兒科人群多中心臨床試驗倫理協(xié)作審查模式研究

■ 奚益群 唐 燕 郭春彥 梁宇光 王 謙 王曉玲 王天有

多中心研究已經(jīng)越來越成為主流研究模式，符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展特點。涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究必須在研究開始以前獲得倫理委員會的批準(zhǔn)。研究項目由所在機構(gòu)倫理委員會獨立倫理審查是我國相關(guān)法規(guī)要求的主要倫理審查方式。多中心研究的倫理審查如果由各參與機構(gòu)倫理委員會分別審查，可能存在研究延遲開始、重復(fù)審查的效率低、資源浪費等諸多問題[1]。為推動醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展、支持多中心研究的開展，同時保證審查質(zhì)量一致性和審查工作及時性，我國正逐步推動多中心研究倫理審查結(jié)論互認(rèn)[2]?！渡婕叭说纳镝t(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》和《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》[3-5]等都提出了協(xié)作審查模式，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[6]提出，在我國境內(nèi)開展多中心研究，經(jīng)研究組長單位倫理審查后，其他成員單位應(yīng)認(rèn)可組長單位的審查結(jié)論，不再重復(fù)審查[7]。為推動兒科人群臨床試驗規(guī)范化地加快發(fā)展，依據(jù)國家相關(guān)法規(guī)及文件的規(guī)定，在中國醫(yī)院協(xié)會的牽頭組織下，依托中國兒科人群臨床試驗協(xié)作網(wǎng)的建設(shè)，課題組構(gòu)建了兒科人群多中心臨床試驗倫理審查結(jié)論互認(rèn)的協(xié)作審查模式。

1 適用范圍

以簽訂“互認(rèn)協(xié)議”的方式構(gòu)建兒科人群多中心臨床試驗倫理審查結(jié)論互認(rèn)的協(xié)作審查模式。適用于中國兒科人群臨床試驗協(xié)作網(wǎng)內(nèi)申辦者發(fā)起的注冊類兒科人群多中心臨床試驗項目的倫理協(xié)作審查。參加協(xié)議的各機構(gòu)倫理委員會均有權(quán)根據(jù)具體情況決定是否參與某項多中心臨床試驗的倫理協(xié)作審查，如不參與，則對臨床試驗的全部方案進行獨立倫理審查。

2 相關(guān)定義

“主審”倫理委員會，通常由多中心臨床試驗組長單位的倫理委員會擔(dān)任?！皡f(xié)審”倫理委員會，通常為多中心臨床試驗參與單位的倫理委員會。中心倫理審查，是指多中心臨床試驗倫理協(xié)作審查中“主審”倫理委員會開展的倫理審查工作，主要包括多中心臨床試驗研究方案的初始審查和修正案審查。

3 參與協(xié)作審查倫理委員會資格要求

3.1 組織管理要求

所在機構(gòu)給予倫理委員會工作所需資源支持，且與倫理委員會承擔(dān)的職責(zé)相符。倫理委員會的組成和管理符合法定要求，負(fù)責(zé)對所在機構(gòu)內(nèi)開展的臨床試驗進行倫理審查和全過程跟蹤審查管理。按國家相關(guān)主管部門的要求完成倫理委員會備案、年度報告；按國家相關(guān)法規(guī)、規(guī)范、指南要求建立倫理委員會章程、制度、標(biāo)準(zhǔn)操作程序等制度文件，并不斷更新確保符合最新的規(guī)范原則。符合《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設(shè)指南》最新版要求，符合《中國兒科人群臨床試驗倫理審查規(guī)范（試行版）》的建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，接受省級及以上衛(wèi)生行政主管部門組織的相關(guān)倫理委員會質(zhì)量督查、督導(dǎo)、評估。

“主審”倫理委員會應(yīng)具有較為豐富的多中心臨床試驗項目倫理審查經(jīng)驗，近3年內(nèi)有10項及以上多中心臨床試驗項目倫理審查經(jīng)驗、無臨床試驗項目核查/稽查未通過記錄?！爸鲗彙薄皡f(xié)審”倫理委員會均應(yīng)建立兒科人群多中心臨床試驗倫理協(xié)作審查的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作程序， 包括倫理委員會溝通標(biāo)準(zhǔn)操作程序、中心倫理審查標(biāo)準(zhǔn)操作程序、接受中心倫理審查結(jié)論簡易審查標(biāo)準(zhǔn)操作程序等。

3.2 倫理委員會成員、研究人員資質(zhì)要求

倫理委員會成員應(yīng)符合國家相關(guān)法規(guī)及文件關(guān)于倫理委員會成員資質(zhì)的最新要求，具有倫理審查及管理所需充分的專業(yè)知識、經(jīng)驗、能力和任職資格，熟悉和遵守國際指南及我國相關(guān)法律、法規(guī)和規(guī)范，并不存在利益沖突；應(yīng)按規(guī)范要求完成相關(guān)倫理培訓(xùn)及繼續(xù)教育學(xué)習(xí)。

研究人員應(yīng)符合國家相關(guān)法規(guī)及文件關(guān)于研究人員資質(zhì)的最新要求，遵守醫(yī)學(xué)研究倫理相關(guān)的法規(guī)、規(guī)范要求，服從倫理委員會的審查結(jié)論和管理要求，并有與所承擔(dān)研究相適應(yīng)的專業(yè)知識、臨床/研究經(jīng)驗、能力，具有開展臨床試驗的合格資格。

4 協(xié)作審查流程

4.1 啟動協(xié)作審查流程

通常由多中心臨床試驗的組長單位倫理委員會發(fā)起，即組長單位倫理委員會與已簽訂“互認(rèn)協(xié)議”的其他參與單位倫理委員會就某項特定臨床試驗是否實施倫理協(xié)作審查進行溝通。任何已簽訂“互認(rèn)協(xié)議”的參與單位倫理委員會均有權(quán)決定是否參與該項特定臨床試驗的倫理協(xié)作審查。組長單位與同意的參與單位倫理委員會確定后，即啟動倫理協(xié)作審查。

4.2 確定“主審”倫理委員會流程

通常由組長單位倫理委員會擔(dān)任“主審”倫理委員會，其他參與單位的倫理委員會作為“協(xié)審”倫理委員會。如果組長單位倫理委員會不愿意擔(dān)任“主審”倫理委員會，或組長單位倫理委員會不符合“主審”倫理委員會資格要求，則由組長單位負(fù)責(zé)推薦，在參與單位倫理委員會內(nèi)推舉符合“主審”倫理委員會（被推薦倫理委員會同意)資格的單位擔(dān)任“主審”倫理委員會，或由組長單位推舉經(jīng)省級衛(wèi)生行政主管部門批準(zhǔn)、符合“主審”倫理委員會資格的“區(qū)域倫理委員會”擔(dān)任“主審”倫理委員會。組長單位應(yīng)與推舉的“區(qū)域倫理委員會”簽訂“委托協(xié)議”。

“主審”倫理委員會可以根據(jù)項目的特點和必要性，邀請全部或部分“協(xié)審”倫理委員會主任委員或其指定委員參與中心倫理審查，以獨立顧問的方式提供意見和建議；或可以在中心倫理審查前，將全部研究方案提交全部或部分“協(xié)審”倫理委員會預(yù)審，“主審”倫理委員會在匯集預(yù)審意見后進行中心倫理審查，并對未采納的“協(xié)審”倫理委員會預(yù)審意見作解釋或說明。

5 參與協(xié)作審查各方倫理委員會職責(zé)

5.1 “主審”倫理委員會職責(zé)

5.1.1 倫理審查和全過程管理。負(fù)責(zé)多中心臨床試驗研究方案的初始審查和修正案審查，關(guān)注審查效率，最終審查結(jié)論應(yīng)在簽發(fā)后的5個工作日內(nèi)傳達(dá)“協(xié)審”倫理委員會。負(fù)責(zé)研究全過程跟蹤審查管理：①研究在本機構(gòu)的年度或定期跟蹤審查、重要安全性事件審查、違背/偏離研究方案審查、研究結(jié)束報告審查等；②本機構(gòu)現(xiàn)場訪視；③有責(zé)任將年度或定期跟蹤審查結(jié)論及時傳達(dá)“協(xié)審”倫理委員會；④有責(zé)任監(jiān)督所有參與單位的研究實施情況，及時獲取研究參與單位在研究過程中發(fā)生的不良事件、傷害事件、受試者抱怨事件、安全性報告等報告，當(dāng)上述事件與受試者的安全與權(quán)益有關(guān)或可能影響受試者繼續(xù)參與研究的意愿或?qū)ρ芯康膶嵤┊a(chǎn)生不利影響時，應(yīng)及時提醒各研究參與單位關(guān)注；⑤接受本機構(gòu)研究相關(guān)的監(jiān)查、稽查和檢查；⑥有責(zé)任、有權(quán)暫?；蚪K止違反國家相關(guān)法規(guī)、規(guī)范或未按照批準(zhǔn)方案的要求實施或受試者出現(xiàn)非預(yù)期嚴(yán)重?fù)p害的臨床試驗，但需同時制定受試者持續(xù)照顧安排計劃，審查結(jié)論與受試者持續(xù)照顧安排計劃應(yīng)及時通過指定聯(lián)系人反饋“協(xié)審”倫理委員會。

5.1.2 溝通協(xié)調(diào)。承擔(dān)建立倫理協(xié)作審查有效溝通協(xié)調(diào)機制的主要責(zé)任，有責(zé)任指定聯(lián)系人負(fù)責(zé)與“協(xié)審”倫理委員會的指定聯(lián)系人溝通協(xié)調(diào)，搭建有效溝通平臺，確保所有倫理協(xié)作審查參與單位履行協(xié)議規(guī)定的權(quán)利和義務(wù)。包括及時傳達(dá)中心倫理審查終審批件、接受“協(xié)審”倫理委員會的不同審查意見、接受研究點暫停/終止研究的審查決定等備案資料，對不采納“協(xié)審”倫理委員會意見作解釋或說明并及時反饋等。

5.1.3 隱私保護與保密。建立有效的受試者隱私保護與保密機制，按國家相關(guān)法規(guī)、規(guī)范、指南要求制定受試者隱私保護與保密的制度、操作程序，并不斷更新確保符合最新的規(guī)范原則。負(fù)責(zé)全部臨床試驗方案的受試者隱私保護與保密的倫理審查，并在知情同意書中有明確詳細(xì)的表述，確保用于研究目的的使用和披露受試者相關(guān)信息合法合規(guī)且獲得受試者書面授權(quán)。

5.1.4 記錄保存。負(fù)責(zé)保存在本機構(gòu)開展的研究項目所有倫理審查資料、審查活動和結(jié)論的記錄，以及國家相關(guān)法規(guī)規(guī)范所要求的其他記錄。依據(jù)國家相關(guān)法規(guī)的規(guī)定，在合規(guī)、合理范圍內(nèi)使“協(xié)審”倫理委員會的指定聯(lián)系人可以訪問審查記錄和相關(guān)文件記錄。

5.1.5 承擔(dān)與政府主管部門、申辦者等報告與溝通的主要責(zé)任。在提交研究相關(guān)報告、溝通文件時，在發(fā)送前可征詢“協(xié)審”倫理委員會意見。收到的監(jiān)查、稽查和檢查報告中涉及研究方案的信息應(yīng)及時通過指定聯(lián)系人反饋給“協(xié)審”倫理委員會，或監(jiān)督確?！吧贽k者”履行相關(guān)責(zé)任。

5.2 “協(xié)審”倫理委員會職責(zé)

5.2.1 倫理審查和和全過程管理。在接受“主審”倫理委員會初始審查和修正案審查的審查結(jié)論前提下，可以采用簡易審查的方式對本機構(gòu)開展的研究進行倫理審查，主要審查研究項目在本機構(gòu)的可行性，一般情況下不再對研究方案設(shè)計提出修改意見，可根據(jù)研究在本機構(gòu)開展的實際需要對知情同意相關(guān)要求及文件包括知情同意過程、知情同意書、相關(guān)招募廣告等提出適度修改意見，有權(quán)不批準(zhǔn)研究在本機構(gòu)的開展。負(fù)責(zé)研究項目在本機構(gòu)開展的全過程跟蹤審查管理：①本機構(gòu)年度或定期跟蹤審查、重要安全性事件審查、違背/偏離研究方案審查、研究結(jié)束報告審查等；②本機構(gòu)現(xiàn)場訪視；③要求并監(jiān)督本機構(gòu)研究人員嚴(yán)格按照“主審”倫理委員會同意的研究方案實施研究，未經(jīng)“主審”倫理委員會同意，不得啟動任何研究、不得修改或者偏離研究方案，但不包括為了及時消除對受試者的緊急危害時同意研究者所做的改動，此類修改或偏離應(yīng)當(dāng)及時向“主審”倫理委員會報告，并說明理由；④初始審查或跟蹤審查中，如審查認(rèn)為有必要提出修改研究方案意見或建議，應(yīng)形成書面文件提交給“主審”倫理委員會，并按“主審”倫理委員會審查意見或反饋意見執(zhí)行；⑤有權(quán)暫停或終止本中心的臨床試驗，但需制定受試者持續(xù)照顧安排計劃，審查結(jié)論與受試者持續(xù)照顧安排計劃應(yīng)及時報告“主審”倫理委員會備案；⑥接受本機構(gòu)研究相關(guān)的監(jiān)查、稽查和檢查。

5.2.2 溝通協(xié)調(diào)。配合“主審”倫理委員會建立倫理協(xié)作審查有效的溝通協(xié)調(diào)機制，有責(zé)任指定聯(lián)系人負(fù)責(zé)與“主審”倫理委員會指定聯(lián)系人溝通協(xié)調(diào)；應(yīng)“主審”倫理委員會的要求，需配合提供審查記錄和相關(guān)文件記錄。

5.2.3 隱私保護與保密。建立有效的受試者隱私保護與保密機制，按國家相關(guān)法規(guī)、規(guī)范、指南要求制定受試者隱私保護與保密的制度、操作程序，并不斷更新確保符合最新的規(guī)范原則。嚴(yán)格執(zhí)行不低于“主審”倫理委員會關(guān)于受試者隱私保護與保密的規(guī)定和措施，確保用于研究目的的使用和披露受試者相關(guān)信息合法合規(guī)且獲得受試者書面授權(quán)。

5.2.4 記錄保存。負(fù)責(zé)保存在本機構(gòu)開展研究項目的所有倫理審查資料、審查活動和結(jié)論的記錄，以及國家相關(guān)法規(guī)規(guī)范所要求的其他記錄。

5.2.5 承擔(dān)與政府主管部門、申辦者等報告與溝通的協(xié)助責(zé)任。及時反饋“主審”倫理委員會提交的研究相關(guān)報告、溝通文件的征詢意見。收到的監(jiān)查、稽查和檢查報告中涉及研究方案的信息及時通過指定聯(lián)系人反饋給“主審”倫理委員會，或督促確?！吧贽k者”相關(guān)責(zé)任的落實。