2019年NICE《大于16歲人群卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的診斷和初期管理指南》解讀（二）

李正歡，陳楊，宋雪利，劉昕，王飛，李紅

據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)卒中聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)和估計(jì)，2016年全球25歲及以上人群的卒中終生風(fēng)險(xiǎn)約為24.9%；2012—2030年，每年卒中直接相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用的總額將從71.55億美元增加到183.13億美元[1]。卒中防治已成為全球各國重大的醫(yī)學(xué)和社會(huì)問題。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）是專為改善衛(wèi)生和社會(huì)保健提供國家指導(dǎo)和建議的機(jī)構(gòu)。2019年，NICE制訂了新版《大于16歲人群卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的診斷和初期管理指南》，為16歲以上人群卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）發(fā)病48 h內(nèi)的診斷和治療提供國家指導(dǎo)和建議[2]。該指南綜合了相關(guān)的國際高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)規(guī)范和優(yōu)化臨床診療具有重要的參考價(jià)值。現(xiàn)將該指南的“1.4.9～1.9.7條”推薦意見解讀如下，以供臨床實(shí)踐參考。

1 抗血小板治療

1.1 一般缺血性卒中 據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球87%的卒中源于缺血性腦血管疾病，65歲及以上患者首次發(fā)病6個(gè)月內(nèi)不能獨(dú)立行走的發(fā)生率約為30%[3]。NICE指南推薦，必須在24 h內(nèi)盡快給予所有影像學(xué)檢查排除腦出血的急性卒中患者阿司匹林300 mg口服（無吞咽困難者），或阿司匹林300 mg直腸或胃管給藥（伴吞咽困難者），上述治療持續(xù)2周后即開始長程抗血小板治療，如果患者在2周內(nèi)出院則提前實(shí)施長程治療方案；對(duì)曾有過阿司匹林相關(guān)消化道癥狀的患者，應(yīng)給予質(zhì)子泵抑制劑；對(duì)阿司匹林過敏或確不耐受的患者，給予替代的抗血小板制劑；不要常規(guī)給予急性期卒中患者抗凝治療。卒中急性期易并發(fā)消化道應(yīng)激性潰瘍，筆者建議常規(guī)給予質(zhì)子泵抑制劑（除外嚴(yán)重肝腎功能不全、過敏等禁忌）。有研究表明，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷較單獨(dú)應(yīng)用能更好地預(yù)防缺血事件，但卻有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此，筆者建議阿司匹林的使用劑量、療程，以及是否采取雙抗療法等均應(yīng)考慮個(gè)體化因素，以使獲益最大、風(fēng)險(xiǎn)最小。HART等[5]對(duì)來自459個(gè)中心7 213例受試者的研究表明，Xa因子抑制劑利伐沙班在預(yù)防原因不明的栓塞性卒中復(fù)發(fā)方面并不優(yōu)于阿司匹林，且出血風(fēng)險(xiǎn)更高。

1.2 抗磷脂綜合征（APS）相關(guān)缺血性卒中 APS是一種以反復(fù)動(dòng)脈或靜脈血栓、病態(tài)妊娠和抗磷脂抗體和/或狼瘡抗凝物持續(xù)陽性為表現(xiàn)的疾病[6]。NICE指南推薦，APS相關(guān)急性卒中的處理同一般急性卒中。國外風(fēng)濕免疫相關(guān)專家小組在《2019抗磷脂綜合征診斷和治療共識(shí)》中推薦將維生素K拮抗劑（vitamin K-antagonists，VKA）作為首發(fā)和復(fù)發(fā)的APS相關(guān)靜脈栓塞性事件的一線治療，維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）在2～3；對(duì)于首發(fā)動(dòng)脈栓塞的患者推薦選擇氯吡格雷或VKA，維持INR在2～3[6]。但國外風(fēng)濕免疫相關(guān)專家小組強(qiáng)調(diào)，直接口服抗凝劑是不推薦的[6]。

可見，對(duì)于APS相關(guān)的急性卒中，抗血小板制劑阿司匹林和/或氯吡格雷均可供選擇，必要時(shí)可聯(lián)合使用小劑量VKA。NICE明確指出，此條推薦意見的安全性和有效性尚缺乏足夠的證據(jù)支持，若患者APS病情嚴(yán)重并反復(fù)出現(xiàn)栓塞性事件，建議請(qǐng)風(fēng)濕免疫專家會(huì)診，共同制定診療方案。

2 抗凝治療

2.1 急性靜脈卒中 腦靜脈竇血栓形成（CVST）是一種罕見的卒中形式，占所有卒中的0.5%～1%[7]。血栓性疾病、妊娠、脫水、感染等是其高危因素，對(duì)于年輕人的不明原因的突發(fā)劇烈頭痛和/或CT上表現(xiàn)為腦梗死（尤其多發(fā)）且不在動(dòng)脈供血區(qū)應(yīng)高度懷疑本病[8-9]。歐洲卒中組織（European Stroke Organization，ESO）建議使用MRI或CT血管造影（CTA）明確診斷，而不是常規(guī)篩查血栓形成（D-二聚體正常不能排除）或癌癥。約40%的CVST患者出現(xiàn)腦出血，急性期死亡的主要原因?yàn)殪o脈阻塞、腦水腫和腦出血所致的顱高壓[10-11]。NICE指南推薦，CVST（包括存在繼發(fā)性腦出血）一旦確診，可給予足量的抗凝治療（初用全劑量肝素，后用華法林），使INR維持在2～3（排除抗凝禁忌）。ESO在2017年更新的《腦靜脈血栓形成的診斷和治療》也推薦在CVST合并存在腦出血的患者中使用低分子肝素。ESO還推薦在急性期和減壓術(shù)中進(jìn)行腸外抗凝，以防止因腦疝導(dǎo)致的死亡[12]。NICE和ESO均認(rèn)為CVST合并腦出血患者的抗凝獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。而有關(guān)CVST的血栓切除術(shù)、減壓手術(shù)、抗凝持續(xù)時(shí)間等目前研究證據(jù)不足，NICE和ESO均未給出推薦意見，臨床上需根據(jù)患者實(shí)際情況制定最優(yōu)的診療方案。

2.2 動(dòng)脈夾層相關(guān)卒中 60%～85%的動(dòng)脈夾層相關(guān)卒中臨床可表現(xiàn)為頭痛，無創(chuàng)檢查如 MRI/磁共振血管成像（MRA）、CT/CTA可提供類似數(shù)字減影血管造影（DSA）的診斷信息。頸動(dòng)脈夾層（CaAD）的發(fā)生率是椎動(dòng)脈夾層（VAD）的2.5～3倍[13]。自發(fā)性CaAD是青壯年缺血性卒中的常見原因，多發(fā)生于頸總動(dòng)脈分叉上方2～3 cm。據(jù)統(tǒng)計(jì)，45歲以下卒中患者中有10%～25%存在CaAD，而在所有年齡段中僅有1%～2%[13]。動(dòng)脈夾層處的血管內(nèi)膜破損、局部血流動(dòng)力學(xué)改變均能激活凝血途徑導(dǎo)致血小板聚集、血液凝固形成血栓。夾層所致的血栓栓塞和/或血管狹窄、閉塞，或血管瘤樣擴(kuò)張、破裂均可能誘發(fā)卒中。NICE指南推薦，給予繼發(fā)于急性動(dòng)脈夾層的卒中患者抗凝或抗血小板治療。研究表明，抗血小板和抗凝治療對(duì)CaAD患者的總體療效是相等的[13]。但對(duì)于藥物治療失敗及大面積血管閉塞的夾層相關(guān)卒中，應(yīng)組織多科會(huì)診并考慮血管內(nèi)治療。

2.3 其他合并癥

2.3.1 心房顫動(dòng)和人工瓣膜 缺血性卒中急性期出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)較高，心房顫動(dòng)的抗凝治療可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。NICE指南推薦，對(duì)合并心房顫動(dòng)的致殘性缺血性卒中患者，應(yīng)確保前2周給予阿司匹林300 mg/d再過渡到抗凝治療。人工瓣膜患者常需抗凝預(yù)防血栓，但若患者同時(shí)罹患高出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的致殘性缺血性卒中時(shí)，抗凝將大大增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。NICE指南推薦，對(duì)合并高出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的致殘性缺血性卒中人工瓣膜患者，停止抗凝治療1周，并用阿司匹林300 mg/d替代。

2.3.2 癥狀性近心端深靜脈血栓或肺栓塞 癥狀性近心端深靜脈血栓或肺栓塞患者發(fā)生或再次發(fā)生肺栓塞、腦栓塞等的風(fēng)險(xiǎn)較高，常需抗凝治療。NICE指南推薦，對(duì)合并癥狀性近心端深靜脈血栓或肺栓塞的缺血性卒中患者，抗凝治療優(yōu)于抗血小板治療（除非抗凝禁忌）。NICE指南推薦，對(duì)合并癥狀性深靜脈血栓形成或肺栓塞的出血性卒中患者，給予藥物抗凝或置入腔靜脈濾器防止肺栓塞。對(duì)于該類合并癥的出血性卒中患者，NICE仍認(rèn)為抗凝劑的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，推薦在此類患者中應(yīng)用。筆者認(rèn)為出血性卒中應(yīng)用抗凝劑應(yīng)慎重。若出血性卒中繼發(fā)于腦血栓栓塞且出血量較少，則抗凝劑可考慮使用。置入腔靜脈濾器能有效預(yù)防臟器栓塞，但仍需適度抗凝以預(yù)防濾器周圍形成新的血栓。所以，在此類患者中是否抗凝、抗凝的劑量和療程，以及是否置入腔靜脈濾器等均應(yīng)根據(jù)患者年齡、基礎(chǔ)健康狀況、出血部位和出血量、臨床癥狀等慎重評(píng)估決定。

另一方面，卒中前存在心房顫動(dòng)、血栓性疾病的患者很可能正在接受華法林抗凝治療，INR高于正常水平，當(dāng)發(fā)生出血性卒中后需迅速將其逆轉(zhuǎn)以避免腦出血進(jìn)展加重。NICE指南推薦，對(duì)卒中發(fā)生前正在接受華法林抗凝治療的出血性卒中患者（INR增高）應(yīng)盡快實(shí)現(xiàn)抗凝逆轉(zhuǎn)，可聯(lián)合應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物制劑和靜脈注射維生素K。

3 他汀類治療

他汀類通過調(diào)脂對(duì)動(dòng)脈粥樣斑塊形成起到一定延緩作用，在心腦血管疾病中應(yīng)用廣泛。NICE指南推薦，急性腦卒中患者不建議立即開始他汀類藥物治療（認(rèn)為發(fā)病48 h后開始較為安全），而對(duì)已經(jīng)接受治療的患者則繼續(xù)他汀類藥物治療。研究發(fā)現(xiàn)，在新發(fā)TIA或卒中而無冠心病的患者中，口服阿托代他汀80 mg 、1次/d能減少卒中及心血管事件的發(fā)生率，但可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)[14]。所以，筆者建議參考患者年齡、基礎(chǔ)疾病、血脂水平、凝血功能等綜合考慮應(yīng)用。

4 外科手術(shù)治療

雖然手術(shù)比不手術(shù)能使更多人存活下來并獲得更好的功能結(jié)局，但仍有許多人的功能結(jié)局很差，所以手術(shù)不適合卒中前就有嚴(yán)重殘疾的人。NICE指南推薦，既往體健的原發(fā)性腦出血合并腦積水的患者應(yīng)考慮手術(shù)治療。卒中中心應(yīng)制定監(jiān)護(hù)、轉(zhuǎn)診和轉(zhuǎn)運(yùn)出血性卒中患者至神經(jīng)外科處理癥狀性腦積水的方案，患者應(yīng)由卒中專家監(jiān)護(hù)以提早發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的功能惡化。具有以下任何一種情況的患者很少需要外科手術(shù)干預(yù)，可僅給予初始藥物治療：淺表部位出血（small deep haemorrhages）、無腦積水或神經(jīng)功能迅速惡化的腦葉出血、卒中前有大出血及嚴(yán)重并發(fā)癥、格拉斯哥昏迷評(píng)分法（GCS）評(píng)分＜8分（除外腦積水）、后顱窩出血。

NICE指南推薦，對(duì)發(fā)病48 h內(nèi)且符合下列所有條件的急性卒中患者行去骨瓣減壓術(shù)：臨床神經(jīng)功能缺損提示腦梗死發(fā)生在大腦中動(dòng)脈灌注區(qū)域，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分＞15分；意識(shí)水平下降，NIHSS評(píng)分的第1A項(xiàng)得分≥1分；CT示大腦中動(dòng)脈梗死區(qū)域≥50%（同側(cè)大腦前動(dòng)脈或后動(dòng)脈有或無梗死）或擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）示梗死體積＞145 cm3。研究表明，去骨瓣減壓術(shù)可提高≥61歲致命性大腦中動(dòng)脈梗塞患者的生存率（不合并嚴(yán)重殘疾）[15]。為了確保60歲以上人群有同樣的手術(shù)機(jī)會(huì)，NICE取消了年齡限制。

5 血壓管理

5.1 急性出血性卒中 血壓未經(jīng)干預(yù)的出血性卒中患者1個(gè)月內(nèi)死亡率約為40%，60%的存活者遺留中或重度殘疾[2]。NICE指南推薦，在確定無1.5.6條（潛在的腫瘤、動(dòng)靜脈畸形或動(dòng)脈瘤等結(jié)構(gòu)異常；GCS評(píng)分＜6分；擬行外科血腫清除術(shù)；大量血腫提示預(yù)后不良）所列情況下，對(duì)發(fā)病6 h內(nèi)且收縮壓（SBP）150～220 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或發(fā)病 ＞6 h 且SBP＞220 mm Hg的急性腦出血患者行快速降壓治療，即在治療開始1 h內(nèi)將SBP降至130～140 mm Hg，維持至少7 d。NICE明確將1.5.6條所列內(nèi)容視為急性出血性卒中快速降壓的排除標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)闆]有證據(jù)表明是否安全或有益。NICE認(rèn)為，除以上情況外在1 h內(nèi)迅速將血壓降至130～140 mm Hg，并未發(fā)現(xiàn)因腦血流量減少而導(dǎo)致的神經(jīng)功能惡化或腎功能衰竭。有研究者對(duì)20 330例卒中患者隨訪2.5年的研究表明，130～140 mm Hg的SBP水平較其他水平具有更低的卒中復(fù)發(fā)率[16]。

5.2 急性缺血性卒中 絕大多數(shù)缺血性卒中伴有血壓升高，適度降低血壓可減輕腦水腫，防止出血轉(zhuǎn)化。但過早過快降壓，又可能減少側(cè)支循環(huán)血流，加重梗死。NICE指南推薦，只有當(dāng)急性缺血性卒中患者出現(xiàn)高血壓急癥合并一個(gè)或多個(gè)嚴(yán)重并發(fā)癥（高血壓腦病、高血壓腎病、主動(dòng)脈夾層、先兆子癇/子癇等）時(shí)才考慮降壓。對(duì)于擬行靜脈溶栓的患者，血壓應(yīng)降至185/110 mm Hg或更低。有研究表明，降壓治療不能降低或增加急性缺血性卒中患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)或功能殘疾[17]。SAVER[18]認(rèn)為，卒中發(fā)作后的12 h內(nèi)應(yīng)避免血壓下降，此時(shí)側(cè)支循環(huán)損害仍然是大多數(shù)患者的主要問題，降壓治療在缺血性卒中的亞急性期開始較為安全，無須延遲到2周。若無神經(jīng)系統(tǒng)的早期惡化表現(xiàn)，可在12～36 h開始降壓再逐步過渡到長期治療。

6 血糖管理

胰島素抵抗是卒中較為明確的危險(xiǎn)因素，有研究表明改善胰島素抵抗能降低卒中發(fā)生率[19]。NICE指南推薦，將急性缺血性卒中患者的血糖控制在4～11 mmol/L?？赏ㄟ^靜脈注射胰島素和葡萄糖為卒中高風(fēng)險(xiǎn)或已患卒中的1型糖尿病患者提供最佳胰島素治療方案，并強(qiáng)調(diào)危重護(hù)理和急診應(yīng)有此類管理的規(guī)程。

7 營養(yǎng)管理

7.1 吞咽功能評(píng)估 卒中患者的吞咽功能評(píng)估非常重要，因?yàn)檫@與卒中患者的營養(yǎng)供給及吸入性肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。NICE指南推薦，確保住院的急性卒中患者在經(jīng)口攝入任何食物、液體或藥物前，由專業(yè)人員進(jìn)行吞咽功能檢查。如果入院篩查存在吞咽功能障礙，應(yīng)盡量在入院24 h內(nèi)（不超過72 h）由專業(yè)人員對(duì)其進(jìn)行再評(píng)估。若經(jīng)評(píng)估存在誤吸或需要至少3 d管飼或飲食調(diào)整的患者應(yīng)由專家再次評(píng)估并考慮相應(yīng)儀器檢查，以制定更好的飲食護(hù)理方案。對(duì)于不能攝入足夠營養(yǎng)、水液和藥物的急性卒中患者，應(yīng)在入院24 h內(nèi)行鼻胃管喂養(yǎng)（除外已接受溶栓治療者）。若不能耐受鼻胃管則可考慮使用鼻飼管系帶系統(tǒng)（nasal bridle tube）或胃造口術(shù)。

7.2 口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑 營養(yǎng)攝入是否充足對(duì)卒中患者的康復(fù)起著重要作用。NICE指南推薦，卒中患者入院時(shí)應(yīng)由訓(xùn)練有素的專業(yè)人員對(duì)所有卒中住院患者使用營養(yǎng)不良通用篩查工具（MUST）進(jìn)行營養(yǎng)不良和營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)篩查，此后需每周重復(fù)進(jìn)行[2]。營養(yǎng)評(píng)估應(yīng)包括體質(zhì)指數(shù)和隱性的體質(zhì)量下降百分比，還應(yīng)考慮隱性的營養(yǎng)攝入減少時(shí)間和/或未來營養(yǎng)攝入受損的可能性。對(duì)入院時(shí)營養(yǎng)狀況良好的患者，不推薦常規(guī)給予營養(yǎng)補(bǔ)充治療。對(duì)有營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的卒中患者提供的營養(yǎng)支持包括口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑、專家飲食建議和/或管喂。

8 運(yùn)動(dòng)康復(fù)管理

目前我國卒中后遺留運(yùn)動(dòng)功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)較高。NICE指南推薦，通過評(píng)估急性卒中患者的臨床情況，考慮其舒適度、體力、認(rèn)知力及姿勢控制力等確定最佳頭部位置。在條件允許的情況下，幫助急性卒中患者盡快下床、站立或行走。如果患者需要外力才能坐起、站立或行走，不要在發(fā)病24 h內(nèi)進(jìn)行高強(qiáng)度活動(dòng)。目前，我國卒中后長期管理缺失，卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。建議醫(yī)院建立卒中康復(fù)檔案，定期隨訪指導(dǎo)，并為患者制定個(gè)體化短期和長期的運(yùn)動(dòng)康復(fù)計(jì)劃。

9 結(jié)語

NICE新指南的發(fā)布使得TIA和卒中相關(guān)診療有了新的參照和參考，對(duì)優(yōu)化臨床療效具有重大意義。指南強(qiáng)調(diào)必須在24 h內(nèi)盡快給予所有影像學(xué)檢查排除腦出血的急性卒中患者阿司匹林300 mg，但不推薦常規(guī)給予急性期卒中抗凝治療。APS相關(guān)急性卒中也不宜直接給予口服抗凝劑，但可根據(jù)臨床情況考慮給予適量的VKA（維持INR在2～3）。但若APS患者病情嚴(yán)重并反復(fù)出現(xiàn)栓塞事件，則建議請(qǐng)風(fēng)濕免疫科會(huì)診協(xié)助診療。CVST是一種罕見的卒中形式，對(duì)于年輕人不明原因的突發(fā)劇烈頭痛和/或CT上表現(xiàn)為腦梗死（尤其多發(fā)）且不在動(dòng)脈供血區(qū)應(yīng)高度疑診。NICE和ESO均認(rèn)為CVST合并腦出血的抗凝治療獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，但均未對(duì)CVST的血栓切除術(shù)、減壓手術(shù)、抗凝持續(xù)時(shí)間等給出推薦意見。所以對(duì)于CVST患者，筆者建議多學(xué)科會(huì)診制定個(gè)體化診療方案。自發(fā)性CaAD是青壯年缺血性卒中的常見原因，指南推薦給予繼發(fā)于急性動(dòng)脈夾層的卒中患者抗凝或抗血小板治療，但藥物治療失敗和/或大面積血管閉塞時(shí)，應(yīng)組織多科會(huì)診并考慮血管內(nèi)治療。對(duì)于合并心房顫動(dòng)的致殘性缺血性卒中患者、合并高出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的致殘性缺血性卒中人工瓣膜患者，為了減少急性期出血轉(zhuǎn)化，指南推薦先給予1～2 周抗血小板治療再過渡到抗凝治療。對(duì)合并癥狀性深靜脈血栓或肺栓塞的缺血性卒中患者、出血性卒中患者，指南均推薦抗凝治療以預(yù)防栓塞。但出血性卒中應(yīng)用抗凝劑應(yīng)慎重，是否抗凝、是否置入腔靜脈濾器等均應(yīng)根據(jù)患者年齡、出血情況、合并癥等慎重評(píng)估決定。指南明確列舉了急性出血性卒中和缺血性卒中外科手術(shù)治療的適應(yīng)證和注意事項(xiàng)，具有較大參考價(jià)值。對(duì)于發(fā)病6 h以內(nèi)且SBP 150～220 mm Hg，或發(fā)病 ＞6 h 且 SBP＞220 mm Hg的急性腦出血患者，排除禁忌證（1.5.6條）的情況下，指南推薦在1 h內(nèi)迅速將血壓降至130～140 mm Hg。對(duì)于缺血性卒中患者，若無神經(jīng)系統(tǒng)的早期惡化表現(xiàn)，可考慮在12～36 h開始降壓再逐步過渡到長期治療；卒中發(fā)作后的12 h內(nèi)應(yīng)避免血壓下降，除非出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓急癥。指南推薦能夠優(yōu)化臨床實(shí)踐，規(guī)范診療行為，提高診療精度和效度。但臨床醫(yī)生應(yīng)在此基礎(chǔ)上根據(jù)復(fù)雜的、具體的臨床實(shí)際情況制定出個(gè)體化的診療方案，才能真正達(dá)到優(yōu)化臨床療效的目的。

志謝:感謝成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院急診科張曉云教授的指導(dǎo)與幫助！感謝Coco老師對(duì)英文摘要的審校！

作者貢獻(xiàn):李正歡負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、論文撰寫；陳楊負(fù)責(zé)文章的可行性分析，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；宋雪利負(fù)責(zé)文獻(xiàn)/資料收集；王飛負(fù)責(zé)文獻(xiàn)/資料整理；李正歡、劉昕負(fù)責(zé)論文的修訂；李正歡、李紅負(fù)責(zé)英文的修訂；李正歡、陳楊負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。