腎鱗狀細(xì)胞癌診療現(xiàn)狀及免疫治療新思考*

宋坤，周裕文，陳燁，劉繼彥

610041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院 生物治療科

腎惡性腫瘤90%以上為腎細(xì)胞癌及腎盂尿路上皮癌，腎鱗狀細(xì)胞癌十分罕見(jiàn)，約占腎惡性腫瘤的0.5%[1]。目前腎鱗癌的發(fā)病機(jī)制不明，有研究報(bào)道腎原基的未分化干細(xì)胞具有多向分化潛能，在發(fā)育過(guò)程中可能出現(xiàn)鱗狀上皮分化，之后形成鱗狀細(xì)胞癌[2]；也有研究顯示長(zhǎng)期腎結(jié)石及慢性炎癥刺激會(huì)導(dǎo)致尿路上皮鱗狀化生和不典型增生，從而引起鱗狀細(xì)胞癌[3]。腎鱗癌絕大部分起源于腎盂，罕見(jiàn)起源于腎實(shí)質(zhì)的報(bào)道，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道多數(shù)以個(gè)案形式呈現(xiàn)。本文擬對(duì)腎鱗癌的流行病學(xué)特征、臨床癥狀、診斷、治療及預(yù)后等進(jìn)行總結(jié)，結(jié)合課題組收治的1例對(duì)免疫聯(lián)合化療藥物產(chǎn)生較好療效的晚期腎鱗癌病例，探討免疫藥物在本病的應(yīng)用前景。

1 腎鱗癌的流行病學(xué)特征

腎鱗癌主要發(fā)生于腎盂，罕見(jiàn)于腎實(shí)質(zhì)，高發(fā)年齡為50～70歲，男女發(fā)病率無(wú)明顯區(qū)別[4-5]。目前腎鱗癌發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與結(jié)石、感染、解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)外源性化學(xué)藥品、放射治療、高鈣血癥和維生素A缺乏等因素有關(guān)[6-7]。

1.1 腎結(jié)石

國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道，腎結(jié)石是腎鱗癌最常見(jiàn)的高危因素，特別是鹿角形結(jié)石。在確診腎鱗癌的患者中，50%以上伴有腎結(jié)石或腎結(jié)石合并慢性炎癥。發(fā)病機(jī)理可能是腎結(jié)石及慢性炎癥的長(zhǎng)期刺激，致腎盂移行上皮細(xì)胞發(fā)生鱗狀化生、不典型增生，最終引起鱗狀細(xì)胞癌[8-9]。

1.2 腎積水積膿

臨床上腎積水、積膿最常見(jiàn)的原因?yàn)槟I結(jié)石或結(jié)石伴感染，其次為尿路梗阻、輸尿管口囊腫、腎盂輸尿管異位開(kāi)口等。有研究報(bào)道了腎積水或腎積膿合并腎鱗癌的案例[10]，而未發(fā)現(xiàn)這些患者有腎結(jié)石和其他慢性感染的證據(jù)和病史。因此，腎積水或積膿也可能會(huì)誘發(fā)腎鱗癌。

1.3 腎臟解剖結(jié)構(gòu)異常

腎臟解剖結(jié)構(gòu)異常也是腎鱗癌的危險(xiǎn)因素，馬蹄腎是最常見(jiàn)的先天性融合畸形，發(fā)病率約為0.25%[11]，其次為異位腎、腎下垂等。異常的解剖結(jié)構(gòu)會(huì)導(dǎo)致尿液流通不暢，使腎臟發(fā)生結(jié)石、積水、梗阻、慢性感染等合并癥，長(zhǎng)期的結(jié)石、尿路梗阻、慢性炎癥的刺激促進(jìn)了鱗癌的發(fā)生。

1.4 其他因素

其他因素如化學(xué)物質(zhì)、維生素A缺乏、放化療、血吸蟲(chóng)病、激素失調(diào)等多種因素也會(huì)誘發(fā)腎鱗癌[12-16]。因腎鱗癌罕見(jiàn)，有關(guān)其危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道，尚需要大樣本的研究支持。

2 腎鱗癌的臨床表現(xiàn)

腎鱗癌起病隱匿，早期可無(wú)明顯癥狀，多數(shù)患者在確診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[17]。區(qū)域淋巴結(jié)是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，其次為肺、肝、骨[18]，其余少見(jiàn)部位有孤立性頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[19]、皮膚轉(zhuǎn)移[20]。腎鱗癌主要臨床表現(xiàn)為腹痛、腹部包塊、腰疼、鏡下血尿和發(fā)熱，也可出現(xiàn)厭食、體重下降、乏力、惡病質(zhì)等其他癥狀。此外，還可出現(xiàn)副瘤綜合癥，表現(xiàn)為白細(xì)胞增多、血小板增多、粒細(xì)胞集落刺激因子升高、高鈣血癥等[8,21]。臨床上大多數(shù)腎鱗癌患者常伴有腎結(jié)石、感染、腎盂積水、積膿等疾病，容易造成漏診、誤診，當(dāng)上述病史伴有副瘤綜合癥、腰疼、血尿、納差、體重下降等情況，應(yīng)警惕有無(wú)合并腎鱗癌可能[5,22-23]。

3 腎鱗癌的診斷

腎鱗癌的診斷困難,常常被結(jié)石、積水、積膿、感染等其他特征掩蓋，臨床上容易出現(xiàn)漏診和誤診。CT/MRI和超聲是評(píng)價(jià)腎臟惡性腫瘤的重要手段，病理學(xué)仍然是腎鱗癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可以通過(guò)尿脫落細(xì)胞學(xué)、輸尿管軟鏡下細(xì)針穿刺或手術(shù)切除活檢予以明確。腎鱗癌的鑒別診斷包括黃色肉芽腫性腎盂腎炎、腎盂炎、慢性腎盂腎炎和伴副腫瘤綜合征的腎細(xì)胞癌、腎臟替代性脂肪瘤等。

3.1 影像學(xué)檢查

腎鱗癌無(wú)特殊的影像表現(xiàn)，多呈軟組織腫塊影，常伴有結(jié)石、積水、鈣化灶[9,16]。超聲表現(xiàn)為中低回聲實(shí)質(zhì)性腫塊，邊界不清，腎實(shí)質(zhì)變薄，彩色多普勒血流顯像可見(jiàn)異常走行的條狀及點(diǎn)狀斷續(xù)血流信號(hào)[24]。CT常表現(xiàn)為囊實(shí)性腫塊，形態(tài)不規(guī)則，邊界模糊不清，可伴有腎盂積水、積膿、結(jié)石；部分患者表現(xiàn)為腎盂蟲(chóng)蝕樣侵襲性病變，而無(wú)實(shí)質(zhì)性腫瘤[25-26]。MRI表現(xiàn)為等T1低T2信號(hào)，不均勻強(qiáng)化、邊界不清腫塊影、可同時(shí)累及腎實(shí)質(zhì)、腎盂、輸尿管、突破腎包膜[27]。此外，Deng等[28]發(fā)現(xiàn)18F-FDG-PET/CT對(duì)原發(fā)性腎盂鱗狀細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)患者有診斷價(jià)值，但目前腎鱗癌的影像學(xué)檢查均缺乏特異性，只能起輔助診斷的作用。

3.2 病理學(xué)檢查

病理學(xué)檢查包括尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查和組織活檢。尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查方便、無(wú)創(chuàng)、特異性高，是泌尿系腫瘤診斷和隨訪常用的檢查方法，但要確定是否為鱗狀細(xì)胞癌常較為困難。對(duì)于影像提示有腎盂腫瘤的患者，可通過(guò)輸尿管軟鏡直視下觀察腫瘤并通過(guò)細(xì)針穿刺進(jìn)行活檢或手術(shù)切除活檢明確病理。病理特點(diǎn)：肉眼可見(jiàn)腎鱗癌腫塊大，伴壞死、潰爛，常有腎實(shí)質(zhì)和腎周軟組織的侵犯[29]。鏡下可見(jiàn)癌細(xì)胞呈巢狀、片狀排列，圓形、橢圓或多角形,細(xì)胞核深染，異型性明顯，中/低分化，角化珠和細(xì)胞間橋不太明顯[5,30]。免疫組化常表現(xiàn)為CK5/6(+)、p63(+)、EMA(+)、p40(+)、GATA-3(+)、vimentin(-)、CK20(-)、CK7(-)[27,30]、PCNA(+)[31]。

臨床上不同檢查方法各有優(yōu)劣。我們認(rèn)為，腎鱗癌診斷應(yīng)結(jié)合不同影像及病理的特點(diǎn)，采取方便、快捷、有效的方法，早期做出診斷和治療，以提高患者的預(yù)后。

4 腎鱗癌的治療

腎鱗癌的總體治療原則：局限期手術(shù)為主，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者采取以化療為主的綜合治療。

4.1 手術(shù)治療

針對(duì)局限期腎鱗癌，手術(shù)是主要治療方法[6]。多數(shù)研究表明，對(duì)于腎盂部位腫瘤，主要手術(shù)方式為腎盂癌根治術(shù)，包括腎輸尿管切除+膀胱袖套狀切除[32]。也有研究認(rèn)為腎鱗癌極少出現(xiàn)輸尿管、膀胱的種植性轉(zhuǎn)移，可行腎及部分輸尿管切除[33]。發(fā)生于腎實(shí)質(zhì)的鱗癌罕見(jiàn)報(bào)道，手術(shù)以患腎根治性切除術(shù)為主。有研究者對(duì)已有的腎鱗癌報(bào)道進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在37例腎鱗癌患者中，接受腎根治性切除術(shù)的患者與接受腎盂癌根治術(shù)的患者在生存時(shí)間上的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[34]。因此，在臨床工作中，需結(jié)合患者情況制定個(gè)體化治療方案。

4.2 放療及化療

腎鱗癌對(duì)放化療相對(duì)不敏感[35-36]，對(duì)于早期腎鱗癌患者，現(xiàn)有報(bào)道發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助放化療的治療效果尚不明確，未能改善患者預(yù)后[36-37]。局部進(jìn)展期腎鱗癌術(shù)后輔助放化療有助于延長(zhǎng)生存，Rausch等[38]報(bào)道顯示根治術(shù)后pT3N0M0的患者，行5-氟尿嘧啶聯(lián)合50 Gy放療，達(dá)到了87個(gè)月的生存時(shí)間。對(duì)于晚期腎鱗癌患者，則是以化療為基礎(chǔ)的綜合治療。由于腎鱗癌發(fā)病率低，沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化療方案推薦，臨床上往往參照晚期尿路上皮癌使用GC(吉西他濱、順鉑)或MVAC(甲氨蝶呤、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、順鉑)方案進(jìn)行一線化療[39]。如果出現(xiàn)腦、骨等轉(zhuǎn)移可聯(lián)合相應(yīng)部位的姑息性放射治療。

4.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

人體免疫系統(tǒng)通過(guò)一系列共刺激和共抑制受體及其配體(免疫檢查點(diǎn))來(lái)保護(hù)宿主免受自身免疫、過(guò)敏和傳染病的侵襲[40-41]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞利用免疫檢查點(diǎn)來(lái)逃避機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，最終進(jìn)展、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移[40,42]。在這些免疫檢查點(diǎn)中，程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death 1,PD-1)和程序性細(xì)胞死亡配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)在生理免疫穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用，被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視的重要途徑[43]。腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)PD-1/PD-L1信號(hào)通路激活，抑制外周組織T細(xì)胞遷移、增殖，負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，致腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[40]。目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑，特別是PD-1和PD-L1的抗體，已經(jīng)顯示出對(duì)多種實(shí)體瘤的臨床療效，成為新的抗癌治療的有效靶點(diǎn)[44]。PD-1和PD-L1的抑制劑通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，逆轉(zhuǎn)被抑制的T細(xì)胞功能并增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫，提高腫瘤患者的抗腫瘤免疫力，產(chǎn)生持久的免疫效應(yīng)，延長(zhǎng)患者生存期[45]。以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療目前已被批準(zhǔn)用于多種惡性腫瘤[46]，如晚期肺鱗癌[47]、食管鱗癌[48-49]、頭頸鱗癌[50-51]、尿路上皮癌[52]等多種實(shí)體瘤，且取得較好臨床療效。從腎鱗癌的流行病學(xué)與發(fā)病機(jī)制分析，腎鱗癌的發(fā)生常與結(jié)石、慢性炎癥相關(guān)，長(zhǎng)期的慢性損傷和炎性刺激導(dǎo)致慢性組織細(xì)胞損傷及局部環(huán)境的免疫狀態(tài)發(fā)生改變，炎性損傷導(dǎo)致的細(xì)胞遺傳物質(zhì)損傷與修復(fù)為腫瘤的發(fā)生提供了契機(jī)，這種慢性炎性相關(guān)的腫瘤，理論上具有基因突變負(fù)荷較高的特征，是免疫治療的潛在優(yōu)勢(shì)癌種，但由于其發(fā)病率低，免疫藥物用于腎鱗癌的治療鮮見(jiàn)報(bào)道。

我們治療了一例52歲的男性右腎盂低分化鱗狀細(xì)胞癌患者，該例患者右腎腫瘤根治術(shù)后1月即發(fā)現(xiàn)了左腎上腺及肝的轉(zhuǎn)移，并伴有下腔靜脈癌栓，提示患者病情發(fā)展迅速。根據(jù)患者腎功能狀態(tài)，我們給予了吉西他濱加卡鉑的化療并聯(lián)合PD-1單抗的免疫治療，在疾病獲得緩解后給予PD-1單抗維持治療。目前該患者已達(dá)到了13個(gè)月的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間，并且PD-1單抗單藥維持治療期間，腫瘤進(jìn)一步縮小。治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重的化療及免疫相關(guān)的不良反應(yīng)。免疫治療聯(lián)合化療在本例晚期腎鱗癌初見(jiàn)療效，免疫藥物單藥在后續(xù)維持疾病穩(wěn)定的過(guò)程中也發(fā)揮了重要作用，初步展示了免疫藥物在該病潛在的應(yīng)用前景。由于本病罕見(jiàn)，需要在未來(lái)的臨床案例或研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 腎鱗癌的預(yù)后

腎鱗癌預(yù)后差，中位生存時(shí)間7～11個(gè)月，5年生存率約為18%[38]。早期診斷是提高患者生存的唯一方式，Katz等[53]建議在經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)期間對(duì)可疑的病灶進(jìn)行活檢，有助于腎鱗癌的早期診斷。Holm?ng等[29]指出T分期對(duì)腎鱗癌有很強(qiáng)的預(yù)后價(jià)值，T1～T2期預(yù)后良好；但T3～T4期患者占比高達(dá)90%，預(yù)后差，術(shù)后中位生存時(shí)間僅為7個(gè)月。Busby等[54]報(bào)道：9例腎盂鱗癌中8例分期為T3期或T4期，中位總生存時(shí)間11個(gè)月。

6 結(jié) 語(yǔ)

腎鱗癌比較罕見(jiàn)，起病隱匿，侵襲性強(qiáng)，臨床癥狀與其他腎腫瘤相比無(wú)特異性，但常伴發(fā)腎結(jié)石、積水、感染，診斷困難，易發(fā)生誤診、漏診。針對(duì)長(zhǎng)期或反復(fù)發(fā)生腎結(jié)石或感染的患者，需警惕伴發(fā)腎鱗癌的可能。本病局限期以手術(shù)為主，手術(shù)方式包括腎根治性切除術(shù)或腎盂癌根治術(shù)，術(shù)后根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可考慮輔助放化療。晚期患者采取化療為主的綜合治療，目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化療方案推薦，可參照晚期尿路上皮癌的化療方案?？紤]到腎鱗癌對(duì)放化療敏感性較差，化療有效率低，且該病發(fā)病與結(jié)石和慢性炎癥的相關(guān)性，我們認(rèn)為腎鱗癌可能是免疫治療的優(yōu)勢(shì)癌種。