發(fā)生。只有對(duì)不良反應(yīng)及時(shí)有效地控制管理，才能更加安全地進(jìn)行腫瘤免疫治療。