卵巢成熟性畸胎瘤惡變?yōu)橄侔?例

劉平祎，趙小曉，張淳

430056 武漢，江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)系(劉平祎)；430014 武漢，武漢市中心醫(yī)院 病理科(趙小曉)，婦科(張淳)

卵巢成熟囊性畸胎瘤(mature cystic teratoma,MCT)是最常見(jiàn)的卵巢生殖細(xì)胞腫瘤，常發(fā)生于女性生育期。MCT是由于第二次減數(shù)分裂失敗或第一次減數(shù)分裂失敗的前生殖細(xì)胞形成的。MCT中僅有1%～2%的病例發(fā)生惡變，多見(jiàn)于絕經(jīng)后婦女，大多數(shù)惡變?yōu)轺[癌，約占75%，腺癌變僅占7%[1]。現(xiàn)將我科收治的1例育齡期婦女MCT發(fā)生腺癌變的病例匯報(bào)如下。

1 臨床資料

患者，女，33歲。因“發(fā)現(xiàn)盆腔包塊3年余”于2020年4月29日入院。自訴10歲時(shí)因發(fā)現(xiàn)一側(cè)卵巢巨大包塊行單側(cè)卵巢切除術(shù)(具體不詳)；12歲再次發(fā)現(xiàn)另一側(cè)卵巢囊腫，自訴較小，未行特殊治療。平素月經(jīng)欠規(guī)則，2020年1月25日至2020年4月22日期間間斷少量陰道出血，未予特殊診治。專科檢查：外陰、陰道、宮頸未見(jiàn)異常，子宮前位，正常大小，盆腔可捫及一直徑約12 cm包塊，質(zhì)稍硬，活動(dòng)度欠佳，無(wú)壓痛。外院資料： 2017年6月1日當(dāng)?shù)蒯t(yī)院彩超示：右卵巢見(jiàn)1.2 cm×1.0 cm稍高回聲區(qū)；2017年10月10日當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查彩超示：右附件區(qū)見(jiàn)5.3 cm×4.0 cm混合回聲區(qū)(畸胎瘤？)。2009年、2018年各順產(chǎn)一胎。2020年4月13日當(dāng)?shù)蒯t(yī)院彩超示：盆腔巨大包塊10.9 cm×7.1 cm。

入院后檢查：血CEA 6.27 ng/mL(正常值范圍0～3 ng/mL)，血CA125、CA199、AFP、HCG值均正常。2020年4月28日彩超示：子宮大小正常，內(nèi)膜厚1.0 cm，盆腔偏左較大不規(guī)則回聲區(qū)12.1 cm×11.4 cm×8.0 cm，不排除卵巢癌，盆腔可見(jiàn)1.1 cm×0.5 cm液性暗區(qū)。盆腔MRI示(圖1)：盆腔一不規(guī)則形巨大腫塊(11.4 cm×8.8 cm×11.3 cm)，囊壁厚薄欠均，并可見(jiàn)散在線性分隔，脂肪結(jié)節(jié)及少量的實(shí)性成分，一不規(guī)則形狀的壁結(jié)節(jié)增強(qiáng)后可見(jiàn)強(qiáng)化,考慮卵巢來(lái)源：1)畸胎瘤；2)上皮來(lái)源腫瘤。其余各項(xiàng)常規(guī)檢查無(wú)異常。

圖1 患者盆腔磁共振影像

處理：考慮患者間斷性少量陰道出血，為排除子宮內(nèi)膜病變，于2020年5月1日行診斷性刮宮術(shù)，術(shù)后病檢示：子宮內(nèi)膜腺體呈增殖性改變，間質(zhì)較致密，另見(jiàn)小塊游離宮頸組織呈慢性炎癥伴鱗狀上皮增生及濕疣樣變。2020年5月7日行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見(jiàn)右側(cè)卵巢腫瘤增大直徑約11 cm，表面光滑，呈多房改變，右側(cè)輸卵管外觀無(wú)明顯異常，左側(cè)卵巢缺如，左側(cè)輸卵管長(zhǎng)約5 cm，遠(yuǎn)端及傘端不可見(jiàn)，盆腹腔、大網(wǎng)膜、腸管、闌尾未見(jiàn)明顯異常，無(wú)腹水，因患者較年輕，先行右側(cè)卵巢腫瘤剝除術(shù)，剖視標(biāo)本:右側(cè)卵巢腫瘤部分囊腔見(jiàn)褐色囊液，部分見(jiàn)油脂樣組織，另見(jiàn)菜花樣組織，質(zhì)糟脆，色黃白，實(shí)性。將腹腔沖洗液及標(biāo)本送檢。術(shù)中快速冰凍示：右側(cè)卵巢腫瘤鏡下見(jiàn)成熟性囊性畸胎瘤成分及惡性上皮性腫瘤成分，分類待常規(guī)及免疫組化。因患者無(wú)生育要求，遂行腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查+腹腔探查術(shù)+全子宮及右側(cè)附件切除術(shù)+左側(cè)輸卵管切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+部分大網(wǎng)膜切除+腹腔熱灌注，闌尾外觀未見(jiàn)異常，未切除。術(shù)后病檢示：腹腔沖洗液、全子宮、雙側(cè)輸卵管、大網(wǎng)膜病理均無(wú)異常，淋巴結(jié)未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。右側(cè)卵巢腫瘤病理示：鏡下見(jiàn)卵巢成熟性囊性畸胎瘤成分及腺癌成分(備注：腫瘤性上皮表達(dá)下消化道免疫表型,局部與不典型上皮相移行，臨床排除消化道原發(fā)腺癌轉(zhuǎn)移或累及卵巢后，可認(rèn)為卵巢成熟型囊性畸胎瘤惡變-惡性成分為低分化腺癌)。免疫組化：SATB2、Mucin-2、Villin、CDX-2、CK20、P16彌漫(+)，PMS2、MSH2、MLH1、MSH6均(+)，余P63、P40、PR、ER、Pax-8、MUC4、CK5/6、CK7、WT-1、Vimentin、CA125(-)，Ki-67熱點(diǎn)區(qū)約50%。黏液染色部分細(xì)胞(+)(圖2)。胃鏡及腸鏡檢查無(wú)異常，排除胃腸道腫瘤轉(zhuǎn)移可能性。該病例術(shù)后診斷：右側(cè)卵巢成熟型畸胎瘤惡變(腺癌)ⅠA期。術(shù)后行6周期的TC方案(紫杉醇135～175 mg/m2d1+卡鉑AUC=5 d1,q3w)化療，2020年6月5日復(fù)查CEA恢復(fù)正常。在撰寫(xiě)本報(bào)告時(shí)，患者術(shù)后隨訪5月余，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，因手術(shù)后時(shí)間尚短，仍需進(jìn)一步隨訪觀察。

圖2 卵巢成熟性囊性畸胎瘤成分及腺癌成分常規(guī)病理及免疫組化染色

2 討 論

MCT以良性成熟性畸胎瘤為主，很少發(fā)生惡變。MCT惡變的發(fā)生機(jī)制仍不清楚，有研究發(fā)現(xiàn)高危型人乳頭狀瘤病毒感染可能是MCT惡變?yōu)轺[癌的原因之一[2]。另有研究表明KRAS和野生型BRAF基因突變可引起MCT向腺癌惡性轉(zhuǎn)化[3]。Bal等[4]發(fā)現(xiàn)MCT的惡性轉(zhuǎn)化可能與長(zhǎng)期存在未切除的MCT有關(guān)。惡性腫瘤的發(fā)生需要長(zhǎng)期的過(guò)程，本病例患者12歲發(fā)現(xiàn)右側(cè)卵巢囊腫，20余年未治療，因此提醒我們對(duì)于MCT應(yīng)及時(shí)進(jìn)行治療，以防惡變的發(fā)生。

2.1 診斷

2.1.1 臨床表現(xiàn) 術(shù)前診斷MCT的惡性轉(zhuǎn)化是很難的。該病的診斷年齡為13～77歲，平均年齡45歲。MCT引起的惡性腫瘤一般沒(méi)有特征性的體征或癥狀，常見(jiàn)癥狀為腹痛、腫塊大于9.9cm、陰道出血、腫瘤增大速度快、體重下降、腫瘤巨大產(chǎn)生的壓迫癥狀如便秘等[5]。MCT惡變?yōu)轭惏┗颊咧屑s有1/3因腫瘤細(xì)胞分泌血清素(5-羥色胺)、緩激肽、組胺和前列腺素等，可能出現(xiàn)皮膚潮紅、腹瀉、支氣管痙攣和瓣膜性心臟病等類癌綜合征[6]。

2.1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 MCT可以來(lái)源于外胚層(皮膚、神經(jīng)組織)、中胚層(肌肉、脂肪組織)或內(nèi)胚層(消化組織、支氣管)。各組織都可能發(fā)生癌變，因此各腫瘤標(biāo)志物都可能升高。當(dāng)MCT惡變?yōu)轺[癌時(shí)血清SCC-Ag、M-CSF、CA125、CA199和CEA水平可升高[6]。其中SCC-Ag水平升高(>2.5ng/mL)被視為目前MCT鱗癌變術(shù)前診斷最有用的標(biāo)記物[7]。MCT腺癌變患者可有血清CA125、CA199及CEA水平升高[8]。但MCT惡變?yōu)轭惏┗蚧准?xì)胞癌患者的腫瘤標(biāo)志物沒(méi)有顯著增加[6]。另有報(bào)道提出中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞的比率升高(≥5.0)是MCT惡變的術(shù)前診斷指標(biāo)[9]。MCT鱗癌變還可引起高鈣血癥[10]。

2.1.3 影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查可幫助MCT惡性轉(zhuǎn)化的診斷。多普勒超聲對(duì)腫瘤內(nèi)血流阻力指數(shù)<0.4，搏動(dòng)指數(shù)<0.82時(shí)，則提示存在惡性腫瘤的可能性[11]。MRI表現(xiàn)有助于鑒別良惡性腫瘤。鄧雯雯[12]總結(jié)了MCT惡變的MRI表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)良性MCT多為囊性，實(shí)性成分很少且無(wú)強(qiáng)化；MCT惡變一般為囊實(shí)性腫塊，腫塊多大于10 cm，形態(tài)不規(guī)則，可見(jiàn)脂肪成分，實(shí)性部分多彌散受限，囊壁和分隔厚薄欠均，增強(qiáng)掃描呈條片樣、花環(huán)形及結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化；若未觀察到實(shí)性成分, 需通過(guò)透壁樣生長(zhǎng)或直接侵犯鄰近的盆腔器官等惡性征象來(lái)進(jìn)一步明確MCT惡變的診斷。本病例患者根據(jù)MRI表現(xiàn)，提示存在惡變的可能。

2.1.4 術(shù)中快速切片診斷 術(shù)中冰凍切片診斷卵巢腫瘤是一種較準(zhǔn)確的組織病理學(xué)診斷方法。術(shù)中冰凍切片分析對(duì)惡性腫瘤的敏感性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為80%和100%[13]。術(shù)中快速切片診斷用于確定腫瘤的性質(zhì)，因惡性成分可能只存在于局部，在取樣前仔細(xì)的腹腔探查及充分的取樣是必不可少的，術(shù)中快速切片診斷結(jié)果不同，治療方法也各不相同。但術(shù)中快速切片診斷在區(qū)分原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性卵巢腫瘤方面僅是中等敏感性[14]，因此我們還需與轉(zhuǎn)移性腫瘤相鑒別。若冰凍結(jié)果與臨床信息提示不符可以將腫瘤組織二次送檢，進(jìn)行術(shù)中快速切片診斷，明確腫瘤性質(zhì)。

該病例為33歲育齡期女性，確診前有異常子宮出血、腫塊大、腫瘤標(biāo)志物升高，影像學(xué)懷疑惡變，術(shù)中快速切片診斷見(jiàn)成熟性囊性畸胎瘤成分及惡性上皮性腫瘤成分。因此，臨床上具有上述臨床表現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物異常升高，有影像學(xué)特征表現(xiàn)者，應(yīng)高度懷疑惡性腫瘤，需送術(shù)中快速切片診斷以防漏診。

2.2 鑒別診斷

畸胎瘤惡變病理診斷應(yīng)同時(shí)有成熟畸胎瘤成分和惡性轉(zhuǎn)化成分，還應(yīng)排除其他惡性病變。要確定畸胎瘤惡變的組織學(xué)來(lái)源需根據(jù)組織學(xué)和免疫表型進(jìn)行鑒別。本案例需與以下2種病變相鑒別。

2.2.1 消化道原發(fā)性腺癌的卵巢轉(zhuǎn)移 MCT引起的下消化道腺癌大多表現(xiàn)為腸分化特征，通常表現(xiàn)出與消化道原發(fā)性腺癌相同的免疫組化特征(CK20、Mucin-2和CDX-2陽(yáng)性，而CK7陰性)，因此需根據(jù)病理表現(xiàn)及臨床癥狀與消化道原發(fā)性腺癌卵巢轉(zhuǎn)移相鑒別。MCT腺癌變鏡下常觀察到腺癌上皮有大量的杯狀細(xì)胞，且有從良性到不典型增生再到惡性腺體相移行的病理變化，提示惡性成分來(lái)自畸胎瘤內(nèi)的良性上皮結(jié)構(gòu)。另外，轉(zhuǎn)移性腫瘤常累及雙側(cè)卵巢。本患者為卵巢腫瘤為單側(cè)，無(wú)消化道疾病史，無(wú)家族消化道腫瘤病史，且術(shù)中探查胃腸道各器官未見(jiàn)異常，行胃鏡及腸鏡檢查無(wú)異常，可排除消化道腫瘤轉(zhuǎn)移可能性。

2.2.2 原發(fā)性上皮性卵巢癌合并同側(cè)成熟型畸胎瘤 區(qū)分兩個(gè)獨(dú)立的腫瘤發(fā)生在同一卵巢也很重要，我們可以通過(guò)病理及免疫組化等進(jìn)行鑒別診斷。原發(fā)性上皮性卵巢癌的免疫組化染色多表現(xiàn)為CK7陽(yáng)性表達(dá)，CK20和CDX-2陰性。而在我們的病例中呈現(xiàn)相反的結(jié)果(CK20和CDX-2陽(yáng)性，CK7陰性)，所以可以排除原發(fā)性上皮性卵巢癌合并成熟型畸胎瘤的可能性。

2.3 治療及預(yù)后

因MCT惡變罕見(jiàn)，尚無(wú)最佳的治療方法，目前以手術(shù)治療為主，輔以放化療。Ⅰ期的患者預(yù)后相對(duì)較好[15]。

2.3.1 手術(shù)治療 對(duì)于Ⅰ期患者，若無(wú)生育要求一般主張全面分期手術(shù)，即腹水或腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查+腹腔探查術(shù)+全子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)+選擇性盆腔淋巴結(jié)及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除+大網(wǎng)膜切除，初次手術(shù)發(fā)現(xiàn)闌尾外觀無(wú)異?？刹磺谐齕16]；對(duì)育齡期有生育要求的Ⅰ期患者，在全面手術(shù)分期基礎(chǔ)上,ⅠA、ⅠC期行患側(cè)附件切除, ⅠB期行雙側(cè)附件切除。對(duì)>Ⅰ期的患者應(yīng)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，盡可能地切除病灶及轉(zhuǎn)移灶。研究發(fā)現(xiàn)僅有一半的病例在冰凍組織切片中發(fā)現(xiàn)了惡性轉(zhuǎn)變[17]，這增加了再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤常和周?chē)M織發(fā)生粘連，在手術(shù)過(guò)程中應(yīng)盡可能避免腫瘤破裂，以免播散。對(duì)于MCT惡性轉(zhuǎn)化尚未超出包膜時(shí)，完全手術(shù)切除腫瘤對(duì)于長(zhǎng)期生存是非常重要的[18]。本病例雖為育齡期患者，但無(wú)生育要求，故行全面分期手術(shù)，以求更好的預(yù)后。

2.3.2 放/化療 卵巢癌的一線化療方案首選鉑+紫杉烷，一般行6個(gè)周期治療，該化療方案對(duì)卵巢腫瘤有顯著的抑制作用，可以增加患者的長(zhǎng)期生存率[5]。有研究應(yīng)用卡鉑、紫杉醇和貝伐單抗聯(lián)合化療成功治療1例ⅢA1期的MCT鱗癌患者，貝伐單抗可考慮用于改善該腫瘤晚期的預(yù)后治療[19]。與單純惡性卵巢癌切除手術(shù)相比，在細(xì)胞減滅術(shù)中加入腹腔熱灌注可使中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期延長(zhǎng)3.5個(gè)月，中位總生存期延長(zhǎng)11.8個(gè)月，且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、不良事件的發(fā)生率和類型以及與健康相關(guān)的生活質(zhì)量結(jié)果沒(méi)有顯著差異[20]。婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2019)[21]提出腹腔熱灌注可用于卵巢癌(包括少見(jiàn)類型的卵巢腫瘤)的初治治療及預(yù)防惡性腫瘤術(shù)后腹膜腔種植轉(zhuǎn)移。Yu等[8]發(fā)現(xiàn)所研究的所有惡性MCT伴腹膜播散均為腸型腺癌(CK20和Mucin-2陽(yáng)性，CK7陰性)，該類腫瘤可能更易在腹腔內(nèi)播散，這是應(yīng)用腹腔熱灌注治療的合理依據(jù)。有報(bào)道顯示接受烷基化藥物作為輔助化療的患者可從中獲益，而放射治療不但不能延長(zhǎng)生存率且對(duì)卵巢功能產(chǎn)生不可逆損傷[22]。Yoshida等[23]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后放療或同步放化療對(duì)MCT鱗癌變晚期患者的治療是有效的且對(duì)其預(yù)后有重要影響。本病例患者較年輕，為預(yù)防腹膜播散，故行腹腔熱灌注，且術(shù)后予紫杉醇+卡鉑化療，隨訪未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

2.3.3 其他治療KRAS突變可能與MCT腺癌變相關(guān)，因此Li等[24]提出對(duì)抗表皮生長(zhǎng)因子受體的靶向治療可能是有效的。Gordon等[25]描述了1例肝內(nèi)殘留畸胎瘤引起的未分化腺癌患者，在用全反式維甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)治療后獲得完全緩解。ATRA可誘導(dǎo)不同類型惡性腫瘤的體外細(xì)胞分化和生長(zhǎng)抑制，建議考慮用ATRA治療不能切除的惡性轉(zhuǎn)化為腺癌的畸胎瘤。但治療方案暫未標(biāo)準(zhǔn)化，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估這些治療方法對(duì)這種罕見(jiàn)腫瘤的有效性。

2.3.4 預(yù)后 凌靜嫻等[15]分析了14例MCT惡變術(shù)后化療的病例發(fā)現(xiàn)，鱗癌變的5年生存率(57%)是腺癌變(14.3%)的4倍，并且預(yù)后良好的患者均為臨床Ⅰ期, >Ⅰ期的患者長(zhǎng)期生存率較差。Chen等[26]報(bào)道腫瘤體積大(>13.8 cm)的患者預(yù)后比腫瘤小的患者差。且腫瘤標(biāo)志物與預(yù)后相關(guān)，腫瘤標(biāo)志物陰性的患者長(zhǎng)期生存率比陽(yáng)性患者高很多，如血清SCC-Ag為陽(yáng)性者2年及5年生存率分別為48.9%、39.1%，陰性者2年及5年生存率分別為83.3%、83.3%；CA125陽(yáng)性者2年及5年生存率分別為32.0%、18.0%，陰性者2年及5年生存率分別為92.9%、92.9%[26]。另外，年齡≥45歲的患者預(yù)后比<45歲的差[27]。因此，預(yù)后可能與腫瘤細(xì)胞學(xué)類型、臨床分期、腫瘤大小、腫瘤標(biāo)志物及年齡相關(guān)。本病例較年輕，腺癌ⅠA期，CEA輕度升高，術(shù)后復(fù)查CEA恢復(fù)至正常范圍內(nèi)，隨訪5月余，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。

綜上所述，MCT惡變很少見(jiàn)，MCT惡變?yōu)橄侔└鼮楹币?jiàn)。因早期缺乏特征性的臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致術(shù)前很難確診MCT腺癌變。年齡、腫塊大小、腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)可以輔助診斷。確診主要依賴病理檢查及免疫組化。術(shù)者在術(shù)中應(yīng)該準(zhǔn)確識(shí)別異常部位做標(biāo)記、多取材，以期提高術(shù)中快速切片診斷的準(zhǔn)確性，減少漏診。診斷MCT惡變?yōu)橄侔裟[瘤性上皮表達(dá)消化道免疫表型，還應(yīng)結(jié)合消化道檢查，排除消化道原發(fā)腺癌轉(zhuǎn)移。無(wú)生育要求者，全面分期手術(shù)是最常見(jiàn)手術(shù)方式，化療可以延長(zhǎng)生存率，放療仍有爭(zhēng)議。

作者聲明：本文全部作者對(duì)于研究和撰寫(xiě)的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)的學(xué)術(shù)不端檢測(cè)。

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權(quán)：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書(shū)等協(xié)議。