靜脈注射硝普鈉治療精神分裂癥有效性的Meta分析＊

飛新星，鄭曉嬌，劉可智，梁雪梅，黃朝華

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院精神科，四川瀘州646000）

精神分裂癥（Schizophrenia, SZ）是一種復(fù)雜的、具有較強(qiáng)遺傳性的精神疾病[1-2]。異常的一氧化氮NO 和谷氨酸信號(hào)參與了精神疾病的發(fā)作過(guò)程[3-4]。SZ 患者不但會(huì)出現(xiàn)N-甲基-D-天門(mén)冬胺酸受體（Nmethyl-D-aspartatereceptor, NMDAR）功能失調(diào)[5]，而且其體液中NO 代謝產(chǎn)物[6]、環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cyclic guanosine monophosphate, cGMP）的表達(dá)水平也會(huì)下降[7]。目前抗精神病藥物改善SZ 陰性癥狀和認(rèn)知功能療效欠佳，存在的不良反應(yīng)也限制了藥物的適用人群[8-9]。因此，尋找更有效SZ 的治療藥物尤為重要。

硝普鈉（sodium nitroprusside, SNP）是通過(guò)釋放NO 導(dǎo)致血管舒張的降壓藥物，目前正將其作為一種潛在的抗精神病藥物進(jìn)行研究。TREVLOPOULOU等[10]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SNP 能夠提高大鼠認(rèn)知，改善精神異常行為。KANDRATAVICIUS 等[11]也利用SNP 治療了大鼠的長(zhǎng)期記憶缺陷。

SNP 治療SZ 的具體機(jī)制目前尚不完全清楚，可能與調(diào)節(jié)NMDA-NO-cGMP 途徑的能力有關(guān)[12]。BRENNAND 等[13]通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，基于PSD-95蛋白的NMDA-NO 途徑在SZ 發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用。MAIA-de-OLIVEIRA 等[14]發(fā)現(xiàn)單劑量SNP 可有效防止NMDAR 拮抗劑誘導(dǎo)的大鼠類(lèi)精神病行為。有研究也提示SNP 能夠改變NMDAR 活性，增加cGMP 水平，從而改善SZ 癥狀[15]。

除上述基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)外，目前也已有多個(gè)探究SNP治療SZ 已發(fā)表的臨床研究，但對(duì)其有效性的結(jié)果報(bào)道并不統(tǒng)一，存在一定爭(zhēng)議[16-17]。本研究以此為出發(fā)點(diǎn)，全面檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)臨床研究，對(duì)檢索文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為精神分裂癥治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①受試者為通過(guò)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（DSM-4）診斷為精神分裂癥的患者[18]，其種族、國(guó)籍、性別、病程不限；②試驗(yàn)方法為隨機(jī)對(duì)照研究；③試驗(yàn)組采取靜脈注射SNP，對(duì)照組采用生理鹽水；④結(jié)局指標(biāo)為陽(yáng)性及陰性癥狀量表（PANSS），包括PANSS 陽(yáng)性量表、PANSS 陰性量表、PANSS 一般精神病理量表[19]以及18 項(xiàng)簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表（BPRS-18）[20]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①語(yǔ)言為中、英文以外的文獻(xiàn)；②無(wú)法獲得試驗(yàn)全文；③結(jié)局指標(biāo)不符；④綜述、評(píng)論、會(huì)議摘要等。

1.2 檢索策略

檢索PubMed、Web of Science、EMbase、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普、萬(wàn)方和中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索靜脈注射SNP 治療SZ 有效性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間均于2020年11月7日截止。檢索采用的英文檢索詞為：schizophrenia、sodium nitroprusside、nitroprusside 等。中文檢索詞為：精神分裂癥、硝普鈉、精神分裂癥陽(yáng)性癥狀、精神分裂癥陰性癥狀等。

1.3 篩選文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)提取

由2 位研究者單獨(dú)篩選文獻(xiàn)并進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，過(guò)程完全按照Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[21]。如有分歧，則由第3 位研究者介入，在討論后得出結(jié)論。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先瀏覽文章題目及摘要進(jìn)行初篩，排除無(wú)關(guān)文獻(xiàn)后，仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)內(nèi)容，評(píng)判文獻(xiàn)是否符合標(biāo)準(zhǔn)。提取內(nèi)容為研究題目、作者、發(fā)表時(shí)間、基線及終末特征、干預(yù)手段、隨訪時(shí)間等。隨機(jī)交叉對(duì)照試驗(yàn)是隨機(jī)對(duì)照研究的一種特殊類(lèi)型，根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)[21]提供的方法，對(duì)于前后交叉試驗(yàn)，只提取洗脫期之前的相關(guān)數(shù)據(jù)（即第一階段數(shù)據(jù)）。數(shù)據(jù)獲取困難時(shí)，通過(guò)聯(lián)系第一作者或通信作者獲得數(shù)據(jù)。如果數(shù)據(jù)仍無(wú)法獲得，則用GetData 軟件提取數(shù)據(jù)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)[21]的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括隨機(jī)方法、雙盲設(shè)定、隱藏方案、選擇性報(bào)告、數(shù)據(jù)是否完整等。由2 位研究者獨(dú)立評(píng)估，意見(jiàn)不一致時(shí)，則由第3 位研究者介入并參與討論后得出結(jié)論。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)所提取的數(shù)據(jù)錄入Review Manager 5.3 中進(jìn)行Meta 分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α雙側(cè)=0.05。根據(jù)合并情況采用均數(shù)差（MD）或者標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）作為結(jié)局指標(biāo)的效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2和χ2檢驗(yàn)，若不存在異質(zhì)性（I2< 50%且P>0.1），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若存在異質(zhì)性（I2≥50%且P≤0.1），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，同時(shí)進(jìn)行敏感性分析或亞組分析進(jìn)一步排除異質(zhì)性來(lái)源[22]。

2 結(jié)果

2.1 納入研究情況

共得到與主題有關(guān)的文獻(xiàn)190 篇，其中通過(guò)PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索25 篇、Web of Science 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索93 篇、Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索14 篇、EMbase 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索55 篇、維普僅檢索1 篇、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)僅檢索2 篇。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最后共納入4 個(gè)試驗(yàn)，均為英文文獻(xiàn)，總計(jì)134 例患者。見(jiàn)表1和圖1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

所納入的4 個(gè)試驗(yàn)均為雙盲研究，均對(duì)盲法進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，3 個(gè)試驗(yàn)對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行了描述，1 個(gè)試驗(yàn)[17]對(duì)分配隱藏方式進(jìn)行了說(shuō)明；所納入試驗(yàn)的結(jié)局指標(biāo)包括PANSS 量表及BPRS-18 量表。所納入研究總體質(zhì)量較好。見(jiàn)表2。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 靜脈注射硝普鈉治療精神分裂癥有效性的Meta分析

2.3.1 PANSS 一般精神病理量表共納入2 個(gè)試驗(yàn)[17,24]，共計(jì)62 例患者，其中SNP 組、對(duì)照組各31 例。采用固定效應(yīng)模型，最終結(jié)果顯示，兩組PANSS 一般精神病理量表評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.05（95%CI：2.63，2.73），P=0.970]。見(jiàn)圖2。

2.3.2 PANSS 陽(yáng)性量表共納入3 個(gè)試驗(yàn)[17，23-24]，共計(jì)114 例患者，其中SNP 組49 例、對(duì)照組65 例。采用固定效應(yīng)模型，最終結(jié)果顯示，兩組PANSS陽(yáng)性量表評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.76（95%CI：-1.74，0.23），P=0.130]。見(jiàn)圖2。

圖2 兩組PANSS一般精神病理量表及PANSS陽(yáng)性癥狀量表評(píng)分的Meta分析森林圖

2.3.3 PANSS 陰性量表共納入 4 個(gè)試驗(yàn)[16-17，23-24]，共計(jì)134 例患者，其中SNP 組59 例、對(duì)照組75 例。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，最終結(jié)果顯示，兩組PANSS 陰性量表評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.77 （95% CI：-5.28，1.74），P=0.320]。見(jiàn)圖3。

圖3 兩組PANSS陰性癥狀量表評(píng)分的Meta分析森林圖

2.3.4 敏感性分析排除1 個(gè)可能導(dǎo)致PANSS 陰性量表異質(zhì)性較高（I2=88%）的試驗(yàn)，最終納入3個(gè)試驗(yàn)[17,23-24]，其中SNP 組49 例、對(duì)照組65 例。采用固定效應(yīng)模型后結(jié)果顯示，兩組PANSS 陰性量表評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.19（95%CI：-1.62，1.25），P=0.800]。見(jiàn)圖4。

圖4 兩組PANSS陰性癥狀量表評(píng)分的敏感性分析森林圖

2.3.5BPRS-18 量表共納入2 個(gè)試驗(yàn)[16-17]，共計(jì)40 例患者，其中SNP 組20 例、對(duì)照組20 例。采用隨機(jī)效應(yīng)模型后最終結(jié)果顯示，兩組BPRS-18 量表評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-5.91（95%CI：-11.42，-0.41），P=0.040]。見(jiàn)圖5。

圖5 兩組BPRS-18量表評(píng)分的Meta分析森林圖

3 討論

SZ 是一個(gè)重要的健康問(wèn)題，近年來(lái)對(duì)于SZ 的診斷、治療等研究已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，但由于其高復(fù)發(fā)率、高致殘率使其成為精神衛(wèi)生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中一個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[25-26]。SZ 的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，盡管有關(guān)多巴胺神經(jīng)傳遞的經(jīng)典理論仍在探索中，但有證據(jù)表明SZ 中還存在其他異常因素，包括谷氨酸一氧化氮環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷網(wǎng)絡(luò)的失調(diào)等[27]。SNP 是具有作用迅速、可靠、易于調(diào)節(jié)的降壓藥，其釋放NO 直接舒張小動(dòng)脈和靜脈[28]。BUJASBOBANOVIC 等[3]研究發(fā)現(xiàn)硝普鈉完全消除了NMDA谷氨酸受體的阻斷劑（苯環(huán)己哌啶）的行為效應(yīng)，而NMDA 谷氨酸受體已被證明可導(dǎo)致精神癥狀的發(fā)生[29]，這為SNP 治療SZ 提供了有力的理論依據(jù)。近年來(lái)，陸續(xù)有研究者發(fā)表有關(guān)SNP 治療SZ 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但是所得到的結(jié)果不完全一致，仍需要逐一驗(yàn)證和評(píng)價(jià)。

目前國(guó)際上常使用的精神分裂癥評(píng)價(jià)量表包括：PANSS 量表[19]、BPRS 量表[20]、慢性精神患者標(biāo)準(zhǔn)化精神病評(píng)定量表[30]、SANS 量表和SAPS 量表[31]等。PANSS 量表能夠同時(shí)評(píng)價(jià)精神分裂癥患者的陽(yáng)性、陰性癥狀及一般情況，彌補(bǔ)了既往評(píng)定量表敏感性差、準(zhǔn)確性欠佳的不足。該量表通過(guò)分?jǐn)?shù)的高低評(píng)定有無(wú)精神癥狀及其嚴(yán)重程度，分?jǐn)?shù)越高表明癥狀越嚴(yán)重。BPRS-18 量表則因其評(píng)價(jià)條目少、評(píng)定簡(jiǎn)便，臨床中則使用較多。因此，為確保結(jié)局指標(biāo)的準(zhǔn)確性及臨床的廣泛適用性，本研究所采用的結(jié)局指標(biāo)是評(píng)價(jià)范圍較全面的PANSS 量表及臨床上較常用的BPRS-18 量表。

本研究對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)PANSS 量表進(jìn)行Meta分析后，提示與對(duì)照組相比，精神分裂癥患者應(yīng)用硝普鈉治療后PANSS 一般癥狀量表評(píng)分、PANSS陽(yáng)性癥狀量表評(píng)分及PANSS 陰性癥狀量表評(píng)分均無(wú)明顯降低。對(duì)于PANSS 陰性癥狀的高異質(zhì)性（I2=88%），進(jìn)行敏感性分析后，仍舊得到陰性結(jié)果。這表明與安慰劑相比，SNP 無(wú)法使SZ 的癥狀減輕，這與相關(guān)研究結(jié)論一致[17,24]。然而，分析次要結(jié)局指標(biāo)BPRS-18 量表后，提示與對(duì)照組相比，精神分裂癥患者應(yīng)用硝普鈉治療后BPRS-18 量表評(píng)分較使用前下降，這表明與安慰劑相比，SNP 可能能夠改善SZ 患者的部分精神癥狀。而針對(duì)兩結(jié)局指標(biāo)有相反的結(jié)論，筆者分析如下：①與BPRS-18量表相比，主要結(jié)局指標(biāo)PANSS 量表包括了三大部分，更能夠全面反應(yīng)被評(píng)定者精神病理全貌；②次要結(jié)局指標(biāo)僅納入2 個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，納入研究數(shù)量較少，樣本量少；③合并后存在異質(zhì)性（I2=54%），雖然在分析時(shí)采用了隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行，但已無(wú)法通過(guò)亞組分析或敏感性分析的方式對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行進(jìn)一步分析。因此，筆者認(rèn)為與安慰劑相比，SNP 無(wú)法使SZ 的癥狀減輕是最恰當(dāng)、最保守的結(jié)論。

有關(guān)SNP 治療SZ 的不良事件監(jiān)測(cè)，4 項(xiàng)試驗(yàn)均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至有1 項(xiàng)試驗(yàn)甚至沒(méi)有產(chǎn)生任何不良反應(yīng)[16]。部分受試者在輸注SNP 后出現(xiàn)了肌肉痙攣[17]、無(wú)癥狀性低血壓等不良反應(yīng)[23]、靜脈穿刺疼痛[24]，但均在干預(yù)過(guò)程中自行緩解。僅有1 例患者因出現(xiàn)低血壓而退出試驗(yàn)，該患者的數(shù)據(jù)也并未納入最終統(tǒng)計(jì)[23]。對(duì)于出現(xiàn)不良反應(yīng)的具體原因，研究者們猜測(cè)可能與患者年齡、用藥史等有一定關(guān)系[17]。總之SZ 患者對(duì)SNP 耐受性較好，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

此外本研究存在一定局限性：①部分文獻(xiàn)未介紹隨機(jī)及分配隱藏方式，存在實(shí)施和測(cè)量偏倚的可能；②由于部分納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)未能與原作者取得聯(lián)系，而采用GetData 軟件對(duì)圖表數(shù)據(jù)進(jìn)行近似提取，存在選擇偏倚；③最終納入Meta分析的文獻(xiàn)較少，總體樣本量小，部分結(jié)果存在異質(zhì)性但無(wú)法進(jìn)一步分析；④納入研究?jī)H為已發(fā)表且能檢索到的索引期刊文獻(xiàn)，不包括未發(fā)表的研究或非索引期刊，存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，SZ 患者對(duì)SNP 耐受性較好，但與安慰劑相比，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)無(wú)法得出SNP 能夠改善SZ 相關(guān)癥狀的結(jié)論，由于納入研究數(shù)量有限，該結(jié)論還有待更多后續(xù)臨床研究予以驗(yàn)證。同時(shí)，筆者希望后續(xù)研究能夠提供更高質(zhì)量的證據(jù)。這需要更大的樣本量，并且應(yīng)該使用嚴(yán)格的隨機(jī)化和充分隱蔽的方法，根據(jù)CONSORT 指南報(bào)告進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)以減少偏倚[32]。