骨質(zhì)疏松癥與癡呆關(guān)系的研究進(jìn)展*

范東偉，陳仲強(qiáng)

（北京大學(xué)第三醫(yī)院骨科，北京100191）

骨質(zhì)疏松癥和癡呆是老年人群的常見病。在美國，每年新增約210 萬骨質(zhì)疏松性骨折患者，導(dǎo)致的醫(yī)療費用每年高達(dá)203 億美元。與此同時，骨折后1年內(nèi)，老年人的死亡風(fēng)險增加了10%～20%，歐洲的骨質(zhì)疏松性骨折數(shù)據(jù)與美國接近[1]。在中國，老年人口不斷增多，骨質(zhì)疏松癥及其骨折的發(fā)病率逐年上升，中國65 歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率達(dá)32%；至2050年，中國骨質(zhì)疏松性骨折將達(dá)590 萬例次，相應(yīng)的醫(yī)療支出將高達(dá)200 億美元以上[2-3]。隨著老齡人口逐漸增多，世界范圍內(nèi)癡呆的診斷率逐年上升。全球范圍內(nèi)被診斷為癡呆的人數(shù)預(yù)計將從2018年的5 000 萬增加到2050年的1.52 億，增幅超過300%。中國是目前世界上人口最多的國家（14 億），老年人口占17.9%，癡呆人群絕對數(shù)量大。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計我國癡呆患者超過1 000萬，輕度認(rèn)知障礙患者3 100萬，卒中后癡呆患者950萬，合計有5 000 多萬認(rèn)知障礙者[4]。

老年人群中，骨質(zhì)疏松癥伴癡呆很常見，表現(xiàn)為跌倒風(fēng)險高，骨折風(fēng)險高，死亡率高[5]。上世紀(jì)90年代美國明尼蘇達(dá)州的梅奧診所就報道了癡呆人群骨折風(fēng)險高，其中骨質(zhì)疏松癥伴癡呆患者跌倒風(fēng)險增加2～3 倍；即便是在醫(yī)院里，骨質(zhì)疏松癥伴癡呆患者跌倒的風(fēng)險也明顯升高，發(fā)生不良臨床結(jié)局的風(fēng)險也高[6]。后來人們逐漸認(rèn)識到，骨質(zhì)疏松癥伴癡呆患者應(yīng)注意發(fā)生脆性骨折的風(fēng)險，因為與認(rèn)知功能正常的骨質(zhì)疏松癥患者相比，骨質(zhì)疏松癥伴癡呆患者更易發(fā)生包括髖部在內(nèi)的人體其他骨骼部位的脆性骨折[7]，因為發(fā)生髖部骨折的患者預(yù)后更為兇險[8]。一項癡呆患者的隊列研究數(shù)據(jù)顯示，每10 個髖部骨折患者大概率就有1 個會在1 個月內(nèi)死亡[9]；另外，每3 個髖部骨折患者大概率就有1 個會在12 個月內(nèi)死亡[10]。因死亡率較高，有醫(yī)生認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥應(yīng)被列為癡呆的早期危險因素[11]。此外，骨質(zhì)疏松癥伴癡呆患者一旦發(fā)生了1 個骨骼部位的骨折，就很容易發(fā)生其他骨骼部位的二次骨折，該類患者的骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險隨年齡增長呈指數(shù)級增加，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥伴癡呆患者的死亡率大幅度提高[12]。同時，骨質(zhì)疏松癥伴癡呆患者的不良預(yù)后和經(jīng)濟(jì)損失不但影響本人的生活質(zhì)量，也影響護(hù)理人群的生活質(zhì)量[13]。

通過有效防控，一些西方發(fā)達(dá)國家的骨質(zhì)疏松癥伴癡呆發(fā)病率呈逐年下降的趨勢。而我國骨質(zhì)疏松癥及其骨質(zhì)疏松性骨折和癡呆的發(fā)病率及發(fā)病絕對數(shù)量隨著人口壽命的延長而增加，成為危害國民健康的重要疾病，并引起廣泛關(guān)注。本文將介紹骨-腦軸正常生理機(jī)制基礎(chǔ)研究的最新進(jìn)展，以及骨質(zhì)疏松癥與癡呆的臨床及病因機(jī)制研究最新進(jìn)展。

1 骨-腦軸

2000年美國休斯頓貝勒醫(yī)學(xué)院分子與人類遺傳系的DUCY 研究團(tuán)隊率先在《Cell》雜志上報道了中樞神經(jīng)調(diào)控骨量的神經(jīng)環(huán)路及其分子機(jī)制[14]。在該神經(jīng)調(diào)節(jié)骨重塑和穩(wěn)態(tài)的環(huán)路中，起關(guān)鍵作用的是一種參與能量調(diào)節(jié)和代謝的脂肪衍生激素——瘦素。采用基因敲除的方法，敲除小鼠表達(dá)瘦素的基因，導(dǎo)致該小鼠不表達(dá)瘦素。與普通沒有敲除瘦素基因的小鼠相比，瘦素缺乏小鼠的骨骼系統(tǒng)骨密度升高，骨量增加；更令人驚訝的是，在下丘腦第三腦室中注入少量瘦素可以有效降低骨密度，減少骨量，挽救了由瘦素缺乏導(dǎo)致的高骨密度、高骨量的表型。這一現(xiàn)象表明瘦素可以通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響骨骼系統(tǒng)，調(diào)節(jié)骨代謝。瘦素主要介導(dǎo)大腦對能量的調(diào)節(jié)，但DUCY 等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，瘦素在連接大腦與骨骼的通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用，調(diào)節(jié)骨骼代謝。那么瘦素是通過何種通路來調(diào)節(jié)骨量呢？是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的厭食網(wǎng)絡(luò)、外周神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)遞質(zhì)、體液因子或者其他通路？2002年美國休斯頓貝勒醫(yī)學(xué)院分子與人類遺傳系的研究人員在《Cell》雜志上明確提出，下丘腦瘦素依賴的骨量減少與神經(jīng)性厭食網(wǎng)絡(luò)調(diào)控能量代謝不同，瘦素依賴的骨量減少是通過交感神經(jīng)興奮實現(xiàn)的，介導(dǎo)瘦素厭食功能的神經(jīng)肽不影響骨形成；瘦素缺乏會導(dǎo)致交感神經(jīng)張力降低，阻斷β 腎上腺素能信號可以有效地削弱瘦素缺乏導(dǎo)致的高骨量，該研究初步探索出瘦素依賴的神經(jīng)調(diào)節(jié)骨代謝機(jī)制，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松癥具有潛在的治療意義[15]。自這2 篇經(jīng)典文章發(fā)表以來，各國科學(xué)家都加入到探索骨-腦軸的機(jī)制研究中，發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)可通過各種途徑調(diào)節(jié)骨代謝，包括瘦素、血清素、脂聯(lián)素、晝夜節(jié)律基因、神經(jīng)肽Y、毒蕈堿受體、煙堿受體、β-腎上腺素能受體；神經(jīng)可以通過神經(jīng)遞質(zhì)-受體調(diào)節(jié)骨量，心理壓力或應(yīng)激也可部分通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸來調(diào)節(jié)骨量[16]。

與神經(jīng)調(diào)控骨骼相反，骨骼也可以調(diào)節(jié)大腦，骨鈣素（Osteocalcin, OCN）是一種促成骨蛋白，可以通過抑制副交感神經(jīng)系統(tǒng)來調(diào)節(jié)大腦對急性應(yīng)激的反應(yīng)[17]。因此，深入探索生理狀態(tài)下的骨-腦軸對骨骼代謝、神經(jīng)支配及這些器官之間的交互機(jī)制將為防治骨質(zhì)疏松癥伴癡呆提供非常重要的線索和靶點。

2 骨質(zhì)疏松癥與癡呆

癡呆在臨床上以緩慢出現(xiàn)認(rèn)知功能減退為主要特征，伴有不同程度的人格改變。它是一組臨床綜合征，而非一種獨立的疾病，根據(jù)病因及發(fā)病機(jī)制不同可分為阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD）、血管性癡呆等類型。骨質(zhì)疏松癥是由多種原因?qū)е碌墓敲芏群凸琴|(zhì)量下降，骨微結(jié)構(gòu)破壞，骨脆性增加，從而容易發(fā)生骨折的全身性骨病。骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性二大類。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥又分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Ⅰ型）、老年性骨質(zhì)疏松癥（Ⅱ型）。本文主要討論AD 導(dǎo)致的癡呆和卒中后癡呆與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的聯(lián)系。

2.1 骨質(zhì)疏松癥與AD

AD 是以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙及行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，多發(fā)生于老年及老年前期，是老年期癡呆最常見的一種類型。AD 通常起病隱匿，持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退及精神癥狀，其病程包括癡呆前與癡呆2 個階段。癡呆前階段通常沒有明顯癥狀或癥狀較輕，主要表現(xiàn)為記憶力輕度減退，學(xué)習(xí)能力、注意力、語言能力、執(zhí)行能力等輕度受損，一般不會影響日常生活。癡呆階段的患者出現(xiàn)日常生活能力下降，并分為輕、中、重期。AD 的特征性病理改變?yōu)棣?淀粉樣蛋白沉積形成的細(xì)胞外老年斑和Tau 蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，以及神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細(xì)胞增生等。

近30年來，大宗隊列臨床研究數(shù)據(jù)顯示，骨質(zhì)疏松癥常伴AD[6，18]。AD 患者的骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率是正常成年人的2 倍以上，即便校正年齡、性別、體重指數(shù)、體力活動和疾病分期等因素，AD 患者的骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率仍然高于普通人群[19-20]。臨床上，骨質(zhì)疏松癥早期就與AD 密切相關(guān)。骨質(zhì)疏松癥早期的低骨量階段與AD 前期的認(rèn)知功能下降階段往往發(fā)生在同一時期。一個社區(qū)隊列研究，年齡> 50 歲且無腦卒中或AD 病史居民的低骨密度與輕度認(rèn)知障礙相關(guān)，即使在校正混雜因素后仍是如此[21]。進(jìn)一步探索認(rèn)知功能不同維度后發(fā)現(xiàn)，執(zhí)行功能與骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松性骨折密切相關(guān)。意大利墨西拿大學(xué)醫(yī)院臨床老年醫(yī)學(xué)科和臨床實驗醫(yī)學(xué)科的研究團(tuán)隊進(jìn)一步對老年絕經(jīng)后女性認(rèn)知功能7 個領(lǐng)域中的執(zhí)行功能與骨折風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了研究，包括解釋執(zhí)行功能的認(rèn)知測試（用于確定個體的任務(wù)轉(zhuǎn)換和視覺注意能力的追蹤測試-B、數(shù)字廣度正序、數(shù)字廣度倒序）和評估心理困擾的問卷（貝克抑郁量表和漢密爾頓焦慮量表），通過簡易體能狀況測試和握力來評估體能狀態(tài)；通過骨折風(fēng)險評估工具評估主要骨折和髖部骨折10年風(fēng)險概率；通過雙能X 射線吸收測定法評估骨密度。數(shù)字廣度測試評估的言語工作記憶及心理特征與骨密度相關(guān)，有助于預(yù)測絕經(jīng)后女性的骨折風(fēng)險[22]。骨-腦軸的基礎(chǔ)研究顯示，神經(jīng)生理學(xué)的改變導(dǎo)致骨代謝變化，引起骨密度和骨礦物質(zhì)含量下降，骨微結(jié)構(gòu)改變，致使骨強(qiáng)度下降，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥，并增加骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險[14]。AD 患者往往在診斷前就已經(jīng)發(fā)生骨丟失，因此在評估AD 前期患者進(jìn)展為AD 的風(fēng)險中，有研究團(tuán)隊認(rèn)為骨丟失具有預(yù)測價值[23-24]。進(jìn)一步的臨床證據(jù)顯示，AD 患者通常以膽堿能神經(jīng)支配減少為特征。此外，使用乙酰膽堿酯酶抑制劑治療的AD 患者，其髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險降低，骨愈合得到改善，這表明膽堿能神經(jīng)信號影響AD 患者的骨穩(wěn)態(tài)，可能是改善骨健康的靶標(biāo)[25]。

另一方面，骨質(zhì)疏松癥反過來也影響AD 的病情進(jìn)展。KOSTEV 研究團(tuán)隊[26]在德國對約6 萬例骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行了長達(dá)20年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，20.5%骨質(zhì)疏松癥女性和16.4%的對照組被診斷為癡呆，22.0%先前診斷為骨質(zhì)疏松癥的男性和14.9%無此慢性疾病的男性診斷為癡呆。骨質(zhì)疏松癥女性被診斷為癡呆的風(fēng)險增加1.2 倍與男性被診斷為癡呆的風(fēng)險增加1.3 倍有關(guān)。骨質(zhì)疏松癥與癡呆密切相關(guān)，可促進(jìn)癡呆病情進(jìn)展。芬蘭有研究團(tuán)隊對28萬多例社區(qū)老人進(jìn)行了隨訪，19年后共有3 416例參與者患有癡呆。研究者對22 種常見癡呆風(fēng)險因素進(jìn)行分析，意外發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥竟然排在腦卒中后，是第2 位導(dǎo)致癡呆的風(fēng)險因素[27]。國內(nèi)ZHOU等[28]的隊列研究顯示，低骨密度往往預(yù)示著更快、更嚴(yán)重的認(rèn)知衰退。礦物質(zhì)濃度可能促進(jìn)AD 患者的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)形成[29]。股骨頸骨折是老年人和骨質(zhì)疏松癥人群普遍存在的骨折類型，通常需要行全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)。骨折風(fēng)險增加也與老年人AD 有關(guān)。有研究團(tuán)隊對股骨頸骨折行全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，股骨頸骨APP、APLP2、 BACE1 與NGF 水平呈正相關(guān)； APP、APLP2、BACE1 mRNA 表達(dá)與骨重建基因TRAP、RANKL及RANKL∶OPG mRNA 比率有相關(guān)性。進(jìn)一步對整個隊列，以及非癡呆和癡呆亞組進(jìn)行分析，揭示APP 和APLP2 mRNA 表達(dá)與股骨外側(cè)皮質(zhì)厚度關(guān)系密切。這些發(fā)現(xiàn)表明，骨質(zhì)疏松癥可能促進(jìn)AD 病情進(jìn)展，可能具有共同風(fēng)險因素。

以上臨床研究顯示，骨質(zhì)疏松癥與AD 關(guān)系密切，且危害更大，其背后病理機(jī)制是什么？共同的發(fā)病風(fēng)險因素是什么？目前研究結(jié)果顯示，AD 主要遺傳風(fēng)險因素是載脂蛋白E（ApoE）4 等位基因。ApoE 在促進(jìn)成骨和抑制破骨，維持骨量方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。AD 的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，包括Htau、APP/早老素1 突變體均表現(xiàn)出低骨量，在廣泛的Tau 形成和記憶缺陷發(fā)作之前存在低骨量[31]。在過表達(dá)Aβ的AD 小鼠模型（如APPswe 和APP/PS1ΔE9）出現(xiàn)了低骨量；APP 及其裂解片段Aβ 不但可以在神經(jīng)組織中表達(dá)，而且可以在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中表達(dá)，并且Aβ 可直接損害成骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)破骨細(xì)胞活性。另一方面，一些骨質(zhì)疏松癥代謝標(biāo)志物，如OCN 和骨橋素等在AD 患者中表達(dá)增加。OCN 是可以調(diào)節(jié)大腦發(fā)育和功能的骨源性激素。循環(huán)OCN 與年齡呈負(fù)相關(guān)，提高血液中OCN 可改善老年小鼠的認(rèn)知功能。最近，KARSENTY 的研究團(tuán)隊[32]確定G蛋白偶聯(lián)受體158 是大腦中OCN 的受體。

2.2 骨質(zhì)疏松癥與卒中后癡呆

骨質(zhì)疏松癥與卒中后癡呆關(guān)系密切。卒中會導(dǎo)致偏癱，患者自主運動喪失、感覺障礙、癡呆，從而影響骨骼健康。在年齡和性別匹配的對照人群中，卒中住院后骨質(zhì)疏松性骨折的相對風(fēng)險是對照人群骨折發(fā)生率的數(shù)倍[33]。YANG 等[34]研究發(fā)現(xiàn)腦卒中患者癱瘓肢的骨骼部位和非癱瘓肢相比，骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率更高。但在臨床上卒中患者并未常規(guī)進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥的篩查[35]。腦卒中后導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥，而骨質(zhì)疏松癥可能通過改變雌激素/OPG 信號導(dǎo)致腦出血風(fēng)險增加而增加腦卒中風(fēng)險，增加卒中后癡呆的患病率。

3 結(jié)論

綜上所述，骨質(zhì)疏松癥伴癡呆是跌倒和骨折的重要危險因素，除飲食、運動等預(yù)防措施外，還應(yīng)盡可能找到共同風(fēng)險因素及靶標(biāo)，積極進(jìn)行綜合治療，提高臨床療效，減少醫(yī)療成本和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，生活方式的改變，例如預(yù)防跌倒，以及合理應(yīng)用治療骨質(zhì)疏松癥和認(rèn)知障礙藥物可有效降低骨折風(fēng)險。此外，早期臨床診斷骨質(zhì)疏松癥伴癡呆對老年人群仍至關(guān)重要，針對該共病的全科醫(yī)療管理將會帶來良好的治療效果。