2019年NICE《大于16歲人群卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的診斷和初期管理指南》解讀（二）

李正歡，陳楊，宋雪利，劉昕，王飛，李紅

據(jù)全球疾病負擔卒中聯(lián)盟統(tǒng)計和估計，2016年全球25歲及以上人群的卒中終生風險約為24.9%；2012—2030年，每年卒中直接相關(guān)醫(yī)療費用的總額將從71.55億美元增加到183.13億美元[1]。卒中防治已成為全球各國重大的醫(yī)學和社會問題。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）是專為改善衛(wèi)生和社會保健提供國家指導和建議的機構(gòu)。2019年，NICE制訂了新版《大于16歲人群卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的診斷和初期管理指南》，為16歲以上人群卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）發(fā)病48 h內(nèi)的診斷和治療提供國家指導和建議[2]。該指南綜合了相關(guān)的國際高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)，對規(guī)范和優(yōu)化臨床診療具有重要的參考價值?，F(xiàn)將該指南的“1.4.9～1.9.7條”推薦意見解讀如下，以供臨床實踐參考。

1 抗血小板治療

1.1 一般缺血性卒中 據(jù)統(tǒng)計，全球87%的卒中源于缺血性腦血管疾病，65歲及以上患者首次發(fā)病6個月內(nèi)不能獨立行走的發(fā)生率約為30%[3]。NICE指南推薦，必須在24 h內(nèi)盡快給予所有影像學檢查排除腦出血的急性卒中患者阿司匹林300 mg口服（無吞咽困難者），或阿司匹林300 mg直腸或胃管給藥（伴吞咽困難者），上述治療持續(xù)2周后即開始長程抗血小板治療，如果患者在2周內(nèi)出院則提前實施長程治療方案；對曾有過阿司匹林相關(guān)消化道癥狀的患者，應(yīng)給予質(zhì)子泵抑制劑；對阿司匹林過敏或確不耐受的患者，給予替代的抗血小板制劑；不要常規(guī)給予急性期卒中患者抗凝治療。卒中急性期易并發(fā)消化道應(yīng)激性潰瘍，筆者建議常規(guī)給予質(zhì)子泵抑制劑（除外嚴重肝腎功能不全、過敏等禁忌）。有研究表明，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷較單獨應(yīng)用能更好地預防缺血事件，但卻有較高的出血風險[4]。因此，筆者建議阿司匹林的使用劑量、療程，以及是否采取雙抗療法等均應(yīng)考慮個體化因素，以使獲益最大、風險最小。HART等[5]對來自459個中心7 213例受試者的研究表明，Xa因子抑制劑利伐沙班在預防原因不明的栓塞性卒中復發(fā)方面并不優(yōu)于阿司匹林，且出血風險更高。

1.2 抗磷脂綜合征（APS）相關(guān)缺血性卒中 APS是一種以反復動脈或靜脈血栓、病態(tài)妊娠和抗磷脂抗體和/或狼瘡抗凝物持續(xù)陽性為表現(xiàn)的疾病[6]。NICE指南推薦，APS相關(guān)急性卒中的處理同一般急性卒中。國外風濕免疫相關(guān)專家小組在《2019抗磷脂綜合征診斷和治療共識》中推薦將維生素K拮抗劑（vitamin K-antagonists，VKA）作為首發(fā)和復發(fā)的APS相關(guān)靜脈栓塞性事件的一線治療，維持國際標準化比值（international normalized ratio，INR）在2～3；對于首發(fā)動脈栓塞的患者推薦選擇氯吡格雷或VKA，維持INR在2～3[6]。但國外風濕免疫相關(guān)專家小組強調(diào)，直接口服抗凝劑是不推薦的[6]。

可見，對于APS相關(guān)的急性卒中，抗血小板制劑阿司匹林和/或氯吡格雷均可供選擇，必要時可聯(lián)合使用小劑量VKA。NICE明確指出，此條推薦意見的安全性和有效性尚缺乏足夠的證據(jù)支持，若患者APS病情嚴重并反復出現(xiàn)栓塞性事件，建議請風濕免疫專家會診，共同制定診療方案。

2 抗凝治療

2.1 急性靜脈卒中 腦靜脈竇血栓形成（CVST）是一種罕見的卒中形式，占所有卒中的0.5%～1%[7]。血栓性疾病、妊娠、脫水、感染等是其高危因素，對于年輕人的不明原因的突發(fā)劇烈頭痛和/或CT上表現(xiàn)為腦梗死（尤其多發(fā)）且不在動脈供血區(qū)應(yīng)高度懷疑本病[8-9]。歐洲卒中組織（European Stroke Organization，ESO）建議使用MRI或CT血管造影（CTA）明確診斷，而不是常規(guī)篩查血栓形成（D-二聚體正常不能排除）或癌癥。約40%的CVST患者出現(xiàn)腦出血，急性期死亡的主要原因為靜脈阻塞、腦水腫和腦出血所致的顱高壓[10-11]。NICE指南推薦，CVST（包括存在繼發(fā)性腦出血）一旦確診，可給予足量的抗凝治療（初用全劑量肝素，后用華法林），使INR維持在2～3（排除抗凝禁忌）。ESO在2017年更新的《腦靜脈血栓形成的診斷和治療》也推薦在CVST合并存在腦出血的患者中使用低分子肝素。ESO還推薦在急性期和減壓術(shù)中進行腸外抗凝，以防止因腦疝導致的死亡[12]。NICE和ESO均認為CVST合并腦出血患者的抗凝獲益大于風險。而有關(guān)CVST的血栓切除術(shù)、減壓手術(shù)、抗凝持續(xù)時間等目前研究證據(jù)不足，NICE和ESO均未給出推薦意見，臨床上需根據(jù)患者實際情況制定最優(yōu)的診療方案。

2.2 動脈夾層相關(guān)卒中 60%～85%的動脈夾層相關(guān)卒中臨床可表現(xiàn)為頭痛，無創(chuàng)檢查如 MRI/磁共振血管成像（MRA）、CT/CTA可提供類似數(shù)字減影血管造影（DSA）的診斷信息。頸動脈夾層（CaAD）的發(fā)生率是椎動脈夾層（VAD）的2.5～3倍[13]。自發(fā)性CaAD是青壯年缺血性卒中的常見原因，多發(fā)生于頸總動脈分叉上方2～3 cm。據(jù)統(tǒng)計，45歲以下卒中患者中有10%～25%存在CaAD，而在所有年齡段中僅有1%～2%[13]。動脈夾層處的血管內(nèi)膜破損、局部血流動力學改變均能激活凝血途徑導致血小板聚集、血液凝固形成血栓。夾層所致的血栓栓塞和/或血管狹窄、閉塞，或血管瘤樣擴張、破裂均可能誘發(fā)卒中。NICE指南推薦，給予繼發(fā)于急性動脈夾層的卒中患者抗凝或抗血小板治療。研究表明，抗血小板和抗凝治療對CaAD患者的總體療效是相等的[13]。但對于藥物治療失敗及大面積血管閉塞的夾層相關(guān)卒中，應(yīng)組織多科會診并考慮血管內(nèi)治療。

2.3 其他合并癥

2.3.1 心房顫動和人工瓣膜 缺血性卒中急性期出血轉(zhuǎn)化風險較高，心房顫動的抗凝治療可能會增加出血風險。NICE指南推薦，對合并心房顫動的致殘性缺血性卒中患者，應(yīng)確保前2周給予阿司匹林300 mg/d再過渡到抗凝治療。人工瓣膜患者常需抗凝預防血栓，但若患者同時罹患高出血轉(zhuǎn)化風險的致殘性缺血性卒中時，抗凝將大大增加顱內(nèi)出血風險。NICE指南推薦，對合并高出血轉(zhuǎn)化風險的致殘性缺血性卒中人工瓣膜患者，停止抗凝治療1周，并用阿司匹林300 mg/d替代。

2.3.2 癥狀性近心端深靜脈血栓或肺栓塞 癥狀性近心端深靜脈血栓或肺栓塞患者發(fā)生或再次發(fā)生肺栓塞、腦栓塞等的風險較高，常需抗凝治療。NICE指南推薦，對合并癥狀性近心端深靜脈血栓或肺栓塞的缺血性卒中患者，抗凝治療優(yōu)于抗血小板治療（除非抗凝禁忌）。NICE指南推薦，對合并癥狀性深靜脈血栓形成或肺栓塞的出血性卒中患者，給予藥物抗凝或置入腔靜脈濾器防止肺栓塞。對于該類合并癥的出血性卒中患者，NICE仍認為抗凝劑的獲益大于風險，推薦在此類患者中應(yīng)用。筆者認為出血性卒中應(yīng)用抗凝劑應(yīng)慎重。若出血性卒中繼發(fā)于腦血栓栓塞且出血量較少，則抗凝劑可考慮使用。置入腔靜脈濾器能有效預防臟器栓塞，但仍需適度抗凝以預防濾器周圍形成新的血栓。所以，在此類患者中是否抗凝、抗凝的劑量和療程，以及是否置入腔靜脈濾器等均應(yīng)根據(jù)患者年齡、基礎(chǔ)健康狀況、出血部位和出血量、臨床癥狀等慎重評估決定。

另一方面，卒中前存在心房顫動、血栓性疾病的患者很可能正在接受華法林抗凝治療，INR高于正常水平，當發(fā)生出血性卒中后需迅速將其逆轉(zhuǎn)以避免腦出血進展加重。NICE指南推薦，對卒中發(fā)生前正在接受華法林抗凝治療的出血性卒中患者（INR增高）應(yīng)盡快實現(xiàn)抗凝逆轉(zhuǎn)，可聯(lián)合應(yīng)用凝血酶原復合物制劑和靜脈注射維生素K。

3 他汀類治療

他汀類通過調(diào)脂對動脈粥樣斑塊形成起到一定延緩作用，在心腦血管疾病中應(yīng)用廣泛。NICE指南推薦，急性腦卒中患者不建議立即開始他汀類藥物治療（認為發(fā)病48 h后開始較為安全），而對已經(jīng)接受治療的患者則繼續(xù)他汀類藥物治療。研究發(fā)現(xiàn)，在新發(fā)TIA或卒中而無冠心病的患者中，口服阿托代他汀80 mg 、1次/d能減少卒中及心血管事件的發(fā)生率，但可能增加出血風險[14]。所以，筆者建議參考患者年齡、基礎(chǔ)疾病、血脂水平、凝血功能等綜合考慮應(yīng)用。

4 外科手術(shù)治療

雖然手術(shù)比不手術(shù)能使更多人存活下來并獲得更好的功能結(jié)局，但仍有許多人的功能結(jié)局很差，所以手術(shù)不適合卒中前就有嚴重殘疾的人。NICE指南推薦，既往體健的原發(fā)性腦出血合并腦積水的患者應(yīng)考慮手術(shù)治療。卒中中心應(yīng)制定監(jiān)護、轉(zhuǎn)診和轉(zhuǎn)運出血性卒中患者至神經(jīng)外科處理癥狀性腦積水的方案，患者應(yīng)由卒中專家監(jiān)護以提早發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的功能惡化。具有以下任何一種情況的患者很少需要外科手術(shù)干預，可僅給予初始藥物治療：淺表部位出血（small deep haemorrhages）、無腦積水或神經(jīng)功能迅速惡化的腦葉出血、卒中前有大出血及嚴重并發(fā)癥、格拉斯哥昏迷評分法（GCS）評分＜8分（除外腦積水）、后顱窩出血。

NICE指南推薦，對發(fā)病48 h內(nèi)且符合下列所有條件的急性卒中患者行去骨瓣減壓術(shù)：臨床神經(jīng)功能缺損提示腦梗死發(fā)生在大腦中動脈灌注區(qū)域，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分＞15分；意識水平下降，NIHSS評分的第1A項得分≥1分；CT示大腦中動脈梗死區(qū)域≥50%（同側(cè)大腦前動脈或后動脈有或無梗死）或擴散加權(quán)成像（DWI）示梗死體積＞145 cm3。研究表明，去骨瓣減壓術(shù)可提高≥61歲致命性大腦中動脈梗塞患者的生存率（不合并嚴重殘疾）[15]。為了確保60歲以上人群有同樣的手術(shù)機會，NICE取消了年齡限制。

5 血壓管理

5.1 急性出血性卒中 血壓未經(jīng)干預的出血性卒中患者1個月內(nèi)死亡率約為40%，60%的存活者遺留中或重度殘疾[2]。NICE指南推薦，在確定無1.5.6條（潛在的腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤等結(jié)構(gòu)異常；GCS評分＜6分；擬行外科血腫清除術(shù)；大量血腫提示預后不良）所列情況下，對發(fā)病6 h內(nèi)且收縮壓（SBP）150～220 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或發(fā)病 ＞6 h 且SBP＞220 mm Hg的急性腦出血患者行快速降壓治療，即在治療開始1 h內(nèi)將SBP降至130～140 mm Hg，維持至少7 d。NICE明確將1.5.6條所列內(nèi)容視為急性出血性卒中快速降壓的排除標準，因為沒有證據(jù)表明是否安全或有益。NICE認為，除以上情況外在1 h內(nèi)迅速將血壓降至130～140 mm Hg，并未發(fā)現(xiàn)因腦血流量減少而導致的神經(jīng)功能惡化或腎功能衰竭。有研究者對20 330例卒中患者隨訪2.5年的研究表明，130～140 mm Hg的SBP水平較其他水平具有更低的卒中復發(fā)率[16]。

5.2 急性缺血性卒中 絕大多數(shù)缺血性卒中伴有血壓升高，適度降低血壓可減輕腦水腫，防止出血轉(zhuǎn)化。但過早過快降壓，又可能減少側(cè)支循環(huán)血流，加重梗死。NICE指南推薦，只有當急性缺血性卒中患者出現(xiàn)高血壓急癥合并一個或多個嚴重并發(fā)癥（高血壓腦病、高血壓腎病、主動脈夾層、先兆子癇/子癇等）時才考慮降壓。對于擬行靜脈溶栓的患者，血壓應(yīng)降至185/110 mm Hg或更低。有研究表明，降壓治療不能降低或增加急性缺血性卒中患者的死亡風險或功能殘疾[17]。SAVER[18]認為，卒中發(fā)作后的12 h內(nèi)應(yīng)避免血壓下降，此時側(cè)支循環(huán)損害仍然是大多數(shù)患者的主要問題，降壓治療在缺血性卒中的亞急性期開始較為安全，無須延遲到2周。若無神經(jīng)系統(tǒng)的早期惡化表現(xiàn)，可在12～36 h開始降壓再逐步過渡到長期治療。

6 血糖管理

胰島素抵抗是卒中較為明確的危險因素，有研究表明改善胰島素抵抗能降低卒中發(fā)生率[19]。NICE指南推薦，將急性缺血性卒中患者的血糖控制在4～11 mmol/L。可通過靜脈注射胰島素和葡萄糖為卒中高風險或已患卒中的1型糖尿病患者提供最佳胰島素治療方案，并強調(diào)危重護理和急診應(yīng)有此類管理的規(guī)程。

7 營養(yǎng)管理

7.1 吞咽功能評估 卒中患者的吞咽功能評估非常重要，因為這與卒中患者的營養(yǎng)供給及吸入性肺炎發(fā)生風險密切相關(guān)。NICE指南推薦，確保住院的急性卒中患者在經(jīng)口攝入任何食物、液體或藥物前，由專業(yè)人員進行吞咽功能檢查。如果入院篩查存在吞咽功能障礙，應(yīng)盡量在入院24 h內(nèi)（不超過72 h）由專業(yè)人員對其進行再評估。若經(jīng)評估存在誤吸或需要至少3 d管飼或飲食調(diào)整的患者應(yīng)由專家再次評估并考慮相應(yīng)儀器檢查，以制定更好的飲食護理方案。對于不能攝入足夠營養(yǎng)、水液和藥物的急性卒中患者，應(yīng)在入院24 h內(nèi)行鼻胃管喂養(yǎng)（除外已接受溶栓治療者）。若不能耐受鼻胃管則可考慮使用鼻飼管系帶系統(tǒng)（nasal bridle tube）或胃造口術(shù)。

7.2 口服營養(yǎng)補充劑 營養(yǎng)攝入是否充足對卒中患者的康復起著重要作用。NICE指南推薦，卒中患者入院時應(yīng)由訓練有素的專業(yè)人員對所有卒中住院患者使用營養(yǎng)不良通用篩查工具（MUST）進行營養(yǎng)不良和營養(yǎng)不良風險篩查，此后需每周重復進行[2]。營養(yǎng)評估應(yīng)包括體質(zhì)指數(shù)和隱性的體質(zhì)量下降百分比，還應(yīng)考慮隱性的營養(yǎng)攝入減少時間和/或未來營養(yǎng)攝入受損的可能性。對入院時營養(yǎng)狀況良好的患者，不推薦常規(guī)給予營養(yǎng)補充治療。對有營養(yǎng)不良風險的卒中患者提供的營養(yǎng)支持包括口服營養(yǎng)補充劑、專家飲食建議和/或管喂。

8 運動康復管理

目前我國卒中后遺留運動功能障礙的風險較高。NICE指南推薦，通過評估急性卒中患者的臨床情況，考慮其舒適度、體力、認知力及姿勢控制力等確定最佳頭部位置。在條件允許的情況下，幫助急性卒中患者盡快下床、站立或行走。如果患者需要外力才能坐起、站立或行走，不要在發(fā)病24 h內(nèi)進行高強度活動。目前，我國卒中后長期管理缺失，卒中再發(fā)風險較高。建議醫(yī)院建立卒中康復檔案，定期隨訪指導，并為患者制定個體化短期和長期的運動康復計劃。

9 結(jié)語

NICE新指南的發(fā)布使得TIA和卒中相關(guān)診療有了新的參照和參考，對優(yōu)化臨床療效具有重大意義。指南強調(diào)必須在24 h內(nèi)盡快給予所有影像學檢查排除腦出血的急性卒中患者阿司匹林300 mg，但不推薦常規(guī)給予急性期卒中抗凝治療。APS相關(guān)急性卒中也不宜直接給予口服抗凝劑，但可根據(jù)臨床情況考慮給予適量的VKA（維持INR在2～3）。但若APS患者病情嚴重并反復出現(xiàn)栓塞事件，則建議請風濕免疫科會診協(xié)助診療。CVST是一種罕見的卒中形式，對于年輕人不明原因的突發(fā)劇烈頭痛和/或CT上表現(xiàn)為腦梗死（尤其多發(fā)）且不在動脈供血區(qū)應(yīng)高度疑診。NICE和ESO均認為CVST合并腦出血的抗凝治療獲益大于風險，但均未對CVST的血栓切除術(shù)、減壓手術(shù)、抗凝持續(xù)時間等給出推薦意見。所以對于CVST患者，筆者建議多學科會診制定個體化診療方案。自發(fā)性CaAD是青壯年缺血性卒中的常見原因，指南推薦給予繼發(fā)于急性動脈夾層的卒中患者抗凝或抗血小板治療，但藥物治療失敗和/或大面積血管閉塞時，應(yīng)組織多科會診并考慮血管內(nèi)治療。對于合并心房顫動的致殘性缺血性卒中患者、合并高出血轉(zhuǎn)化風險的致殘性缺血性卒中人工瓣膜患者，為了減少急性期出血轉(zhuǎn)化，指南推薦先給予1～2 周抗血小板治療再過渡到抗凝治療。對合并癥狀性深靜脈血栓或肺栓塞的缺血性卒中患者、出血性卒中患者，指南均推薦抗凝治療以預防栓塞。但出血性卒中應(yīng)用抗凝劑應(yīng)慎重，是否抗凝、是否置入腔靜脈濾器等均應(yīng)根據(jù)患者年齡、出血情況、合并癥等慎重評估決定。指南明確列舉了急性出血性卒中和缺血性卒中外科手術(shù)治療的適應(yīng)證和注意事項，具有較大參考價值。對于發(fā)病6 h以內(nèi)且SBP 150～220 mm Hg，或發(fā)病 ＞6 h 且 SBP＞220 mm Hg的急性腦出血患者，排除禁忌證（1.5.6條）的情況下，指南推薦在1 h內(nèi)迅速將血壓降至130～140 mm Hg。對于缺血性卒中患者，若無神經(jīng)系統(tǒng)的早期惡化表現(xiàn)，可考慮在12～36 h開始降壓再逐步過渡到長期治療；卒中發(fā)作后的12 h內(nèi)應(yīng)避免血壓下降，除非出現(xiàn)嚴重高血壓急癥。指南推薦能夠優(yōu)化臨床實踐，規(guī)范診療行為，提高診療精度和效度。但臨床醫(yī)生應(yīng)在此基礎(chǔ)上根據(jù)復雜的、具體的臨床實際情況制定出個體化的診療方案，才能真正達到優(yōu)化臨床療效的目的。

志謝:感謝成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院急診科張曉云教授的指導與幫助！感謝Coco老師對英文摘要的審校！

作者貢獻:李正歡負責文章的構(gòu)思與設(shè)計、論文撰寫；陳楊負責文章的可行性分析，并對文章整體負責，監(jiān)督管理；宋雪利負責文獻/資料收集；王飛負責文獻/資料整理；李正歡、劉昕負責論文的修訂；李正歡、李紅負責英文的修訂；李正歡、陳楊負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。