《抗病毒藥物在兒童病毒感染性呼吸道疾病中的合理應(yīng)用指南》解讀

黃歡，張芳霞，段淼，黃波

全球挑戰(zhàn)：

病毒感染性呼吸道疾病是兒科常見疾病之一，臨床上常采用抗病毒藥物聯(lián)合對癥處理治療。目前已上市的抗病毒藥物雖多，但可適用于兒童的有效抗病毒藥物較少，且因我國兒童藥物臨床試驗基礎(chǔ)薄弱，兒科臨床呼吸系統(tǒng)用藥常存在超說明書用藥、藥品遴選缺乏依據(jù)、藥物安全性信息不足等諸多問題。本研究對《抗病毒藥物在兒童病毒感染性呼吸道疾病中的合理應(yīng)用指南》進行解讀，以期幫助國內(nèi)兒科同行理解該指南并提供幫助，但缺乏相應(yīng)優(yōu)質(zhì)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦及兒童藥物臨床試驗研究，且目前國內(nèi)外尚無成熟的兒科臨床用藥綜合評價方法，建立科學(xué)合理的兒童藥物循證綜合評價方法，是全球兒科藥物使用研究者面臨的重大挑戰(zhàn)。

呼吸道疾病是兒科最常見的疾病之一，其發(fā)病率高，是兒童住院及死亡的主要原因。其中以病毒感染最為常見，約占呼吸道感染性疾病的70%以上［1］。據(jù)統(tǒng)計，我國2016年5歲以下兒童中，肺炎的病死率為167.2/10萬，是我國5歲以下兒童死亡的首要原因［2］。2020年《抗病毒藥物在兒童病毒感染性呼吸道疾病中的合理應(yīng)用指南》（以下簡稱指南）發(fā)布［3］，填補了長期以來國內(nèi)兒童抗病毒藥物合理應(yīng)用指南的空白。該指南對兒童病毒感染性呼吸道疾病的治療做了系統(tǒng)全面的推薦，同時強調(diào)了個體化的原則。通過本指南可以看出，抗病毒藥物合理使用的重點在于對疾病的診斷和病原學(xué)檢測、感染的控制、抗病毒藥物的選擇這幾個方面。臨床醫(yī)生可以從該指南的推薦意見中獲益，從而更好地指導(dǎo)臨床工作。

1 診斷和病原學(xué)檢測

指南并未給出明確的篩查標準，建議各機構(gòu)根據(jù)醫(yī)療資源、患兒的臨床表現(xiàn)等具體情況，對患兒做針對性的病原學(xué)檢測，以便早期識別病毒感染性呼吸道疾病和與其相關(guān)的并發(fā)癥，改善患兒預(yù)后。當(dāng)患兒感染呼吸道病毒時，臨床醫(yī)生應(yīng)該意識到，雖然有些病毒可能與某些疾病相關(guān)，但多數(shù)病毒感染后臨床表現(xiàn)缺乏特異性，僅憑臨床表現(xiàn)很難確定其致病病因。大量研究表明，呼吸道疾病的早期識別和及時治療與患兒預(yù)后密切相關(guān)［4-7］，指南也強調(diào)了早期呼吸道病原學(xué)檢測的重要性。在實際臨床工作中，有時并不能及時獲得病原學(xué)檢測結(jié)果。有文獻報道，呼吸系統(tǒng)疾病與微生物的定植密切相關(guān)，定植微生物在一定條件下會引起感染，實驗室檢測陽性并不能判斷是定植微生物還是外界病毒所引起的感染［8］。故僅依賴實驗室檢測不能確定疾病的感染病因，兒科醫(yī)生還需結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)，對抗病毒藥物進行正確的選擇，避免抗病毒藥物的不合理使用。

2 感染的控制

兒童作為病毒的易感人群，兒科醫(yī)生應(yīng)高度重視對病毒傳播的控制，如流感、腺病毒、手足口病等感染性疾病，需要早發(fā)現(xiàn)、早控制、早治療。臨床醫(yī)生在面臨感染性疾病時，要強化早期、個體化治療的意識，認識到盡早控制感染源的重要性。在防控病毒感染性疾病時，首先需要提高監(jiān)護人對疾病的健康教育和認知程度，可以通過發(fā)放宣傳冊、健康指導(dǎo)培訓(xùn)等多種健康教育的方法，詳細地向公眾介紹疾病的防治措施；其次需要健全與完善院內(nèi)預(yù)防控制措施，充分保障患兒病區(qū)的清潔［9］。

3 抗病毒藥物的選擇

3.1 抗病毒藥物在使用中存在的問題 指南強調(diào)，呼吸道病毒感染多為自限性疾病，常不需要使用抗病毒藥物，但患兒在病毒感染后可發(fā)展為重癥或引起嚴重的并發(fā)癥和/或后遺癥，嚴重危害兒童的生命健康，適當(dāng)使用抗病毒藥物可能會改善患兒預(yù)后。目前存在的抗病毒藥物很多，但根據(jù)患兒的病理生理情況選擇合適的抗病毒藥物對用藥的安全性及有效性尤為重要。一項研究資料顯示［10］，抗病毒藥物的使用存在以下問題：（1）抗病毒藥物使用適應(yīng)證不適宜：臨床醫(yī)師在病原不完全明確情況下誤用抗病毒藥物，或是未嚴格遵循藥物使用說明書，存在超適應(yīng)證用藥的現(xiàn)象；（2）抗病毒藥物使用療程不適宜：部分非重癥患兒存在超療程用藥，或已明確為細菌感染后仍然繼續(xù)抗病毒治療；（3）給藥途徑不適宜：未按說明書規(guī)定的給藥途徑規(guī)范用藥；（4）聯(lián)合用藥不適宜：在患兒未明確為病毒感染的情況下聯(lián)合使用抗病毒藥物是不合理的，當(dāng)明確患兒為多種病毒感染時也要恰當(dāng)聯(lián)合使用抗病毒藥物。因此，對于兒童病毒感染性呼吸道疾病，兒科醫(yī)生需要警惕用藥的安全性及有效性，嚴格掌握藥物使用的適應(yīng)證和禁忌證，合理選擇抗病毒藥物。

3.2 藥物監(jiān)測 指南強調(diào)，藥物的不良反應(yīng)監(jiān)測和耐藥性監(jiān)測是兒童抗病毒治療的核心問題之一。絕大多數(shù)抗病毒藥物在治療疾病的同時，也可能會對人體產(chǎn)生諸多的不良反應(yīng)。發(fā)生藥物不良反應(yīng)和耐藥性的原因在于［11-13］：（1）大部分兒童藥品未開展相應(yīng)的臨床研究，缺乏大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來指導(dǎo)臨床合理用藥，存在嚴重的安全隱患；（2）兒童處于生長發(fā)育的特殊時期，器官功能尚不成熟；（3）因抗病毒藥物的誤用和濫用，導(dǎo)致藥物耐藥性的產(chǎn)生。因此，推薦各醫(yī)療機構(gòu)積極開展相關(guān)的臨床研究，對兒童抗病毒藥物的不良反應(yīng)及耐藥性進行監(jiān)測，積累大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，指導(dǎo)臨床規(guī)范使用抗病毒藥物。

3.3 基本原則（5R原則） 在指南中，專家組提出兒童抗病毒治療的核心策略，即5R原則：（1）正確的病人（right patient）：明確的病原學(xué)診斷至關(guān)重要，因為病原學(xué)陽性結(jié)果可能與微生物定植有關(guān)，故病原學(xué)檢測陽性并不能提供確切的病原感染依據(jù)［4］。當(dāng)臨床醫(yī)生對疾病診斷的及時性與準確性難以取舍時，需要結(jié)合患兒的病史、臨床特點等因素綜合考慮，不能為了明確病原學(xué)診斷而延誤治療時機。針對某些抗病毒藥物療效模糊的病毒感染，應(yīng)當(dāng)慎重選擇藥物；（2）正確的藥物（right medication）：病原明確者應(yīng)選擇針對性的抗病毒藥物，病原不明者可及時選用廣譜抗病毒藥物，但上述選擇均需權(quán)衡藥物使用的利弊。若發(fā)現(xiàn)病毒對藥物耐藥時，可考慮其他有效抗病毒藥物替代治療；（3）正確的劑量（right dose）：遵循劑量范圍用藥，避免超量用藥，警惕小量間歇用藥。對沒有兒童指導(dǎo)性用藥劑量的藥物，按成人劑量折算用藥時，要密切觀察藥物療效；（4）正確的時間（right time）：明確診斷后應(yīng)盡早使用抗病毒藥物，以阻斷病情進展。同時兒科醫(yī)生需注意，藥物使用的療程有賴于疾病的類型和病毒的種類；（5）正確的給藥途徑（right route）：兒童給藥常采用口服、靜脈、噴霧和霧化吸入的方式。在選擇給藥途徑時，局部用藥有效者可代替全身用藥，輕癥患兒應(yīng)避免給予不良反應(yīng)大的抗病毒藥物，兒科醫(yī)生在用藥過程中均需從藥物安全和不良反應(yīng)方面慎重選擇。

3.4 抗病毒藥物的使用

3.4.1 干擾素（interferon，IFN） 指南指出，IFN是一類具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用的廣譜抗病毒藥物［14］，根據(jù)其與受體的結(jié)合可分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中Ⅰ型IFN（主要為IFN-α/β）在抗病毒感染方面發(fā)揮重要作用［15］；臨床使用IFN-α通過噴霧或霧化吸入等方式治療兒童病毒感染性疾病取得了一定的治療效果，如：兒童上、下呼吸道感染，皰疹性咽峽炎和手足口病等病毒感染性疾?。?6-20］。有文獻表明，IFN-α對新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者的治療具有協(xié)同作用，尤其對感染初期患者療效更佳，建議在確診COVID-19后48 h內(nèi)盡早使用［21］。陳岷等［22］學(xué)者認為，IFN-α可作為COVID-19（尤其是新發(fā)感染者）的一種試驗性抗病毒療法，應(yīng)開展臨床研究探索IFN-α治療COVID-19的臨床效應(yīng)。此外，我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》［23］中推薦試用IFN-α霧化吸入治療COVID-19患者。但申昆玲等［24］專家指出，臨床在使用IFN-α?xí)r存在給藥時間、給藥劑量、給藥途徑等處理的不規(guī)范，針對IFN的使用仍未達成共識，目前臨床尚無霧化吸入用IFN-α制劑，僅是將注射用IFN-α作為霧化吸入制劑使用，因此在我國IFN-α的使用屬于“超說明書用藥”。兒科醫(yī)生在使用此類藥物時必須遵循超說明書用藥的管理，嚴格按照規(guī)范要求和專家共識實施。這也符合指南中所提出的兒童抗病毒治療的核心問題及策略。

3.4.2 利巴韋林 利巴韋林是一種合成核苷類廣譜抗病毒藥物，指南強調(diào)利巴韋林雖具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒等多種病毒的作用，但因其不良反應(yīng)較多且嚴重，不常規(guī)推薦治療兒童病毒感染性呼吸道疾病。盡管也有研究表明，利巴韋林是目前用于治療呼吸道合胞病毒感染的最佳藥物［25］，對治療流行性出血熱也具有很好的臨床效果［26］，但臨床醫(yī)生鑒于其嚴重的不良反應(yīng)，也不主張使用此類藥物。然而馮穗芬等［27］認為，在新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染初期盡早使用利巴韋林進行治療，且越早使用利巴韋林療效越好，但在用藥期間需避免使用感冒藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、激素等抑制機體免疫功能的藥物?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（試行第八版）》［23］中也明確提出試用利巴韋林治療COVID-19，但需要與IFN或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合使用，并且不建議同時使用三種及以上的抗病毒藥物［28］。因尚缺乏大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，利巴韋林在COVID-19中的安全性及有效性仍需進一步研究。

3.4.3 奧司他韋 該指南中指出，奧司他韋用于甲型和乙型流感的治療和預(yù)防，其不良反應(yīng)較輕。并且有文獻報道，口服磷酸奧司他韋聯(lián)用重組人干擾素α1b霧化吸入可緩解兒童流感癥狀，有利于疾病的恢復(fù)，而且奧司他韋及IFN的不良反應(yīng)均較少，臨床使用安全有效［29］。因流感的臨床表現(xiàn)與COVID-19相似［30］，李鐵鋼等［31］推測COVID-19與季節(jié)性流感可能存在疊加感染的現(xiàn)象，或短期內(nèi)先后感染。因此，盡管目前尚無研究證明奧司他韋在COVID-19中的有效性，但其對流感的預(yù)防和治療能有力減少對COVID-19疫情防控的干擾。

3.4.4 阿比多爾 指南認為，阿比多爾具有抑制病毒合成、免疫調(diào)節(jié)的作用，可用于治療兒童流感。此外，有研究表明，阿比多爾具有抗病毒譜廣、靶點明確、顯著減輕流感癥狀及縮短病程等優(yōu)點［32］。一項對20例COVID-19患者進行研究的資料顯示，阿比多爾的使用對普通型COVID-19的治療具有一定療效［33］。我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［28］也曾試用阿比多爾治療COVID-19患者，然而阿比多爾的安全性和有效性還需要更多大樣本、多中心的臨床隨機對照試驗證實。

4 展望

SARS-CoV-2引發(fā)的呼吸道疾病已成為當(dāng)今世界關(guān)注的焦點，截至目前，SARS-CoV-2感染還未完全控制。兒童作為COVID-19的易感人群［34］，為兒童選擇合適的抗病毒治療藥物已成為臨床迫切需要解決的問題。目前雖已開展了多項臨床試驗，某些藥物經(jīng)臨床研究顯示可能具有一定的作用，但仍無研究證實確切有效的抗病毒藥物，部分抗病毒藥物僅被推薦試用于COVID-19的治療。本指南的發(fā)布對于兒童病毒感染性呼吸道疾病的診治具有重要意義，對兒童抗病毒藥物的合理使用進行了詳細的總結(jié)和分析，為臨床規(guī)范使用抗病毒藥物提供一定的參考依據(jù)，有助于更好地指導(dǎo)兒科臨床實踐。然而該指南尚缺乏大量的優(yōu)質(zhì)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和與兒童相關(guān)的臨床研究，這對兒科醫(yī)生來說，既是挑戰(zhàn)也是機遇，期待國內(nèi)各同行能為更多高質(zhì)量的推薦意見作出努力和貢獻。

作者貢獻：黃歡、張芳霞進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，撰寫論文；黃歡進行論文的修訂；黃波、段淼負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。