靜脈注射硝普鈉治療精神分裂癥有效性的Meta分析＊

飛新星，鄭曉嬌，劉可智，梁雪梅，黃朝華

（西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院精神科，四川瀘州646000）

精神分裂癥（Schizophrenia, SZ）是一種復雜的、具有較強遺傳性的精神疾病[1-2]。異常的一氧化氮NO 和谷氨酸信號參與了精神疾病的發(fā)作過程[3-4]。SZ 患者不但會出現(xiàn)N-甲基-D-天門冬胺酸受體（Nmethyl-D-aspartatereceptor, NMDAR）功能失調[5]，而且其體液中NO 代謝產物[6]、環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate, cGMP）的表達水平也會下降[7]。目前抗精神病藥物改善SZ 陰性癥狀和認知功能療效欠佳，存在的不良反應也限制了藥物的適用人群[8-9]。因此，尋找更有效SZ 的治療藥物尤為重要。

硝普鈉（sodium nitroprusside, SNP）是通過釋放NO 導致血管舒張的降壓藥物，目前正將其作為一種潛在的抗精神病藥物進行研究。TREVLOPOULOU等[10]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)SNP 能夠提高大鼠認知，改善精神異常行為。KANDRATAVICIUS 等[11]也利用SNP 治療了大鼠的長期記憶缺陷。

SNP 治療SZ 的具體機制目前尚不完全清楚，可能與調節(jié)NMDA-NO-cGMP 途徑的能力有關[12]。BRENNAND 等[13]通過細胞實驗發(fā)現(xiàn)，基于PSD-95蛋白的NMDA-NO 途徑在SZ 發(fā)生中起著至關重要的作用。MAIA-de-OLIVEIRA 等[14]發(fā)現(xiàn)單劑量SNP 可有效防止NMDAR 拮抗劑誘導的大鼠類精神病行為。有研究也提示SNP 能夠改變NMDAR 活性，增加cGMP 水平，從而改善SZ 癥狀[15]。

除上述基礎實驗外，目前也已有多個探究SNP治療SZ 已發(fā)表的臨床研究，但對其有效性的結果報道并不統(tǒng)一，存在一定爭議[16-17]。本研究以此為出發(fā)點，全面檢索國內外相關臨床研究，對檢索文獻進行系統(tǒng)評價，為精神分裂癥治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準①受試者為通過精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊（DSM-4）診斷為精神分裂癥的患者[18]，其種族、國籍、性別、病程不限；②試驗方法為隨機對照研究；③試驗組采取靜脈注射SNP，對照組采用生理鹽水；④結局指標為陽性及陰性癥狀量表（PANSS），包括PANSS 陽性量表、PANSS 陰性量表、PANSS 一般精神病理量表[19]以及18 項簡明精神病評定量表（BPRS-18）[20]。

1.1.2 排除標準①語言為中、英文以外的文獻；②無法獲得試驗全文；③結局指標不符；④綜述、評論、會議摘要等。

1.2 檢索策略

檢索PubMed、Web of Science、EMbase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普、萬方和中國知網等數(shù)據(jù)庫，檢索靜脈注射SNP 治療SZ 有效性的隨機對照試驗。數(shù)據(jù)庫檢索時間均于2020年11月7日截止。檢索采用的英文檢索詞為：schizophrenia、sodium nitroprusside、nitroprusside 等。中文檢索詞為：精神分裂癥、硝普鈉、精神分裂癥陽性癥狀、精神分裂癥陰性癥狀等。

1.3 篩選文獻及數(shù)據(jù)提取

由2 位研究者單獨篩選文獻并進行數(shù)據(jù)提取，過程完全按照Cochrane 系統(tǒng)評價手冊標準進行[21]。如有分歧，則由第3 位研究者介入，在討論后得出結論。文獻篩選時首先瀏覽文章題目及摘要進行初篩，排除無關文獻后，仔細閱讀文獻內容，評判文獻是否符合標準。提取內容為研究題目、作者、發(fā)表時間、基線及終末特征、干預手段、隨訪時間等。隨機交叉對照試驗是隨機對照研究的一種特殊類型，根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價手冊[21]提供的方法，對于前后交叉試驗，只提取洗脫期之前的相關數(shù)據(jù)（即第一階段數(shù)據(jù)）。數(shù)據(jù)獲取困難時，通過聯(lián)系第一作者或通信作者獲得數(shù)據(jù)。如果數(shù)據(jù)仍無法獲得，則用GetData 軟件提取數(shù)據(jù)。

1.4 文獻質量評價

按照Cochrane 系統(tǒng)評價手冊[21]的偏倚風險評估工具進行質量評估，評估內容包括隨機方法、雙盲設定、隱藏方案、選擇性報告、數(shù)據(jù)是否完整等。由2 位研究者獨立評估，意見不一致時，則由第3 位研究者介入并參與討論后得出結論。

1.5 統(tǒng)計學方法

對所提取的數(shù)據(jù)錄入Review Manager 5.3 中進行Meta 分析，檢驗水準取α雙側=0.05。根據(jù)合并情況采用均數(shù)差（MD）或者標準均數(shù)差（SMD）作為結局指標的效應量。異質性檢驗采用I2和χ2檢驗，若不存在異質性（I2< 50%且P>0.1），采用固定效應模型進行分析；若存在異質性（I2≥50%且P≤0.1），則采用隨機效應模型，同時進行敏感性分析或亞組分析進一步排除異質性來源[22]。

2 結果

2.1 納入研究情況

共得到與主題有關的文獻190 篇，其中通過PubMed 數(shù)據(jù)庫共檢索25 篇、Web of Science 數(shù)據(jù)庫檢索93 篇、Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫檢索14 篇、EMbase 數(shù)據(jù)庫檢索55 篇、維普僅檢索1 篇、萬方數(shù)據(jù)庫僅檢索2 篇。根據(jù)納入及排除標準篩選后，最后共納入4 個試驗，均為英文文獻，總計134 例患者。見表1和圖1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 文獻質量與偏倚風險評估結果

所納入的4 個試驗均為雙盲研究，均對盲法進行了詳細說明，3 個試驗對隨機方法進行了描述，1 個試驗[17]對分配隱藏方式進行了說明；所納入試驗的結局指標包括PANSS 量表及BPRS-18 量表。所納入研究總體質量較好。見表2。

表2 納入研究的偏倚風險評價結果

2.3 靜脈注射硝普鈉治療精神分裂癥有效性的Meta分析

2.3.1 PANSS 一般精神病理量表共納入2 個試驗[17,24]，共計62 例患者，其中SNP 組、對照組各31 例。采用固定效應模型，最終結果顯示，兩組PANSS 一般精神病理量表評分比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD=0.05（95%CI：2.63，2.73），P=0.970]。見圖2。

2.3.2 PANSS 陽性量表共納入3 個試驗[17，23-24]，共計114 例患者，其中SNP 組49 例、對照組65 例。采用固定效應模型，最終結果顯示，兩組PANSS陽性量表評分比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.76（95%CI：-1.74，0.23），P=0.130]。見圖2。

圖2 兩組PANSS一般精神病理量表及PANSS陽性癥狀量表評分的Meta分析森林圖

2.3.3 PANSS 陰性量表共納入 4 個試驗[16-17，23-24]，共計134 例患者，其中SNP 組59 例、對照組75 例。采用隨機效應模型，最終結果顯示，兩組PANSS 陰性量表評分比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD=-1.77 （95% CI：-5.28，1.74），P=0.320]。見圖3。

圖3 兩組PANSS陰性癥狀量表評分的Meta分析森林圖

2.3.4 敏感性分析排除1 個可能導致PANSS 陰性量表異質性較高（I2=88%）的試驗，最終納入3個試驗[17,23-24]，其中SNP 組49 例、對照組65 例。采用固定效應模型后結果顯示，兩組PANSS 陰性量表評分比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.19（95%CI：-1.62，1.25），P=0.800]。見圖4。

圖4 兩組PANSS陰性癥狀量表評分的敏感性分析森林圖

2.3.5BPRS-18 量表共納入2 個試驗[16-17]，共計40 例患者，其中SNP 組20 例、對照組20 例。采用隨機效應模型后最終結果顯示，兩組BPRS-18 量表評分比較，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-5.91（95%CI：-11.42，-0.41），P=0.040]。見圖5。

圖5 兩組BPRS-18量表評分的Meta分析森林圖

3 討論

SZ 是一個重要的健康問題，近年來對于SZ 的診斷、治療等研究已經取得了一定進展，但由于其高復發(fā)率、高致殘率使其成為精神衛(wèi)生醫(yī)學領域中一個嚴峻的挑戰(zhàn)[25-26]。SZ 的發(fā)病機制目前尚不清楚，盡管有關多巴胺神經傳遞的經典理論仍在探索中，但有證據(jù)表明SZ 中還存在其他異常因素，包括谷氨酸一氧化氮環(huán)磷酸鳥苷網絡的失調等[27]。SNP 是具有作用迅速、可靠、易于調節(jié)的降壓藥，其釋放NO 直接舒張小動脈和靜脈[28]。BUJASBOBANOVIC 等[3]研究發(fā)現(xiàn)硝普鈉完全消除了NMDA谷氨酸受體的阻斷劑（苯環(huán)己哌啶）的行為效應，而NMDA 谷氨酸受體已被證明可導致精神癥狀的發(fā)生[29]，這為SNP 治療SZ 提供了有力的理論依據(jù)。近年來，陸續(xù)有研究者發(fā)表有關SNP 治療SZ 的隨機對照試驗，但是所得到的結果不完全一致，仍需要逐一驗證和評價。

目前國際上常使用的精神分裂癥評價量表包括：PANSS 量表[19]、BPRS 量表[20]、慢性精神患者標準化精神病評定量表[30]、SANS 量表和SAPS 量表[31]等。PANSS 量表能夠同時評價精神分裂癥患者的陽性、陰性癥狀及一般情況，彌補了既往評定量表敏感性差、準確性欠佳的不足。該量表通過分數(shù)的高低評定有無精神癥狀及其嚴重程度，分數(shù)越高表明癥狀越嚴重。BPRS-18 量表則因其評價條目少、評定簡便，臨床中則使用較多。因此，為確保結局指標的準確性及臨床的廣泛適用性，本研究所采用的結局指標是評價范圍較全面的PANSS 量表及臨床上較常用的BPRS-18 量表。

本研究對主要結局指標PANSS 量表進行Meta分析后，提示與對照組相比，精神分裂癥患者應用硝普鈉治療后PANSS 一般癥狀量表評分、PANSS陽性癥狀量表評分及PANSS 陰性癥狀量表評分均無明顯降低。對于PANSS 陰性癥狀的高異質性（I2=88%），進行敏感性分析后，仍舊得到陰性結果。這表明與安慰劑相比，SNP 無法使SZ 的癥狀減輕，這與相關研究結論一致[17,24]。然而，分析次要結局指標BPRS-18 量表后，提示與對照組相比，精神分裂癥患者應用硝普鈉治療后BPRS-18 量表評分較使用前下降，這表明與安慰劑相比，SNP 可能能夠改善SZ 患者的部分精神癥狀。而針對兩結局指標有相反的結論，筆者分析如下：①與BPRS-18量表相比，主要結局指標PANSS 量表包括了三大部分，更能夠全面反應被評定者精神病理全貌；②次要結局指標僅納入2 個隨機對照研究，納入研究數(shù)量較少，樣本量少；③合并后存在異質性（I2=54%），雖然在分析時采用了隨機效應模型進行，但已無法通過亞組分析或敏感性分析的方式對結局指標進行進一步分析。因此，筆者認為與安慰劑相比，SNP 無法使SZ 的癥狀減輕是最恰當、最保守的結論。

有關SNP 治療SZ 的不良事件監(jiān)測，4 項試驗均未出現(xiàn)嚴重的不良反應，甚至有1 項試驗甚至沒有產生任何不良反應[16]。部分受試者在輸注SNP 后出現(xiàn)了肌肉痙攣[17]、無癥狀性低血壓等不良反應[23]、靜脈穿刺疼痛[24]，但均在干預過程中自行緩解。僅有1 例患者因出現(xiàn)低血壓而退出試驗，該患者的數(shù)據(jù)也并未納入最終統(tǒng)計[23]。對于出現(xiàn)不良反應的具體原因，研究者們猜測可能與患者年齡、用藥史等有一定關系[17]?？傊甋Z 患者對SNP 耐受性較好，未見嚴重不良反應。

此外本研究存在一定局限性：①部分文獻未介紹隨機及分配隱藏方式，存在實施和測量偏倚的可能；②由于部分納入文獻的結局指標未能與原作者取得聯(lián)系，而采用GetData 軟件對圖表數(shù)據(jù)進行近似提取，存在選擇偏倚；③最終納入Meta分析的文獻較少，總體樣本量小，部分結果存在異質性但無法進一步分析；④納入研究僅為已發(fā)表且能檢索到的索引期刊文獻，不包括未發(fā)表的研究或非索引期刊，存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，SZ 患者對SNP 耐受性較好，但與安慰劑相比，本系統(tǒng)評價無法得出SNP 能夠改善SZ 相關癥狀的結論，由于納入研究數(shù)量有限，該結論還有待更多后續(xù)臨床研究予以驗證。同時，筆者希望后續(xù)研究能夠提供更高質量的證據(jù)。這需要更大的樣本量，并且應該使用嚴格的隨機化和充分隱蔽的方法，根據(jù)CONSORT 指南報告進行試驗設計以減少偏倚[32]。