2018年英國胃腸病學會《成人慢性腹瀉的調(diào)查指南》解讀

朱新影，趙東強

慢性腹瀉多指持續(xù)時間超過4周的腹瀉，我國慢性腹瀉的發(fā)病率約5%[1]。2018年4月英國胃腸病學會（British Society of Gastroenterology，BSG）在Gut上發(fā)表了第3版《成人慢性腹瀉的調(diào)查指南》[2]，對2003年第2版指南進行了更新，新版指南檢索了2002—2017年4月發(fā)表的文獻共1 292篇，采用改良Delphi系統(tǒng)，對慢性腹瀉的臨床評估流程、腫瘤和炎癥評估、吸收不良的檢測，以及常見病因、結構性/手術病因、少見病因的管理等方面進行闡述。本文結合新版指南內(nèi)容，針對臨床工作中對慢性腹瀉的病因診斷普遍存在漏診、錯診、延誤診斷等問題，探討其注意事項及應對策略。

1 誤區(qū)1:病史采集不全面，病因診斷困難

慢性腹瀉的病因多種多樣，涉及的疾病譜廣泛[3]，要及時正確地做出診斷并不容易，需要臨床醫(yī)生熟悉慢性腹瀉的病因，新指南列舉出慢性腹瀉的常見病因包括腸易激綜合征-腹瀉型（irritable bowel syndromediarrhea，IBS-D）、膽汁酸性腹瀉（bile acid diarrhea，BAD）、飲食因素（發(fā)酵低聚糖、雙糖、單糖和多元醇，吸收不良，乳糖酶缺乏，攝入人工甜味劑、咖啡因，過量飲酒等）、結直腸腫瘤、炎癥性腸病、乳糜瀉、藥物（抗生素、非甾體抗炎藥、含鎂制劑、降糖藥、抗腫瘤藥等）、溢出性腹瀉；不太常見病因包括小腸細菌過度生長（small bowel bacterial overgrowth，SBBO）、腸系膜缺血、淋巴瘤、手術原因（如小腸切除術、便失禁、內(nèi)瘺等）、慢性胰腺炎、放射性腸病、胰腺癌、甲狀腺功能亢進癥、糖尿病、鞭毛蟲?。ê推渌愿腥荆⒛倚岳w維化；少見/罕見病因包括其他小腸疾?。ㄈ鏦hipple病、熱帶口炎性腹瀉、淀粉樣變、小腸淋巴管擴張等）、甲狀旁腺功能減退、Addison病、分泌激素的腫瘤（如血管活性腸肽瘤、胃泌素瘤、類癌等）、自主神經(jīng)病變、人為腹瀉、Brainerd腹瀉（病因未確定的感染性腹瀉）。結合慢性腹瀉的上述病因，臨床醫(yī)生應該詳細、全面地詢問患者病史，例如3個月內(nèi)出現(xiàn)的腹瀉，夜間腹瀉為主，癥狀為持續(xù)性（相對間歇性腹瀉而言），伴有明顯的消瘦，提示患者可能存在器質(zhì)性疾病；吸收不良常伴有脂肪瀉和明顯惡臭的大便，結腸炎癥或分泌性腹瀉常表現(xiàn)為水樣便伴血或黏液；家族史中有腫瘤、炎癥性腸病、乳糜瀉等患者同樣為該病的高風險人群；胰腺疾病和一些全身系統(tǒng)性疾病，如甲狀腺功能亢進癥和甲狀腺功能減退癥、糖尿病、腎上腺疾病、系統(tǒng)性硬化等也可伴有腹瀉。既往有回腸和右半結腸大段切除、回腸末段短段切除、膽囊切除術等手術史者，因為腸道吸收面積減少、腸道運輸時間縮短、膽汁酸池改變等原因也可出現(xiàn)腹瀉；近期是否應用新藥（如二甲雙胍、抗生素或質(zhì)子泵抑制劑）等導致的腹瀉；免疫抑制的患者，腹瀉很可能存在感染性因素。總之，全面的病史資料可以為慢性腹瀉病因診斷提供線索。

2 誤區(qū)2:未把BAD作為慢性腹瀉的常見病因考慮

慢性腹瀉患者中BAD的患病率在25%～30%，根據(jù)所使用檢測方法的不同而改變[4-5]。1/3被診斷為IBS-D的患者實際上是BAD[6]，因此，臨床中必須將BAD作為慢性腹瀉的常見病因來考慮，因為其需要特殊的治療藥物膽汁酸螯合劑。本指南將BAD列入慢性腹瀉的常見病因，并強調(diào)在做出功能性腸病或IBS-D診斷之前，推薦先完善相關檢查排除BAD，證據(jù)等級1級，為強烈推薦。

目前檢測BAD的最佳方法為75硒?；悄懰徜罅簦?5SeHCAT）試驗[4]，其通過檢測75Se標記的膽汁酸在第7天時的全身潴留量，繼而得出糞便丟失量。此方法不僅可協(xié)助診斷BAD，評估疾病嚴重程度，還可預測膽汁酸螯合劑的治療效果。75SeHCAT檢測結果：潴留率低于5%代表著嚴重的膽汁酸丟失，超過90%的嚴重膽汁酸丟失患者對膽汁酸螯合劑治療有反應[5]；潴留率為5%～10%和10%～15%分別代表著中度和輕度膽汁酸丟失，這部分患者中的大多數(shù)對膽汁酸螯合劑治療也有反應[5，7-8]。此檢測方法的一個優(yōu)點是能夠得到膽汁酸7 d后，即多個分泌和再吸收循環(huán)后的動力學平均值，做了75SeHCAT檢測幾乎就不需要再做其他的檢查，降低了醫(yī)療費用[7-8]，目前在越來越多的歐洲國家得到推廣，但是此項檢查并非所有國家和地區(qū)都已開展。

另外可選的方法是檢測血清中膽汁酸前體7α-OH-4-膽甾烯-3-酮的含量，即血清C4檢測[9]，當膽汁酸丟失增加時，血清C4水平升高。C4＞47.1 ng/ml提示BAD[10]，其陰性預測值達95%，陽性預測值為74%[11]。血清C4水平會受晝夜節(jié)律、進餐等的影響，要求空腹檢測，在肝臟疾病中可能出現(xiàn)假陽性結果[12]。此方法作為75SeHCAT試驗不可獲得時的替代方法，在尚未批準使用75SeHCAT試驗的國家和地區(qū)應用越來越廣泛[13]。

另一種BAD診斷方法是檢測糞便中膽汁酸的含量，48 h糞便中膽汁酸含量超過2 300 μmol/L提示BAD[12]。雖然定量檢測初級膽汁酸的檢測手段已優(yōu)化[14]，但此方法需留取48 h糞便，操作繁瑣，且檢測值受進食脂肪量等影響，臨床少用。

然而，并非所有醫(yī)院都開展了BAD的診斷檢測方法。新指南推薦意見：如果疑診功能性腸病或IBS-D，推薦行75SeHCAT試驗或檢測空腹血清C4水平以排除BAD，推薦先檢查后治療，而非盲目的經(jīng)驗性治療，除非無法行診斷試驗（證據(jù)等級1級，強推薦）。

對于沒有條件行BAD確診試驗，但又高度懷疑BAD患者（如回腸末段切除術后、膽囊切除術后、盆腔惡性腫瘤放療后等），可考慮膽汁酸螯合劑試驗性治療，常用藥物考來烯胺（消膽胺），但應注意以下問題：個體對螯合劑的治療反應差異很大，考來烯胺治療無效也不能完全排除BAD，需要考慮到劑量不足等問題，而大劑量的考來烯胺或其他螯合劑雖然有助于治療腹瀉，但同時會加重腹脹、疼痛等，很多患者無法長時間耐受試驗性治療，因此診斷可能仍不明確。如果條件具備，最好先做確診試驗，有了明確、客觀的診斷之后再治療，這樣患者就更有信心堅持用藥，摸索出考來烯胺等膽汁酸螯合劑的最佳治療劑量，既能治療腹瀉，又能耐受疼痛、腹脹、便秘等不良反應。膽汁酸螯合劑的替代藥物如考來維侖可能耐受性更好一些，但價格也更昂貴，因此多作為二線用藥[15]。

3 誤區(qū)3:乳糜瀉診治延遲

乳糜瀉是一種在遺傳易感個體中發(fā)生的累及小腸的慢性、多器官自身免疫性疾病，由攝入含麩質(zhì)類食物而促發(fā)。流行病學資料顯示，在西方國家，經(jīng)組織學證實的乳糜瀉的患病率約為0.6%，一般人群的血清學篩查患病率為1%，各年齡組均可發(fā)病，包括老年人，超過70%的新發(fā)患者確診年齡在20歲以上[16]。調(diào)查顯示乳糜瀉的診治普遍延遲，一個納入825例乳糜瀉患者的系列研究報道，32%的患者診斷延遲超過10年，盡管這其中很多人持續(xù)存在腹瀉癥狀[17]。避免診斷延遲的關鍵因素是接診的臨床醫(yī)生要考慮到此病，對于乳糜瀉的高風險人群（乳糜瀉患者的一級親屬、1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病、自身免疫性肝病等患者）應給予血清學抗體檢測[18]。聯(lián)合檢測血清中肌內(nèi)膜抗體免疫球蛋白A（IgA）和組織轉谷氨酰胺酶抗體IgA在高危人群中篩查乳糜瀉的靈敏度和特異度均大于90%，應同時檢測血清總IgA以排除IgA 缺乏癥，在IgA缺乏的情況下，應使用基于免疫球蛋白G（IgG）的檢測。單純內(nèi)鏡檢查對乳糜瀉的檢測既不夠靈敏也不具有特異性，僅作為輔助手段，當觀察到小腸皺褶變平、絨毛缺失等內(nèi)鏡特征時，都應行腸黏膜活檢。即使內(nèi)鏡下表現(xiàn)無異常，臨床疑診乳糜瀉時，也應行內(nèi)鏡活檢。乳糜瀉主要累及近端小腸黏膜，遠端小腸損傷的嚴重程度逐漸降低，嚴重病例可延伸至遠端腸道，多行上消化道內(nèi)鏡取檢，因病變呈灶性分布，需在十二指腸球部、降部取檢4～6塊標本。無麩質(zhì)飲食可緩解大多數(shù)患者的癥狀，使血清學和組織學得到改善，約70%的患者在開始無麩質(zhì)飲食后兩周內(nèi)癥狀有所改善，盡管在無麩質(zhì)飲食開始幾個月后絨毛形態(tài)即開始有所改善，但獲得完全的組織學緩解可能需要數(shù)年[18]。

4 誤區(qū)4:結腸鏡檢查不取活檢

慢性腹瀉患者通常會考慮做結腸鏡檢查以排除結直腸腫瘤或炎癥性腸病，這兩種疾病通過結腸鏡檢查時肉眼觀察就能夠發(fā)現(xiàn)異常。當結腸鏡檢查肉眼觀察“正?！睍r，臨床醫(yī)生往往會認為已排除器質(zhì)性疾病而給出“IBS-D或功能性腹瀉”的診斷，忽略了一種需要取活檢并行組織學檢查才能排除的疾病——顯微鏡下結腸炎（microscopic colitis，MC）。研究顯示，慢性腹瀉患者結腸活檢標本中，大約10%出現(xiàn)淋巴細胞性結腸炎或膠原性結腸炎改變，即MC[2，19-20]。其總體患病率50/10萬～200/10萬，平均發(fā)病年齡為60歲，也可見于年輕患者，45歲以下者占1/4，女性多見[2，21]，癥狀多為慢性、非血性水樣瀉，夜間腹瀉，可伴腹痛、便失禁。由于病變在結腸呈灶性分布，診斷依賴結腸鏡下多點活檢，至少要在左半結腸取檢（非直腸），聯(lián)合右半結腸取檢可提高診斷率[22]。布地奈德控釋劑對MC引起的腹瀉非常有效。為了患者能夠得到正確、有效的診斷和治療，本指南推薦對所有慢性腹瀉患者結腸鏡檢查時都應取活檢完善組織學檢查。

5 誤區(qū)5:年輕慢性腹瀉患者中漏診結直腸癌

年輕的慢性腹瀉患者病因多是IBS，其他嚴重疾病少見，但年輕人腹瀉的病因也可能是結直腸癌。50歲以下結直腸癌的發(fā)病率正在上升，約有18%的年輕結直腸癌患者存在排便習慣改變[23]。大部分40歲以下的結直腸癌患者最初被診斷為IBS而導致診治的延遲。為防止年輕患者中漏診結直腸癌，指南推薦臨床醫(yī)生必須詢問并且隨診患者的以下“危險信號”：貧血、便血、非有意的體質(zhì)量減輕和結直腸癌家族史等，適時給予結腸鏡檢查。

6 誤區(qū)6:對老年人溢出性腹瀉不識別

本指南推薦意見：應該考慮到糞塊嵌塞引起的溢出性腹瀉，尤其是老年人。推薦通過臨床判斷來確定診斷，而非標志物試驗（證據(jù)等級4級，推薦強度強），即肛門指診就能診斷是糞塊嵌塞引起的，不用去做化驗、檢查，這里的標志物試驗泛指實驗室檢查，非特指哪一項標志物檢查。

溢出性腹瀉，又稱矛盾性腹瀉、積糞性腹瀉、假性腹瀉，是指在排便時由于糞塊嵌塞于直腸腔內(nèi)難以排出，但有少量水樣糞質(zhì)繞過糞塊自肛門排出，酷似“腹瀉”，是由慢性便秘發(fā)展而成的一種特殊表現(xiàn)，多見于老年人，尤其是患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或主訴腹瀉-便秘交替改變的患者，臨床腹部查體和直腸指診中可以檢查到糞塊堵塞。

7 誤區(qū)7:對SBBO檢測方法的臨床意義認知不足

本指南意見：建議培養(yǎng)小腸液，其是SBBO最靈敏的檢測方法，但方法標準化較差，陽性結果可能無法反映臨床意義上的SBBO（證據(jù)等級2級，推薦強度弱）。

小腸液培養(yǎng)法曾被認為是診斷SBBO的“金標準”，一般小腸液培養(yǎng)細菌數(shù)＞106cfu/ml提示SBBO診斷[24]。但是，在沒有任何消化不良癥狀的健康人中，也會出現(xiàn)培養(yǎng)細菌數(shù)量高于閾值的情況，因此，陽性結果與臨床診斷不完全一致，且需小腸插管，有創(chuàng)操作患者難以接受。而后出現(xiàn)無創(chuàng)檢測方法，即氫呼氣試驗，但其靈敏度和特異度均較差，指南不推薦用于診斷SBBO（證據(jù)等級2，推薦強度強）。氫呼氣試驗陽性，增強臨床醫(yī)生診斷的信心，陰性不能排除SBBO，對存在小腸結構異常或動力異常者，如胃畢Ⅱ術后、腸梗阻、小腸憩室病、既往小腸手術史、Crohn病、放射性腸病等，存在腹痛、腹瀉、腹脹、吸收不良等癥狀，臨床高度懷疑SBBO者，可直接經(jīng)驗性治療，低中度疑診者可參考氫呼氣試驗結果，或直接經(jīng)驗性治療，治療所用抗生素需兼顧需氧菌和厭氧菌[2，25-26]。

作者貢獻:趙東強進行文章的構思與設計、論文的審閱、修訂，并負責文章的質(zhì)量控制；朱新影、趙東強共同撰寫論文，對文章整體負責。

本文無利益沖突。