原發(fā)性IgA腎病的治療進(jìn)展

于柏松，劉冰

原發(fā)性IgA腎病是世界范圍內(nèi)最普遍的原發(fā)性腎小球腎炎，可進(jìn)展為終末期腎?。?］。原發(fā)性IgA腎病是以IgA沉積在腎小球系膜區(qū)，導(dǎo)致系膜區(qū)損害為特點(diǎn)［2］，并需要除外繼發(fā)因素（慢性感染、血管炎、慢性肝臟疾病等）［3-4］。目前支持治療是治療原發(fā)性IgA腎病的基石，在最大支持治療基礎(chǔ)上，若尿蛋白仍>1 g/d，才使用激素治療；而對于免疫抑制劑治療原發(fā)性IgA腎病證據(jù)仍不充足。本文就原發(fā)性IgA腎病治療相關(guān)研究進(jìn)行綜述，為治療原發(fā)性IgA腎病提供更多選擇。

1 非免疫治療

1.1 支持治療

1.1.1 生活方式 可以從飲食起居方面延緩原發(fā)性IgA腎病進(jìn)展。首先，有研究表明低鹽飲食可以強(qiáng)化腎素-血管緊張素（RAS）抑制劑降低尿蛋白的作用，并可以降低血壓從而使腎小球超微結(jié)構(gòu)受損減?。?］。其次，一項(xiàng)對四川省人民醫(yī)院收治的原發(fā)性IgA腎病患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性IgA腎病患者中超重〔體質(zhì)指數(shù)（BMI）為25.0～<28.0 kg/m2〕發(fā)生腎間質(zhì)纖維化是正常體質(zhì)量（BMI為18.5～<25.0 kg/m2）的2.28倍（P=0.034）；肥胖（BMI≥28.0 kg/m2）發(fā)生腎間質(zhì)纖維化是正常體質(zhì)量的3.43倍（P=0.039）［6］，而鍛煉尤其對于男性來說可減慢原發(fā)性IgA腎病進(jìn)展［7］。由此可見，減重和鍛煉在治療原發(fā)性IgA腎病中起到積極作用。最后，吸煙和飲酒是腎臟損傷的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)研究表明吸煙在原發(fā)性IgA腎病中可損傷微血管導(dǎo)致腎臟疾病進(jìn)展，而且腎功能下降速度與吸煙劑量呈正比［8］。但是HUANG等［7］對原發(fā)性IgA腎病在10年內(nèi)發(fā)展為終末期腎功能衰竭（ESRF）的患者進(jìn)行回顧性病例對照研究，發(fā)現(xiàn)吸煙與疾病進(jìn)展間無明顯直接關(guān)系，但是可能由于關(guān)系較小，故不能排除吸煙與原發(fā)性IgA腎病進(jìn)展有關(guān)；同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)飲酒時(shí)間越長，原發(fā)性IgA腎病發(fā)生ESRF的風(fēng)險(xiǎn)越高。因此，戒煙、限酒同樣有益于減慢原發(fā)性IgA腎病進(jìn)展。另外睡眠時(shí)間過長或過短均會增加致死率，以7 h睡眠為宜［9］。在一項(xiàng)韓國研究中，調(diào)整混雜因素如高血壓、高血脂、糖尿病等后，發(fā)現(xiàn)與睡眠時(shí)間為7 h的人群相比，睡眠時(shí)間過短或過長均會增加尿蛋白/肌酐水平［10］。并且一項(xiàng)薈萃分析顯示睡眠時(shí)間較少的人群，可以明顯增加蛋白尿［11］。而原發(fā)性IgA腎病是以蛋白尿等為臨床特點(diǎn)，如果控制不佳，會進(jìn)展為慢性腎臟病。因此，在原發(fā)性IgA腎病患者中，同樣需要控制睡眠時(shí)間，避免睡眠時(shí)間過少或過多。

1.1.2 RAS抑制劑 RAS抑制劑可以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，具有降低血壓的作用；在蛋白尿性腎病中，不僅具有降低血壓作用，還能降低腎小球內(nèi)壓從而減少尿蛋白，此時(shí)服藥劑量在保證血壓水平的情況下，需達(dá)到最大服用劑量。既往多項(xiàng)研究表明RAS抑制劑通過降低尿蛋白延緩原發(fā)性IgA腎病進(jìn)展，正因?yàn)槿绱耍壳耙呀?jīng)成為治療原發(fā)性IgA腎病一線方案。一項(xiàng)薈萃分析表明血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）能夠有效降低尿蛋白（P<0.000 01）和降低血壓（P=0.002），并且對于腎功能如肌酐、估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）無顯著影響［12］。然而，有些患者單用RAS抑制劑不能有效降低尿蛋白，那么是否可以ACEI聯(lián)合ARB進(jìn)行治療呢？一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示二者聯(lián)合較單獨(dú)服用能夠更好地降低尿蛋白，且對肌酐的變化無顯著影響［13］。但是目前仍無明確推薦二者聯(lián)合治療原發(fā)性IgA腎病。因此單獨(dú)服用ACEI或ARB治療原發(fā)性IgA腎病無可厚非，但是二者聯(lián)合治療仍需進(jìn)行更多的研究。

1.2 魚油 2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）腎小球疾病臨床實(shí)踐指南表明經(jīng)3個(gè)月積極支持治療，尿蛋白仍>1 g/d，建議魚油治療（2D）［14］。

1.3 骨化三醇 RAS抑制劑用于治療尿蛋白>0.5 g/d的原發(fā)性IgA腎病患者，但當(dāng)出現(xiàn)中度尿蛋白（1～3 g/d）時(shí)，僅使用RAS抑制劑可能無法有效降低尿蛋白，此時(shí)需要加用激素或免疫抑制劑進(jìn)行治療［15-16］。然而，激素或免疫抑制劑均有一些不可避免的不良反應(yīng)，如嚴(yán)重感染、異常糖代謝等。對于不能耐受激素或免疫抑制劑的患者，骨化三醇可以協(xié)助RAS抑制劑降低尿蛋白，并延緩腎臟進(jìn)展。LIU等［17］在中國西京醫(yī)院開展的隨機(jī)對照試驗(yàn)納入345例尿蛋白1～3 g/d的原發(fā)性IgA腎病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)纈沙坦聯(lián)合活性維生素D較單用纈沙坦能更加有效地降低尿蛋白，且兩者的不適感、外周水腫等不良反應(yīng)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。一項(xiàng)薈萃分析表明骨化三醇可以有效降低非腎病性范圍蛋白尿?yàn)楸憩F(xiàn)的原發(fā)性IgA腎病患者的尿蛋白水平［18］。因此需行進(jìn)一步試驗(yàn)并結(jié)合臨床指導(dǎo)骨化三醇的應(yīng)用。

1.4 扁桃體切除 扁桃體炎通過加強(qiáng)IgA產(chǎn)生，導(dǎo)致原發(fā)性IgA腎病的發(fā)生［19］，當(dāng)扁桃體切除后IgA水平下調(diào)，降低終末期腎病的發(fā)生率和實(shí)現(xiàn)長期的緩解率［20］。一項(xiàng)日本研究發(fā)現(xiàn)給予扁桃體切除較未給予扁桃體切除的原發(fā)性IgA腎病患者的肌酐升高和透析發(fā)生率低，同時(shí)需要額外治療（如激素、RAS抑制劑）少［21］。2001年在日本首先由HOTTA等［22］提出扁桃體切除聯(lián)合激素沖擊（TSP）治療原發(fā)性IgA腎病，后來被廣泛接受，目前已經(jīng)成為治療原發(fā)性IgA腎病的標(biāo)準(zhǔn)療法。KONDO等［23］在日本開展的一項(xiàng)回顧性研究，納入118例原發(fā)性IgA腎病患者，將原發(fā)性IgA腎病按照日本臨床分級分為3級，分別為C-GRADE Ⅰ級（尿蛋白<0.5 g/d），C-GRADE Ⅱ級〔尿蛋白≤0.5 g/d，eGFR≤60 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕，C-GRADE Ⅲ級〔尿蛋白 >0.5 g/d，eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕，均給予 TSP 治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)C-GRADE Ⅰ級患者的臨床緩解（CR，鏡下紅細(xì)胞≤5個(gè)，蛋白尿±）率為73.4%，C-GRADE Ⅱ級患者的CR率為39.0%，C-GRADE Ⅲ級患者的CR率為30.8%，該研究說明TSP可能是治療C-GRADE Ⅰ級原發(fā)性IgA腎病最好的方法，并且發(fā)現(xiàn)RAS抑制劑對于TSP治療原發(fā)性IgA腎病起到負(fù)向作用。另一項(xiàng)研究也證實(shí)了早期RAS抑制劑聯(lián)合TSP治療原發(fā)性IgA腎病對于CR無明顯作用［24］。KUMON等［25］研究將C-GRADE Ⅲ級原發(fā)性IgA腎病患者隨機(jī)分配到TSP組、口服潑尼松龍組和保守治療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TSP組減少血尿效果優(yōu)于潑尼松龍組，降低尿蛋白則優(yōu)于保守治療組，TSP組能更好地改善原發(fā)性IgA腎病的預(yù)后，而潑尼松龍組與保守治療組在減少血尿、降低尿蛋白方面未見明顯差異，并且TSP組不良事件發(fā)生率低于潑尼松龍組，該研究說明TSP可用于治療原發(fā)性IgA腎病伴慢性腎功能不全（即C-GRADEⅢ級）。另一項(xiàng)研究結(jié)果同樣表明TSP較單純口服潑尼松龍能更加有效地降低尿蛋白［26］。那么當(dāng)采用TSP方案治療原發(fā)性IgA腎病時(shí)，扁桃體結(jié)合幾次TSP治療效果較好呢？研究表明扁桃體切除結(jié)合3次TSP治療較1次或2次治療具有更好的結(jié)果［27］。

在日本以外地區(qū)開展扁桃體切除治療原發(fā)性IgA腎病的研究較少。一項(xiàng)在中國進(jìn)行的單中心、隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，扁桃體切除聯(lián)合藥物治療較單純藥物治療可顯著降低血清中IgA水平和IgA/C3水平，且能提高血尿和蛋白尿的CR率，降低復(fù)發(fā)率［20］。而在歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)研究（VALIGA）發(fā)現(xiàn)，扁桃體切除治療原發(fā)性IgA腎病不能有效降低尿蛋白［28］。因此，在不同的種族，扁桃體切除治療原發(fā)性IgA腎病并不完全適用，遺傳因素導(dǎo)致原發(fā)性IgA腎病占有一定比例［29］。一項(xiàng)薈萃分析顯示扁桃體切除使原發(fā)性IgA腎病達(dá)到CR有顯著意義，并能夠有效降低終末期腎病發(fā)生率，但是該研究納入中國和非亞洲地區(qū)的研究僅有5項(xiàng)，并不能有效說明扁桃體切除在世界范圍內(nèi)用于治療原發(fā)性IgA腎病是絕對有效的［30］。所以，需要更多在日本以外地區(qū)的研究進(jìn)一步證明扁桃體切除用于治療原發(fā)性IgA腎病的普遍性。

2 糖皮質(zhì)激素/免疫抑制劑

2012年KDIGO指南推薦當(dāng)給予最大支持治療仍存在持續(xù)性蛋白尿時(shí)，可給予激素治療，但由于激素存在較多的不良反應(yīng)，因此在使用激素治療原發(fā)性IgA腎病具有高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展患者中仍存在爭議。RAUEN等［31］進(jìn)行STOP-IgAN研究，納入經(jīng)積極支持治療后尿蛋白仍>0.75 g/d，但<3.50 g/d，eGFR為30～90 ml·min-1·（1.73 m2）-1，且具有高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展的患者，分為免疫抑制劑組〔eGFR>60 ml·min-1·（1.73 m2）-1給予激素加支持治療，eGFR為30～59 ml·min-1·（1.73 m2）-1給予環(huán)磷酰胺序貫硫唑嘌呤聯(lián)合激素、支持治療〕和對照組，經(jīng)過3年研究發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑組完全緩解率達(dá)到17%，而對照組僅為5%〔完全緩解定義為尿蛋白/肌酐<0.2 g/g和eGFR下降<5 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕，但免疫抑制劑組較對照組不能有效延緩eGFR下降，同時(shí)不良事件的發(fā)生率明顯升高。LYU等［32］開展了激素治療原發(fā)性IgA腎病的相關(guān)研究（TESTING研究），該研究納入了經(jīng)至少3個(gè)月的支持治療如控制血壓和應(yīng)用RAS抑制劑后，尿蛋白仍>1 g/d，eGFR在20～120 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者，將其分為甲潑尼龍組和對照組，結(jié)果顯示甲潑尼龍組終末期腎病、死于腎臟疾病、eGFR下降40%的發(fā)生率為5.9%，對照組為15.9%，并且甲潑尼龍組可以顯著降低尿蛋白，但甲潑尼龍組的不良事件發(fā)生率為14.7%，顯著高于對照組的3.2%，不良事件主要為感染，因此較早地停止試驗(yàn)，所以未能得出確切的激素治療原發(fā)性IgA腎病的潛在益處。上述兩個(gè)大型臨床試驗(yàn)研究仍不能得出經(jīng)積極支持治療后的原發(fā)性IgA腎病高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展人群可積極應(yīng)用激素治療的結(jié)論。

目前常用的免疫抑制劑環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯和硫唑嘌呤等，免疫抑制劑單一用藥并不能有效治療原發(fā)性IgA腎病，且不良事件發(fā)生率較高［33］。2012年KDIGO指南不建議激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤用于治療原發(fā)性IgA腎病，除非用在新月體伴急性腎損傷患者，同時(shí)也不建議應(yīng)用霉酚酸酯［14］。

3 新型治療方法

3.1 atacicept/belimumab/胍那芐 扁桃體切除是侵入性手術(shù)，對于高齡、基礎(chǔ)條件較差、急性腎炎等患者不適合行該手術(shù)，因此尋求非手術(shù)治療同樣重要。近年來研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性IgA腎病患者的扁桃體單核細(xì)胞（TMC）可以產(chǎn)生更多的誘導(dǎo)增殖配體（APRIL），而APRIL又可以產(chǎn)生更多的IgA［34］，參與原發(fā)性IgA腎病的發(fā)病。另外，B細(xì)胞激活因子（BAFF）通過激活腎小球系膜細(xì)胞中的腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6）/核因子κB（NF-κB）信號通路也參與了原發(fā)性IgA腎病的發(fā)?。?5］。而atacicept是BAFF/APRIL雙重抑制劑，belimumab是BAFF抑制劑，兩者可以下調(diào)APRIL、BAFF水平［36］，進(jìn)而下調(diào)IgA水平。胍那芐（guanabenz）可以結(jié)合GADD34，誘導(dǎo)TMC凋亡［37］，同樣也可以減少IgA產(chǎn)生。所以當(dāng)不能進(jìn)行手術(shù)時(shí)，可以通過atacicept/belimumab/胍那芐抑制上述途徑來延緩原發(fā)性IgA腎病發(fā)生和進(jìn)展。

3.2 利妥昔單抗/硼替佐米 B淋巴細(xì)胞可能參與半乳糖缺乏的 IgA1（Gd-IgA1）和抗Gd-IgA1抗體的產(chǎn)生過程，因此考慮利妥昔單抗可以用于治療原發(fā)性IgA腎?。?8］。LAFAYETTE等［39］進(jìn)行試驗(yàn)研究，選取34例病理診斷為原發(fā)性IgA腎病患者，病理顯示<50%腎小球纖維化或腎間質(zhì)纖維化，尿蛋白 >1 g/d，eGFR<90 ml·min-1·（1.73 m2）-1。隨機(jī)分為兩組分別進(jìn)行支持治療（對照組）和支持聯(lián)合利妥昔單抗雙重治療（利妥昔單抗組），結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組尿蛋白水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，利妥昔單抗組eGFR低于對照組。因?yàn)楫a(chǎn)生Gd-IgA1的漿細(xì)胞可能來自骨髓，導(dǎo)致其失去了CD19+表達(dá)，盡管利妥昔單抗組外周血B淋巴細(xì)胞（CD19+）下降，但無明顯治療效果；另外，血清中Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗體與對照組比較未見明顯差異，這也可能是利妥昔單抗無效的原因之一。利妥昔單抗組中不良事件較多，比如輕度感染等。該研究證實(shí)暫不支持利妥昔單抗治療上述納入標(biāo)準(zhǔn)階段的原發(fā)性IgA腎病。未來可研究利妥昔單抗通過耗竭B淋巴細(xì)胞來治療早期原發(fā)性IgA腎病或通過延長隨訪時(shí)間觀察利妥昔單抗治療原發(fā)性IgA腎病是否有效。

正如上述機(jī)制描述一樣，B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生Gd-IgA1抗體，那么通過抑制抗體產(chǎn)生細(xì)胞（APC）產(chǎn)生Gd-IgA1可能是一種治療方式，而硼替佐米可以抑制漿細(xì)胞（一種APC）。HARTONO等［40］對硼替佐米治療原發(fā)性IgA腎病開展研究，納入 24 h 尿蛋白 >1 g，eGFR>30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的9例患者給予硼替佐米治療，經(jīng)過1年隨訪，其中3例患者完全緩解（尿蛋白<0.3 g/d），停藥后隨訪5年未復(fù)發(fā)，1例患者實(shí)現(xiàn)部分緩解和3例患者對治療沒有反應(yīng)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者腎功能正常且牛津分型T為0分時(shí)，應(yīng)用硼替佐米效果較好。但是該研究納入的樣本較少，還需進(jìn)一步開展大規(guī)模研究以明確療效，有望成為原發(fā)性IgA腎病的早期有效治療方案。

3.3 布地奈德 研究證據(jù)表明黏膜免疫系統(tǒng)參與原發(fā)性IgA腎病的發(fā)?。?1-42］。在原發(fā)性IgA腎病中，位于Peyer斑塊的黏膜B淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生Gd-IgA1，形成抗Gd-IgA1 IgG抗體，進(jìn)而導(dǎo)致免疫復(fù)合物沉積在腎小球系膜細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞增生、炎癥和纖維化［43-45］。因此通過抑制黏膜B淋巴細(xì)胞激活和Peyer斑塊增殖，減少Gd-IgA1產(chǎn)生也可以成為治療原發(fā)性IgA腎病的一種方式［46］。Peyer斑塊在回腸遠(yuǎn)端密度最高，可在此處定點(diǎn)釋放布地奈德。于是FELLSTR?M等［47］納入了病理診斷為原發(fā)性IgA腎病，24 h尿蛋白>0.75 g，eGFR>45 ml·min-1·（1.73 m2）-1，并且給予積極RAS抑制劑布地奈德靶向釋放劑（TRF-布地奈德）治療的患者，分為TRF-布地奈德16 mg/d組、TRF-布地奈德8 mg/d組和對照組，在尿蛋白/肌酐方面，TRF-布地奈德16 mg/d組較基礎(chǔ)值下降了27.3%，TRF-布地奈德8 mg/d組較基礎(chǔ)值下降了21.5%，而對照組較基礎(chǔ)值卻增加了2.7%。TRF-布地奈德兩組的eGFR均保持穩(wěn)定，而對照組的eGFR卻顯著下降，但3組不良事件發(fā)生率未見明顯差異。在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性IgA腎病高風(fēng)險(xiǎn)患者中，TRF-布地奈德較全身應(yīng)用激素能夠更好地減少尿蛋白和血尿，并可以穩(wěn)定eGFR，同時(shí)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用TRF-布地奈德發(fā)生的不良事件較少且較輕［48］。

3.4 促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH） ZAND等［49］針對尿蛋白 >1 g/d且 eGFR>30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的進(jìn)展性原發(fā)性IgA腎病患者給予ACTH治療12個(gè)月后，尿蛋白水平從2.6 g/d下降至1.3 g/d（P=0.02），同時(shí)血清蛋白顯著升高，沒有患者發(fā)展至終末期腎病〔如透析或eGFR<15 ml·min-1·（1.73 m2）-1等〕。但目前關(guān)于ACTH治療原發(fā)性IgA腎病的研究較少，對于是否在不耐受激素治療時(shí)給予ACTH治療仍需進(jìn)一步開展相關(guān)研究。

3.5 羥氯喹 羥氯喹是一種有效的免疫抑制劑，但是目前應(yīng)用羥氯喹治療原發(fā)性IgA腎病仍然較少。為進(jìn)一步研究羥氯喹在原發(fā)性IgA腎病中發(fā)揮的作用，LIU等［50］納入使用RAS抑制劑3個(gè)月但尿蛋白仍在0.75～3.50 g/d且eGFR>30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的原發(fā)性IgA腎病患者，根據(jù)eGFR給予不同劑量羥氯喹進(jìn)行治療的為羥氯喹組，給予支持治療的為對照組。治療6個(gè)月后，經(jīng)自身前后對照發(fā)現(xiàn)羥氯喹組尿蛋白較基礎(chǔ)下降48.4%，對照組較基礎(chǔ)升高10.0%（P<0.001），同時(shí)發(fā)現(xiàn)羥氯喹可優(yōu)化RAS抑制劑效果并能夠安全地降低尿蛋白。GAO等［51］發(fā)現(xiàn)羥氯喹聯(lián)合氯沙坦較單獨(dú)服用氯沙坦能夠?qū)崿F(xiàn)更高的CR率（完全緩解限定尿蛋白<0.3 g/d，部分緩解尿蛋白較基礎(chǔ)值下降超過50%）；另外，羥氯喹降低尿蛋白與Lee分級無關(guān)，且并未出現(xiàn)眼損傷等不良反應(yīng)。同樣YANG等［52］進(jìn)行的相似研究表明在RAS抑制劑基礎(chǔ)上加用羥氯喹可以有效且安全地降低原發(fā)性IgA腎病患者的尿蛋白。YANG等［53］研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了另一項(xiàng)研究，當(dāng)給予RAS抑制劑治療后尿蛋白仍不能降至1.0 g/d以下時(shí)需給予激素治療，由于激素治療有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，所以在RAS抑制劑治療的基礎(chǔ)上比較羥氯喹與激素治療原發(fā)性IgA腎病的效果，發(fā)現(xiàn)6個(gè)月后羥氯喹組較激素組治療在降低尿蛋白方面處于輕微劣勢〔-48.5%（-62.6%，-31.4%）與-62.9%（-81.1%，-34.9%），P=0.006〕，但是當(dāng)兩組進(jìn)行至少3個(gè)月充分RAS抑制劑治療后，在降尿蛋白方面并無明顯差異〔-48.5%（-62.6%，-31.4%）與-58.8%（-73.2%，-26.5%），P=0.17〕；并且羥氯喹組較激素組不良反應(yīng)明顯減少。

目前有動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)青蒿素和羥氯喹聯(lián)合治療原發(fā)性IgA腎病有效。BAI等［54］選取90只雄性 Sprague-Dawley 鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示青蒿素聯(lián)合羥氯喹治療較單獨(dú)使用青蒿素或羥氯喹更能有效減少血尿；羥氯喹治療可以通過調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞亞群分化，使Th1亞群干擾素γ（IFN-γ）上調(diào)，Th2亞群白介素（IL）-4和Th17亞群IL-17下調(diào)，減少免疫復(fù)合物在系膜區(qū)的沉積，從而改善腎臟病理。隨后BAI等［55］進(jìn)行另一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)青蒿素聯(lián)合羥氯喹治療可以增加外泌體分泌，進(jìn)而抑制NF-κB/NLRP3途徑，減輕炎癥，達(dá)到抗炎作用。青蒿素和羥氯喹聯(lián)合治療原發(fā)性IgA腎病目前僅在動物實(shí)驗(yàn)上證明有效，仍需進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究進(jìn)一步評估其有效性和安全性。

因此，當(dāng)患者不能耐受激素或因使用激素出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，可以嘗試羥氯喹聯(lián)合RAS抑制劑治療原發(fā)性IgA腎病。3.6 補(bǔ)體阻斷劑 腎活檢發(fā)現(xiàn)在系膜細(xì)胞處C3、properdin、C4d、甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）和C5b-9沉積，而沒有C1q沉積，說明替代補(bǔ)體途徑和凝集素途徑參與了原發(fā)性IgA腎病發(fā)病，但經(jīng)典途徑并沒有參與其中［56-57］。甘露聚糖相關(guān)凝集素結(jié)合絲氨酸蛋白酶-2（MASP-2）是激活凝集素途徑的一種關(guān)鍵效應(yīng)酶，可通過抑制MASP-2進(jìn)而抑制凝集素途徑參與原發(fā)性IgA腎病發(fā)病。于是LAFAYETTE等［58］對MASP-2抑制劑Narsoplimab開展相關(guān)研究，將納入的尿蛋白 >1 g/d且 eGFR>30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的原發(fā)性IgA腎病患者分為兩亞組，亞組1在開始給予Narsoplimab治療前應(yīng)用至少12周激素，并在Narsoplimab治療前4周繼續(xù)給予原來劑量的激素，接下來4周激素逐漸減量并維持≤6 mg；亞組2為至少3個(gè)月沒有接受激素治療的原發(fā)性IgA腎病患者，分別給予Narsoplimab和5%葡萄糖治療并進(jìn)行比較。兩亞組療程為12周，隨訪到18周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩亞組應(yīng)用Narsoplimab未造成明顯的不良反應(yīng)，且可以有效降低尿蛋白。因此，Narsoplimab有望成為對其他治療效果欠佳的原發(fā)性IgA腎病患者的一線方案。

4 中醫(yī)療法

雷公藤廣泛用于治療原發(fā)性IgA腎病，但是具體機(jī)制仍不清楚。既往一項(xiàng)薈萃分析顯示雷公藤通過免疫抑制作用治療原發(fā)性IgA腎病［59］。近年來，發(fā)現(xiàn)雷公藤可以通過上調(diào)輕鏈3（LC3，一種自噬活動性有關(guān)的標(biāo)志物）和下調(diào)mTOR（抑制自噬活動），促進(jìn)足細(xì)胞自噬，減少其凋亡［60］，還通過上調(diào)卵泡樹突狀細(xì)胞分泌蛋白（FDC-SP），抑制扁桃體產(chǎn)生IgA［19］，上述機(jī)制可能成為雷公藤治療原發(fā)性IgA腎病的又一依據(jù)。昆仙膠囊作為雷公藤類新藥，主要成分包括昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子和菟絲子，具有祛風(fēng)除濕，補(bǔ)腎通絡(luò)作用。昆明山海棠的主要成分是雷公藤甲素，具有免疫抑制與抗炎作用，而淫羊藿、枸杞子和菟絲子則具有補(bǔ)腎養(yǎng)血、強(qiáng)筋健骨的功效，并可減少昆明山海棠對肝腎及性腺的毒性，達(dá)到增效減毒的作用［61］。曾佳麗等［62］對昆仙膠囊治療原發(fā)性IgA腎病大鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)該藥可以通過抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖起到減少尿蛋白和保護(hù)腎功能的作用，進(jìn)而延緩原發(fā)性IgA腎病進(jìn)展。因此，可用雷公藤及其新藥治療原發(fā)性IgA腎病。

陳香美院士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)黃葵在早期原發(fā)性腎小球腎炎具有降尿蛋白作用，為進(jìn)一步明確黃葵在原發(fā)性IgA腎病中的作用進(jìn)行相關(guān)研究，納入病理診斷為原發(fā)性IgA腎病，eGFR>45 ml·min-1·（1.73 m2）-1且尿蛋白0.5～3.0 g/d的患者，分別給予黃葵膠囊和氯沙坦鉀片治療，發(fā)現(xiàn)黃葵組在降低尿蛋白方面不劣于氯沙坦鉀片組，同時(shí)兩組eGFR未見明顯下降［63］。因此，當(dāng)患者不能耐受RAS抑制劑時(shí)，可以選擇黃葵作為替代治療。百令膠囊可用于治療慢性腎臟病患者，并且有研究顯示百令膠囊聯(lián)合纈沙坦較單用纈沙坦在原發(fā)性IgA腎病治療中能夠更好地降低尿蛋白，且兩組不良事件發(fā)生率無明顯差異［64］。目前益氣清腸中草藥復(fù)方制劑聯(lián)合免疫抑制劑用于治療原發(fā)性IgA腎病的研究正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)［65］，期待其研究結(jié)果能夠帶來原發(fā)性IgA腎病新的中醫(yī)藥治療方法。

5 結(jié)語與展望

原發(fā)性IgA腎病是一種慢性進(jìn)展性腎病，最后可能導(dǎo)致終末期腎病并需要腎臟替代治療。治療原發(fā)性IgA腎病以支持治療為基礎(chǔ)，如不能有效控制尿蛋白，需要加用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療；而免疫抑制劑和新型藥物利妥昔單抗治療原發(fā)性IgA腎病的證據(jù)尚不充分；仍需要進(jìn)一步研究促腎上腺皮質(zhì)激素、羥氯喹、青蒿素和中藥等治療以明確療效。未來要更加準(zhǔn)確地了解原發(fā)性IgA腎病發(fā)病機(jī)制，才能更加精準(zhǔn)地治療原發(fā)性IgA腎病，延緩腎臟進(jìn)展，減少社會負(fù)擔(dān)。

作者貢獻(xiàn)：于柏松負(fù)責(zé)文章的設(shè)計(jì)、構(gòu)思，文獻(xiàn)收集、整理，撰寫論文；劉冰負(fù)責(zé)文章的修改、指導(dǎo)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，檢索IgA腎病治療相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間從數(shù)據(jù)庫建庫至2020-07-10，檢索的關(guān)鍵詞為“IgA nephropathy”“pathogenesis of IgA nephropathy”“therapy of IgA nephropathy”“targeted therapy of IgA nephropathy”，共檢索到337篇文獻(xiàn)，按納排標(biāo)準(zhǔn)最終納入65篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）時(shí)間在2015年1月—2020年7月高時(shí)效性文獻(xiàn)優(yōu)先錄入，對于較為經(jīng)典的觀點(diǎn)可適當(dāng)放寬時(shí)間限制；（2）研究設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，數(shù)據(jù)較為完整，說服力強(qiáng)；（3）權(quán)威性，代表性強(qiáng)，文章論點(diǎn)、論據(jù)可靠，結(jié)果可靠。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）閱讀文章題目及摘要，與本文相關(guān)性差；（2）排除重復(fù)性研究；（3）研究結(jié)果數(shù)據(jù)缺失，結(jié)論說服力差。