連續(xù)膀胱內(nèi)灌注透明質(zhì)酸鈉聯(lián)合高壓氧倉(cāng)治療放射性膀胱炎出血的療效觀察*

劉耀，邵紹豐，李嘉誠(chéng)，程斌，蔡江怡，易宏剛，黃陳孝

（溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院泌尿外科，浙江溫州325000）

放射性膀胱炎出血是在前列腺癌[1]、宮頸癌[2]和膀胱癌[3]等盆腔腫瘤放射治療的基礎(chǔ)上發(fā)生的一種常見并發(fā)癥，其臨床表現(xiàn)從微觀血尿到嚴(yán)重的出血，并伴有血塊形成和尿路阻塞，在慢性和反復(fù)發(fā)作時(shí)可能導(dǎo)致腎積水和急性腎衰竭[4]。高壓氧治療已廣泛用于泌尿外科放射性膀胱炎出血的治療[4-6]，但存在很多局限性，如不適用急性膀胱出血期、活動(dòng)性的病毒感染及有順鉑或阿霉素治療史的患者[7]。因此單純的高壓氧倉(cāng)治療已經(jīng)逐漸被摒棄，更多的是采取聯(lián)合治療。近年來，膀胱內(nèi)藥物保留灌注治療越來越受到人們重視，膀胱灌注透明質(zhì)酸已經(jīng)在放射性膀胱炎出血的治療上顯示出益處[8-9]，但長(zhǎng)期治療發(fā)現(xiàn)，很多患者雖然短期療效佳，但高復(fù)發(fā)的問題并沒有徹底解決。因此，本研究采用連續(xù)膀胱內(nèi)灌注透明質(zhì)酸鈉聯(lián)合高壓氧倉(cāng)治療放射性膀胱炎出血患者，并在治療后6 個(gè)月、12 個(gè)月和18 個(gè)月觀察其療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2019年1月在溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院因盆腔惡性腫瘤接受放射治療（以下簡(jiǎn)稱放療）發(fā)生放射性膀胱炎出血的患者40例。其中，男性6 例，女性34 例，年齡44～78 歲。按照隨機(jī)分配的原則將患者分為聯(lián)合治療組（連續(xù)膀胱內(nèi)灌注透明質(zhì)酸鈉聯(lián)合高壓氧倉(cāng)）和高壓氧組，每組20 例。聯(lián)合治療組年齡44～73 歲，中位年齡56 歲；宮頸癌術(shù)后10 例，直腸癌術(shù)后7 例，前列腺癌術(shù)后3 例。高壓氧組年齡44～78 歲，中位年齡59 歲；宮頸癌術(shù)后11 例，直腸癌術(shù)后5 例，前列腺癌術(shù)后4 例。兩組患者一般資料比較比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①有盆腔腫瘤放療史。②膀胱鏡檢查提示膀胱黏膜增生、水腫，可見增粗的裸露血管。③有或無膀胱刺激癥狀。④反復(fù)發(fā)生的膀胱出血，并且多次治療后復(fù)發(fā)，出血時(shí)間間隔變短，治療困難的患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)原發(fā)或復(fù)發(fā)的腫瘤患者。

1.3 治療方法

1.3.1 高壓氧倉(cāng)治療加壓15～20 min，維持2～2.5 atm，吸100%純氧1 h，減壓20～25 min。1次/d，10 d 為1 個(gè)療程，維持3 個(gè)療程，2 個(gè)療程結(jié)束休息3 d。

1.3.2 連續(xù)膀胱內(nèi)灌注透明質(zhì)酸鈉目前最主要應(yīng)用于灌注的透明質(zhì)酸鈉是愛爾蘭Bioniche Teoranta 公司西施泰，藥物濃度為40 mg/50 ml[10]。但是西施泰價(jià)格昂貴，且無醫(yī)保報(bào)銷。聯(lián)合治療組每日須灌注2 次藥物，讓普通患者無法承受，因此經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)的同意，本研究選取山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司生產(chǎn)的透明質(zhì)酸鈉施沛特。使用施沛特20 mg/2 ml + 25 ml 生理鹽水，每日灌注，2 次/d，連續(xù)灌注4 周。每日第2 次灌注后保留尿管，待患者有明顯尿意后開放引流100～150 ml尿液，繼續(xù)夾閉保留至再次出現(xiàn)尿意，開放完全排空，盡可能延長(zhǎng)藥物在膀胱內(nèi)的保留時(shí)間。第2 次灌注后并拔管。保留盡可能長(zhǎng)時(shí)間后自行排尿，每日如此。且在灌注期間盡量少飲水，盡量保留至有明顯尿意才排尿。

1.4 指標(biāo)評(píng)估

治療前后評(píng)估排尿頻率和血尿色卡評(píng)分（1～10 分）。血尿色卡通過用純血液與尿液滴定的辦法制作不同濃度的血尿標(biāo)本，肉眼觀察顏色評(píng)定血尿嚴(yán)重程度（見圖1）。1 分為治愈，2 分和3 分為好轉(zhuǎn)，≥4 分為無效。對(duì)治療的反應(yīng)：癥狀減輕為最初的反應(yīng)；完全緩解（complete response, CR）為包括宏觀血尿、排尿困難等所有癥狀消失；部分緩解（partial response, PR）為血栓消失但伴有肉眼血尿持續(xù)；任何其他結(jié)果均被視為無回應(yīng)。

圖1 自制血尿色卡評(píng)分表

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療改善率

兩組治療后6 個(gè)月、12 個(gè)月和18 個(gè)月的完全緩解率和部分緩解率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組治療后不同時(shí)間點(diǎn)完全緩解率和部分緩解率比較 [n=20，例（%）]

2.2 兩組治療前后排尿頻率和血尿色卡評(píng)分的變化

兩組治療前和治療后6 個(gè)月、12 個(gè)月、18 個(gè)月的排尿頻率和血尿色卡評(píng)分比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的排尿頻率和血尿色卡評(píng)分有差異（F=2.933 和21.390，P=0.035 和0.000）。②聯(lián)合治療組與高壓氧組的排尿頻率和血尿色卡評(píng)分有差異（F=15.520 和29.010，均P=0.000），聯(lián)合治療組的排尿頻率和血尿色卡評(píng)分較低，相對(duì)效果較好。③兩組排尿頻率變化趨勢(shì)無差異（F=0.612，P=0.435），但血尿色卡評(píng)分變化趨勢(shì)有差異（F=13.180，P=0.000）。見表2、3。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的排尿頻率比較 （n=20，次/d，±s）

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的排尿頻率比較 （n=20，次/d，±s）

組別聯(lián)合治療組高壓氧組治療前10.35±1.57 9.90±1.86治療后6個(gè)月7.40±0.99 8.50±1.50治療后12個(gè)月8.80±1.47 9.70±2.03治療后18個(gè)月10.35±1.81 9.90±1.41

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的血尿色卡評(píng)分比較 （n=20，±s）

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的血尿色卡評(píng)分比較 （n=20，±s）

組別聯(lián)合治療組高壓氧組治療前8.25±1.07 7.95±1.15治療后6個(gè)月1.75±0.72 4.70±0.92治療后12個(gè)月1.65±0.67 3.90±1.02治療后18個(gè)月1.60±0.50 3.75±0.79

2.3 兩組副作用比較

聯(lián)合治療組的主要副作用是由于反復(fù)進(jìn)行尿道插管引起的尿路感染。治療后6 個(gè)月時(shí)，聯(lián)合治療組與高壓氧組的副作用發(fā)生率分別為45%和10%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.144，P=0.031），聯(lián)合治療組較高；治療后12 個(gè)月時(shí)，聯(lián)合治療組與高壓氧組的副作用發(fā)生率分別為45%和25%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.758，P=0.320）；治療后18 個(gè)月時(shí)，聯(lián)合治療組與高壓氧組的副作用發(fā)生率分別為45%和30%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.960，P=0.514）。

3 討論

放療后的放射性膀胱炎出血很難治療，復(fù)發(fā)率高，發(fā)病突然，對(duì)患者造成極大的危害，患者常常沒有死于原發(fā)癌癥，卻死于長(zhǎng)期反復(fù)膀胱出血導(dǎo)致的嚴(yán)重貧血及失血性休克。目前放射性膀胱炎出血尚無良好的治療方法，使用類固醇、維生素E 等各種口服劑來減少放療引起的放射性膀胱炎出血并未取得成功。高壓氧治療最初是放射腫瘤學(xué)中的放射增敏劑，后來發(fā)現(xiàn)可以減少對(duì)包括膀胱在內(nèi)的各種器官的輻射作用[11]。研究表明，患者使用高壓氧倉(cāng)治療放射性膀胱炎出血，在減少骨盆疼痛、刺激性排尿癥狀（尤其是尿急）和嚴(yán)重血尿方面療效顯著[12]。且OSCARSSON 等[13]采用前列腺指數(shù)綜合評(píng)分來評(píng)估高壓氧治療放射性膀胱炎出血癥狀時(shí)發(fā)現(xiàn)高壓氧療法是一種安全且耐受良好的方法，可有效緩解晚期的放射性膀胱炎。而在本研究采用的自制的血尿色卡評(píng)分也有效地驗(yàn)證了前人的觀點(diǎn)。在本研究中，高壓氧治療后患者的血尿癥狀和排尿頻率均顯著改善，但其改善的排尿頻率僅能維持6 個(gè)月，血尿癥狀改善明顯。

受損的糖胺聚糖層可能導(dǎo)致上皮細(xì)胞直接暴露于尿液成分，增加了細(xì)菌黏附和感染的可能性，這種損傷被認(rèn)為是放射性膀胱炎出血發(fā)生的一個(gè)致病因素[14]。由于放射線對(duì)膀胱內(nèi)正常糖胺聚糖層造成損害，故修復(fù)糖胺聚糖層也成了重中之重。透明質(zhì)酸是一種主要的黏多糖，廣泛存在于結(jié)締組織、上皮和神經(jīng)組織中，是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，對(duì)細(xì)胞增殖和遷移有重要作用。此外，其也構(gòu)成了針對(duì)刺激性物質(zhì)的保護(hù)性屏障。透明質(zhì)酸具有多種特性，可能有助于其預(yù)防機(jī)制，包括抑制免疫復(fù)合物、黏附于多形核細(xì)胞、抑制白細(xì)胞遷移、調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增殖、增強(qiáng)結(jié)締組織愈合等。透明質(zhì)酸用于放射性膀胱炎出血患者已取得較好療效，鑒于透明質(zhì)酸的不同作用機(jī)制及其在間質(zhì)性膀胱炎中的已知功效，將其用作放射性膀胱炎出血患者的替代療法。在SHAPIRA 等[15]的研究中，透明質(zhì)酸滴注可改善造血干細(xì)胞移植后放射性膀胱炎出血患者的血尿、疼痛和排尿頻率。但尚未有關(guān)于膀胱內(nèi)灌注透明質(zhì)酸聯(lián)合高壓氧治療放射性膀胱炎出血患者的研究。在本研究中，連續(xù)膀胱內(nèi)灌注透明質(zhì)酸聯(lián)合高壓氧可以持續(xù)改善放射性膀胱炎出血患者血尿，治療后6 個(gè)月和12 個(gè)月，顯著降低排尿頻率，而高壓氧只能持續(xù)6 個(gè)月。

本研究的主要局限性是患者例數(shù)少且隨訪時(shí)間相對(duì)較短，建議進(jìn)行大樣本和長(zhǎng)期隨訪研究。綜上所述，膀胱內(nèi)灌注透明質(zhì)酸聯(lián)合高壓氧治療放射性膀胱炎出血患者具有良好的耐受性，可使膀胱出血、血尿嚴(yán)重程度和排尿頻率持續(xù)降低至少12 個(gè)月。