非布司他的上市情況和新劑型研究進(jìn)展

方 娟(綜述)，翁雨天，朱梓良(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，云南 昆明 650500)

高尿酸血癥是由單鈉尿酸鹽沉積所致嘌呤代謝紊亂，尿酸排泄減少所引起的晶體相關(guān)性疾病，多發(fā)病于中年男性[1]。痛風(fēng)患者臨床典型癥狀主要為突發(fā)關(guān)節(jié)紅腫劇痛、痛風(fēng)石、關(guān)節(jié)僵硬，畸形及受累關(guān)節(jié)及周圍組織功能受限等和高尿酸血癥[2-3]。近年來，我國(guó)患有痛風(fēng)的患者逐年上升，并趨于年輕化[4]。丁宏等[5]闡述了截止至2014年中國(guó)大陸痛風(fēng)的總體患病率為1.1%，成為三高之外發(fā)病率最高的慢性疾病之一。痛風(fēng)可致患者關(guān)節(jié)功能障礙，痛風(fēng)與慢性腎臟疾病、2型糖尿病、心臟疾病、高脂血癥息息相關(guān)，尿酸持續(xù)的增高可加重對(duì)腎臟的損害，引發(fā)高血壓，最終危害患者的壽命[6-7]。因此幫助患者控制病情發(fā)展，加強(qiáng)用藥的安全性，是我們醫(yī)藥學(xué)界熱點(diǎn)研究課題之一。中國(guó)知網(wǎng)搜索非布司他，發(fā)現(xiàn)非布司他專利中其相關(guān)劑型有片劑、緩控釋制劑、固體分散制劑、膠囊、腸溶制劑等。目前國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)非布司他的劑型為片劑，膠囊劑在臨床試驗(yàn)階段。開發(fā)非布司他的不同劑型可促進(jìn)非布司他的發(fā)展，對(duì)高尿酸血癥的治療也有積極的影響。

1 非布司他各國(guó)上市情況

1.1日本 日本帝人制藥公司為本品原研廠家，于2004年初在日本申請(qǐng)上市[8-9]。其處方組成有非布司他A晶型、乳糖、部分預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000。所得的片劑為白色至微黃色，規(guī)格10 mg的片劑表面圓形不帶刻痕，規(guī)格20 mg以及40 mg的片劑表面為帶刻痕的薄膜衣片。規(guī)格為10 mg以及20 mg的片劑每片重量約為132 mg,而規(guī)格為40 mg的片劑每片重量約為261 mg。參考日本IF文書，非布司他原料藥在水中幾乎不溶，微溶于甲醇以及乙腈，略溶于乙醇，易溶于N,N-二甲基甲酰胺以及二甲基亞砜。在pH 2～6的緩沖液中幾乎不溶，在pH為7的緩沖液中極微溶解，在pH 8～10的緩沖液中微溶。非布司他原料藥在長(zhǎng)期試驗(yàn)、加速試驗(yàn)以及影響因素試驗(yàn)的考察中均穩(wěn)定。原研專利報(bào)道非布司他6種晶型，分別為A晶、B晶、C晶、D晶、G晶、E晶，其中A晶型較穩(wěn)定，在40 ℃，相對(duì)濕度為75%的30 d內(nèi)條件下，B晶、D晶、E晶會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)晶過程。這六種晶型中溶解速率最大的為E晶，其次是A晶，溶解速度最小的為C晶。

1.2中國(guó) 非布司他片在中國(guó)首獲批準(zhǔn)進(jìn)口時(shí)間為2018年10月，目前有5家醫(yī)藥企業(yè)獲得非布司他片劑生產(chǎn)資格。在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)，網(wǎng)站顯示已獲的批準(zhǔn)文號(hào)的企業(yè)(表1)。在藥品注冊(cè)與受理數(shù)據(jù)庫(kù)中導(dǎo)出數(shù)據(jù)，用Excel表進(jìn)行篩選，有61家企業(yè)在申請(qǐng)注冊(cè)，其中有21家企業(yè)批準(zhǔn)生產(chǎn)、批準(zhǔn)進(jìn)口、批準(zhǔn)補(bǔ)充、批準(zhǔn)臨床；在中國(guó)臨床數(shù)據(jù)庫(kù)用Excel表導(dǎo)出數(shù)據(jù)并進(jìn)行篩選，有80家醫(yī)藥企業(yè)在做臨床試驗(yàn)，19家做1期臨床試驗(yàn)，9家做2期臨床實(shí)驗(yàn)，6家做3期臨床實(shí)驗(yàn)，2家在做4期臨床實(shí)驗(yàn)，36家做其他方面，7家做上市后藥物研究，1家做治療新技術(shù)臨床試驗(yàn)。非布司他仿制3類、4類申報(bào)注冊(cè)有4家企業(yè)處于在審評(píng)審批辦理狀態(tài)。

表1 非布司他NMPA已有批準(zhǔn)文號(hào)

1.3美國(guó) 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)藥品數(shù)據(jù)庫(kù)查詢，非布司他在美國(guó)首次上市時(shí)間為2009年2月，商品名為ULORIC,口服ULORIC片劑含有非布司他活性成分，有兩種形式劑量強(qiáng)度分別為40 mg和80 mg。 非活性成分包括一水合乳糖，微晶纖維素，羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，二氧化硅和硬脂酸鎂。 ULORIC片劑用綠色的歐巴代Ⅱ包衣。FDA溶出數(shù)據(jù)庫(kù)中，非布司他使用磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，30 min內(nèi)取5個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣，在進(jìn)行非布司他仿制制劑的溶出度考察時(shí)可對(duì)其進(jìn)行借鑒。

1.4歐盟(European Medicines Agency，EMA) 非布司他在歐盟于2008年5月上市，在EMA網(wǎng)址查詢，邁蘭公司生產(chǎn)規(guī)格為80 mg的薄膜包衣片，其處方組成為非布司他，乳糖，微晶纖維素，硬脂酸鎂，羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，膠體水合二氧化硅，膠體無水二氧化硅，交聯(lián)聚維酮和滑石粉，使用羥丙甲纖維素，二氧化鈦(E171)，乙基纖維素，氧化鐵黃(E172)，三醋精和氧化鐵黑(E172)進(jìn)行薄膜包衣。其與Adenuric處方大致一樣，因?yàn)樵系牧鲃?dòng)性非常差，直接壓片不適合，所以制備工藝使用干法制粒。其評(píng)估報(bào)告生物學(xué)系統(tǒng)分類為Ⅱ類(低溶解，高滲透)。評(píng)估報(bào)告發(fā)現(xiàn)非布索坦Mylan 120 mg薄膜衣片與參考產(chǎn)品Adenuric 120 mg片具有生物等效性，因此在0.1 mol/L鹽酸和pH 4.5乙酸鹽緩沖液中的藥物釋放曲線在測(cè)試產(chǎn)物和參比產(chǎn)物之間沒有差異。其評(píng)估報(bào)告顯示，非布司他不具有異構(gòu)性，因其不含手性中心，用X射線衍射證明使用的是非布司他的K晶型。邁蘭公司采用紫外分光光度法測(cè)定非布司他的溶出，在pH 6.8的條件下，非布司他片在15 min時(shí)，累積溶出度大于85%，而在pH 4.5的條件下，不完全溶出。

1.5韓國(guó) 非布司他在韓國(guó)上市時(shí)間2005年8月，在韓國(guó)食品醫(yī)藥品安全部官網(wǎng)查詢非布司他，其生產(chǎn)劑型為片劑，規(guī)格有40 mg和80 mg，規(guī)格為40 mg的非布司他片的處方組成為非布司他，乳糖水合物，微晶纖維素PH102，微晶纖維素PH101，硬脂酸鎂，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，膠體二氧化硅，歐巴代II白(85F18422)，羥丙基纖維素。規(guī)格為80 mg的非布司他片的處方與規(guī)格為40 mg的非布司他片的處方基本一致，只是采用的包衣劑不一致，規(guī)格為80 mg的非布司他片的包衣劑為歐巴代II黃(85F42129)。

1.6俄羅斯 在俄羅斯網(wǎng)站查詢非布司他，處方中主藥與輔料的用量均予以給出，規(guī)格為120 mg的非布司他的各輔料用量為一水合乳糖114.75 mg，羥脯氨酸18 mg，微晶纖維素(Avicel PH101)193.5 mg，微晶纖維素(Avicel PH102)258.75 mg，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉37.5 mg，硬脂酸鎂3.75 mg， 膠體二氧化硅水溶液3.75 mg。膜殼的組成：歐巴代Ⅱ黃色85F42129(聚乙烯醇，二氧化鈦(E171)，聚乙二醇3350，滑石粉，染料氧化鐵黃(E172)19.23 mg。所得片劑，從淺黃色到黃色包衣，長(zhǎng)圓形，一側(cè)壓印有“120”。在土耳其藥監(jiān)局網(wǎng)查詢非布司他，發(fā)現(xiàn)其處方基本與在俄羅斯網(wǎng)查詢到的處方基本一致，只是輔料用量不同而已，新加坡的注冊(cè)處方也基本一致。

綜上所述，各國(guó)對(duì)非布司他的研制主要是對(duì)其處方的輔料的選擇以及用量，非布司他晶型的研究以及包衣劑的選擇，制備方法的考察等。最終目的是能仿制出與非布司他原研制劑生物等效的制劑。

2 布司他劑型研究

2.1片劑 目前上市的非布司他的劑型均為片劑，片劑有劑量準(zhǔn)確、攜帶運(yùn)輸服用方便、穩(wěn)定性高、生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)。非布司他片原研專利CN1642546A中，非布司他片劑是在流化床造粒機(jī)中加入非布司他A晶體、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、部分預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素，并對(duì)其噴水制粒得制粒物后干燥，在對(duì)制粒物進(jìn)行篩分，篩分后加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混勻后用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)進(jìn)行壓片所得素片，最后用由蒸餾水、聚乙二醇及羥丙基纖維素構(gòu)成的包衣液進(jìn)行包衣得薄膜包衣片。王劍等[10]將非布司他A晶體通過氣流微粉技術(shù)控制粒徑，同時(shí)優(yōu)化各輔料的配比制備出非布司他片劑。張衛(wèi)鋒等[11]首次提出加入鋁碳酸鎂作為藥用輔料來緩解痛風(fēng)疼痛，結(jié)果表明鋁碳酸鎂可以加快非布司他釋放和吸收，使患者疼痛減輕，胃腸道不良反應(yīng)減輕，而且在1 h內(nèi)的溶出結(jié)果高達(dá)99%。周世旺等[12]通過將非布司他A晶型與各輔料均勻混合30 min后直接壓片制備非布司他片劑，再用歐巴代包衣粉進(jìn)行包衣，最終獲得與原研上市片一致的溶出曲線，可值得參考與借鑒。楊亞軍等[13]采用強(qiáng)效崩解劑聯(lián)合表面活性劑來增加非布司他的溶出，所得片劑在影響因素、加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)中溶出度、含量及有關(guān)物質(zhì)未見顯著變化。Asif等[14]使用復(fù)合旋轉(zhuǎn)設(shè)計(jì)法設(shè)計(jì)就九種不同的處方，獲得優(yōu)化后非布司他的處方，用直接壓片法進(jìn)行壓片，并對(duì)所得片劑進(jìn)行評(píng)估，開發(fā)的配方具有成本效益和簡(jiǎn)單制造方面的優(yōu)勢(shì)。

2.2緩控釋制劑 將非布司他制備成緩控釋制劑，可避免血藥濃度峰谷波動(dòng)大的現(xiàn)象，并且給藥間隔可增大，可提高患者的順應(yīng)性。王芳等[15]通過制備非布司他的口服緩控釋制劑解決了非布司他的突釋問題，其實(shí)施例2的非布司他包衣型緩控釋制劑在2 h、6 h、12 h的釋放效果最佳。陳陽(yáng)生等[16]制備含托吡司特和非布司他的復(fù)方控釋制劑，將托吡斯特與控釋材料的制成速釋顆粒以及將托吡斯特、非布司他、控釋材料制成的控釋顆粒一起裝入膠囊中所得，所得的控釋制劑服用方便、溶出迅速，生物利用度也得到提高。張強(qiáng)等[17]認(rèn)為改進(jìn)的非布司他釋放劑型比目前已有的非布司他上市立即釋放制劑不良反應(yīng)少，維持有效血藥濃度的時(shí)間較長(zhǎng)，不良反應(yīng)的發(fā)生率也減少。王雪峰[18]通過控制包衣膜和丸芯的組成成分制備的微孔膜控釋包衣非布司他微丸有效的掩蓋非布司他的苦味，也避免了藥物在沒有完全吸收前被排泄掉。姚晨等[19]使用高速粉碎機(jī)粉碎非布司他原料，在高壓均質(zhì)機(jī)中制備非布司他納米混懸劑，在流化床底噴包衣制備非布司他納米載藥微丸，緩釋層衣使用丙烯酸樹脂RL30D和丙烯酸樹脂RS30D，最終制備成非布司他納米緩釋微丸。

2.3固體分散體制劑 歐澤桂[20]使用非布司他、聚維酮、崩解劑等通過熔體擠出法、溶劑蒸發(fā)法、噴霧干燥法制備成固體分散制劑，增加非布司他的溶出。固體分散體能提高藥物的溶出速率，是難溶性藥物的發(fā)展方向之一。宋文丁等[21]通過溶劑蒸發(fā)法制備非布司他二氧化硅固體分散體，在真空烘箱中干燥至恒重并將所得固體粉碎后過篩后進(jìn)行評(píng)估非布司他二氧化硅固體分散體的溶解度和溶解度，結(jié)果顯示非布司他二氧化硅固體分散體以非晶態(tài)存在，制備所得的固體分散體，增加了水溶性差的非布司他的溶解度和溶解速率。Tang等[22]通過優(yōu)化聚乙烯吡咯烷酮(PVP k30)和泊洛沙姆188的比例，并用粉末X射線衍射和差示掃描熱量法對(duì)非布司他進(jìn)行表征，最終觀察到優(yōu)化的處方的飽和溶解度增加，溶出度研究和和生物利用度都得到了提高，所制備的分散體儲(chǔ)存90 d仍顯示出出色的穩(wěn)定性，說明使用PVP k30和泊洛沙姆188作為輔助載體制備的非布司他分散體是可行的。

2.4膠囊劑 非布司他在膠囊方面的劑型不多，黃欣[23]將非布司他與各輔料以等量遞加法混勻制成膠囊，所得的膠囊在加速條件質(zhì)量穩(wěn)定，解決了非布司他規(guī)格小裝量差異大的缺點(diǎn)。 王雪峰[24]將非布司他原料藥與辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯、中鏈甘油三酸酯等制成軟膠囊， 溶出5 min內(nèi)的累積溶出度得到提高，降低丙二醇對(duì)主藥的不良影響。李閱東等[25]將非布司他原料粉碎后，與配制得的黏合劑進(jìn)行濕法制粒，干燥后再進(jìn)行裝膠囊，所得的膠囊劑溶出度均達(dá)94%～98%的范圍，總體上溶出度高，含量均勻度有也得到提高。

2.5腸溶制劑 腸溶制劑可以解決非布司他在胃部崩解導(dǎo)致的胃部不良反應(yīng)，也可提高非布司他的溶出度。張觀福[26]將非布司他與非甾體抗炎藥制成雙層腸溶片，將非布司他與非甾體抗炎藥分別整粒，再用雙層壓片機(jī)進(jìn)行壓片，最后用丙烯酸樹脂包衣而得，該雙層片減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，避免了藥物的首過效應(yīng)，不影響尿酸的清除，減輕患者的疼痛，提高了患者的依從性。王錫娟[27]制備非布司他片劑和微丸膠囊組成的腸溶制劑，減少對(duì)胃的刺激，有效避免胃腸道不良反應(yīng)。有專利報(bào)道[28],制備非布司他藥物組合物，非布司他原料藥在高pH值條件下下可直接溶解并吸收，為確保非布司他在小腸部位由于高pH的原因而溶解，所以使用堿化劑枸櫞酸鈉以確保非布司他的溶出后環(huán)境，以雅克宜水分散體包腸溶衣，并裝入適宜型號(hào)腸溶膠囊殼中，最終制備成非布司他腸溶膠囊，并對(duì)其進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果顯示其含量下降程度、最大單雜質(zhì)、總雜質(zhì)均小于市售片劑，穩(wěn)定性優(yōu)于市售片劑，說明該處方及制備工藝可值得參考及借鑒。

3 結(jié) 語(yǔ)

經(jīng)此次研究就非布司他各國(guó)上市情況以及制劑研究方面進(jìn)行深入的探討，探討非布司他的原研制劑的相關(guān)情況以及上市情況，為其劑型的研究提供一個(gè)方向?？诜苿┦欠遣妓舅闹饕苿鋭┬偷难芯繉?duì)高尿酸血癥的治療有積極的影響。使用非布司他治療痛風(fēng)不良反應(yīng)發(fā)生率較小，患者的耐受性良好。新劑型研究包括處方、制法、工藝選擇、工藝合理性研究，制劑成型性研究等多方面，未來在新劑型的影響下，非布司他的不同劑型有望為患者帶來更多的便利。