重組人生長激素聯(lián)合心理干預(yù)治療特發(fā)性矮小癥患兒的療效及機(jī)制研究

步佳霖，溫丙友，姚玲

（天津市第五中心醫(yī)院兒內(nèi)科，天津300450）

特發(fā)性矮小癥是在遺傳、環(huán)境、飲食、運(yùn)動(dòng)等因素共同作用下引發(fā)的一組以生長激素水平正常，不伴有潛在病理狀態(tài)，身材矮小為主要特征的臨床常見病。最新的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球?qū)⒔?%兒童患有矮小癥，而中國矮小癥發(fā)病率為3%[1]。2003年，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)將生長激素用于ISS 患兒的治療，而近年來隨著重組人生長激素（recombinant human growth hormone, rhGH）臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的大量累積，獲準(zhǔn)采用rhGH 治療的病種逐漸增多，其在ISS 臨床治療中的應(yīng)用日益廣泛[2]。然而，在長期的臨床實(shí)踐中，患兒較低的治療依從性一直是制約rhGH 臨床療效的重要因素。而心理干預(yù)對提高特發(fā)性矮小癥患兒rhGH 治療依從性及治療效果具有重要作用。人體的生長是一個(gè)涉及心理、環(huán)境、代謝、激素等多因素參與的復(fù)雜生物過程，心理作為主宰機(jī)體動(dòng)力系統(tǒng)的基礎(chǔ)，對其進(jìn)行有效的干預(yù)對改善機(jī)體代謝，調(diào)節(jié)激素分泌和骨代謝，提高rhGH 療效有重要的意義[3]。骨鈣素（Osteocalcin, OC）是由成骨細(xì)胞合成和分泌的非膠原骨基質(zhì)蛋白，在骨骼的發(fā)育中發(fā)揮重要作用；25羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D,25（OH）D]是維生素D 在體內(nèi)的主要存在形式，王慧燕等[4]研究指出，特發(fā)性矮小癥患兒血清25（OH）D 水平低于正常身材兒童，認(rèn)為維生素D 的不足可能是影響特發(fā)性矮小癥患兒骨代謝的重要因素。故本研究選擇OC、25（OH）D 為骨代謝指標(biāo)予以臨床觀察，探討在rhGH 的基礎(chǔ)上聯(lián)合心理干預(yù)在患兒臨床治療中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年1月—2019年1月天津市第五中心醫(yī)院收治的90 例特發(fā)性矮小癥患兒為研究對象。其中，特發(fā)性矮小癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組制定的《矮身材兒童診治指南》[5]。兒童焦慮狀態(tài)醫(yī)學(xué)判定標(biāo)準(zhǔn)參照焦慮性情緒障礙篩查表，當(dāng)量表評分≥23 分時(shí)，考慮有焦慮障礙的發(fā)生。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患兒家屬自愿簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合臨床診斷者；②年齡6～15 歲；③能配合完成臨床隨訪及調(diào)查者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①有精神障礙及智力發(fā)育低下；②合并糖尿病、甲狀腺疾病者及嚴(yán)重心肝肺腎腦等重要臟器疾?。虎廴朐航? 周內(nèi)有維生素D、鈣磷制劑藥物治療史；④對本研究治療藥物過敏。

1.3 臨床分組

采用隨機(jī)數(shù)字表法將90 例患兒分為觀察組和對照組，每組45 例。兩組患兒性別、年齡、骨齡、體重指標(biāo)（BMI）、焦慮狀態(tài)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較 （n=45）

1.4 方法

根據(jù)《矮身材兒童診治指南》[5]相關(guān)內(nèi)容，對兩組患兒中實(shí)施相同的常規(guī)治療，包括飲食指導(dǎo)、營養(yǎng)支持、運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)、睡眠指導(dǎo)等。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對照組患兒行rhGH（安徽安科生物工程股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20093035）治療，即患兒睡前1 h皮下注射rhGH 0.15 IU/kg，1次/d，療程12 個(gè)月。觀察組患兒行rhGH 聯(lián)合心理干預(yù)，rhGH 治療方案同對照組。心理干預(yù)方案：由心理學(xué)醫(yī)師與治療醫(yī)師共同組成心理干預(yù)小組，通過溝通、調(diào)查等方式在了解患兒生活環(huán)境、行為習(xí)慣、心理狀態(tài)、社會/家庭支持及認(rèn)知特點(diǎn)的基礎(chǔ)上開展針對性的心理干預(yù)措施。①心理認(rèn)知干預(yù)。予以每位患兒及家屬“一對一”認(rèn)知教育活動(dòng)，以通俗易懂、專業(yè)科學(xué)的方式向其介紹矮小癥病生理知識、治療方法及效果，以及保持健康心理及穩(wěn)定情緒對疾病治療的積極作用等，幫助每位患兒及家屬建立完善的知識體系，以促進(jìn)其正確對待疾病。同時(shí)通過對患兒心理特點(diǎn)的分析，了解其產(chǎn)生錯(cuò)誤認(rèn)知致焦慮、抑郁心理的原因，并采取認(rèn)知矯正、心理引導(dǎo)等方法改善其心理狀態(tài)。②心理行為干預(yù)。通過對患兒言談舉止、行為表現(xiàn)、生活習(xí)慣等的觀察，了解其產(chǎn)生自卑、抑郁、焦慮、暴躁等不良心理活動(dòng)，以及不良心理活動(dòng)造成的孤僻、獨(dú)處等不良心理行為的原因，并通過家庭支持、社交引導(dǎo)、環(huán)境療法等方式幫助患兒建立良好的心境，完善的心理行為方式和結(jié)構(gòu)，促進(jìn)心理健康[6]。③疾病自我管理水平干預(yù)。疾病的自我管理是調(diào)動(dòng)患兒機(jī)體能動(dòng)性及自覺采納有益疾病康復(fù)的認(rèn)知行為方式的重要體現(xiàn)。心理干預(yù)方案通過安排康復(fù)病例現(xiàn)身說法，引導(dǎo)患兒及家屬以樂觀積極地心態(tài)面對疾??；并在指導(dǎo)其認(rèn)識疾病自我管理重要性的基礎(chǔ)上，促進(jìn)患兒及家屬積極參與疾病治療的管理中，提高疾病治療及康復(fù)的信心，進(jìn)而改善不良心理及情緒[7]。心理干預(yù)方案實(shí)施時(shí)間：實(shí)施第1～6 個(gè)月，2 次/月，2 h/次；實(shí)施第7～12 個(gè)月，1 次/月，2 h/次。同時(shí)，兩組患者治療期間均不使用其他與該病相關(guān)的藥物或治療方案。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 心理及情緒狀態(tài)于兩組患兒治療前及治療后3 個(gè)月、6 個(gè)月、9 個(gè)月、12 個(gè)月，采用漢密頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale, HAMA）評價(jià)焦慮心理，總分0～56 分，分值越高表示焦慮心理越嚴(yán)重；同時(shí)采用艾森克人格情緒穩(wěn)定性分量表評價(jià)情緒狀態(tài)，總分0～12 分，分值越高表示情緒越不穩(wěn)定[8]。

1.5.2 rhGH 治療依從性兩組患兒行rhGH 治療期間，給每位患兒家屬發(fā)放rhGH 治療依從性調(diào)查表，要求家屬對患兒rhGH 每日治療信息進(jìn)行記錄，包括用藥時(shí)間、用量記錄、用藥次數(shù)等。并于兩組患兒治療后3 個(gè)月、6 個(gè)月、9 個(gè)月、12 個(gè)月，通過調(diào)查評價(jià)并統(tǒng)計(jì)患兒行rhGH 治療的依從性。依從性判定標(biāo)準(zhǔn)：患兒遵醫(yī)囑服藥，無私自停藥現(xiàn)象，漏針數(shù)量≤3 針。

1.5.3 生長指標(biāo)兩組患兒治療前及治療后12 個(gè)月分別予以生長指標(biāo)檢測，包括身高、身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（height standard deviation scores, Ht SDS）、生長速度（giowth velocity, GV）、預(yù)測成年身高（pre‐dicted adult height, PAH）。檢測過程中身高取固定身高測量儀3 次凈身高測量的平均值，Ht SDS=（實(shí)際身高值-同性別年齡正常評價(jià)身高參考值）/同性別年齡正常評價(jià)身高參考值的標(biāo)準(zhǔn)差。

1.5.4 骨代謝指標(biāo)和胰島素生長因子-1（insulin growth factor-1, IGF-1）兩組患兒治療前及治療后12 個(gè)月，采集清晨空腹靜脈血3 ml，于恒溫水浴箱中靜置1 h（不抗凝），3 000r/mi 離心10 min，離心半徑3 cm，取上層清液置于-70℃冰箱冷凍保存。骨代謝指標(biāo)包括血清OC 和25（OH）D。OC 采用化學(xué)發(fā)光免疫夾心法檢測，25（OH）D 采用化學(xué)發(fā)光免疫競爭法檢測，IGF-1 采用化學(xué)發(fā)光法檢測。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒心理狀態(tài)變化

兩組治療前及治療后3 個(gè)月、6 個(gè)月、9 個(gè)月、12 個(gè)月的HAMA 評分比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)HAMA 評分有差異（F=21.434，P=0.000）；②兩組HAMA 評分有差異（F=14.563，P=0.000）；③兩組HAMA 評分變化趨勢有差異（F=9.654，P=0.005）。見表2。

表2 兩組患兒治療前后HAMA評分比較 （n=45，±s）

表2 兩組患兒治療前后HAMA評分比較 （n=45，±s）

組別觀察組對照組治療前20.52±2.14 20.39±2.05治療后3個(gè)月18.26±2.03 19.58±1.79治療后6個(gè)月13.28±1.78 17.77±1.28治療后9個(gè)月10.21±1.55 18.47±1.42治療后12個(gè)月10.16±1.34 16.37±1.41

2.2 兩組患兒情緒狀態(tài)變化

兩組治療前及治療后3 個(gè)月、6 個(gè)月、9 個(gè)月、12 個(gè)月的情緒穩(wěn)定性評分比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)情緒穩(wěn)定性評分有差異（F=18.665，P=0.000）；②兩組情緒穩(wěn)定性評分有差異（F=13.458，P=0.000）；③兩組情緒穩(wěn)定性評分變化趨勢有差異（F=14.665，P=0.000）。見表3。

表3 兩組患兒治療前后情緒穩(wěn)定性評分比較（n=45，±s）

表3 兩組患兒治療前后情緒穩(wěn)定性評分比較（n=45，±s）

組別治療前觀察組對照組8.37±1.21 8.40±1.15治療后3個(gè)月7.25±1.15 7.33±1.18治療后6個(gè)月4.06±0.87 7.11±1.19治療后9個(gè)月3.45±0.32 6.57±1.20治療后12個(gè)月3.21±0.41 6.64±1.03

2.3 兩組患兒rhGH治療依從性比較

治療后3 個(gè)月、6 個(gè)月，兩組患兒rhGH 治療依從性比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；但治療后9 個(gè)月、12 個(gè)月，兩組患兒rhGH 治療依從性比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組高于對照組。見表4。

表4 兩組患兒rhGH治療依從性比較 [n=45，例（%）]

2.4 兩組患兒生長指標(biāo)的變化

兩組患兒治療前后身高、Ht SDS、GV、PAH 的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組大于對照組。見表5。

表5 兩組患兒治療前后生長指標(biāo)的差值比較（n=45，±s）

表5 兩組患兒治療前后生長指標(biāo)的差值比較（n=45，±s）

組別觀察組對照組t 值P 值身高/cm 15.13±13.52 6.71±12.53 6.464 0.012 Ht SDS 1.28±0.25 0.53±0.24 7.462 0.008 GV/（cm/y）6.08±1.45 2.66±0.85 8.464 0.002 PAH/cm 8.13±2.16 4.47±1.76 6.471 0.013

2.5 兩組患兒骨代謝指標(biāo)的變化

兩組治療前后OC、25（OH）D、IGF-1 的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組大于對照組。見表6。

表6 兩組患兒治療前后骨代謝指標(biāo)的差值比較（n=45，ng/ml，±s）

表6 兩組患兒治療前后骨代謝指標(biāo)的差值比較（n=45，ng/ml，±s）

組別觀察組對照組t值P 值OC 65.95±7.21 32.33±5.15 8.112 0.009 25（OH）D 5.18±1.32 0.12±0.02 9.112 0.002 IGF-1 174.01±21.33 57.96±10.43 9.648 0.000

3 討論

近年來，隨著國內(nèi)外臨床醫(yī)學(xué)對特發(fā)性矮小癥病理學(xué)機(jī)制研究的不斷深入及治療藥物的不斷研發(fā)，rhGH 憑借其療效佳、安全性好、副作用少等優(yōu)點(diǎn)成為國際公認(rèn)的治療特發(fā)性矮小癥的有效藥物。然而在長期的臨床實(shí)踐中，人們往往過于重視矮小癥對兒童生理的影響，而忽略了疾病本身對兒童心理產(chǎn)生的應(yīng)激刺激。喬建敏等[9]研究指出> 90%矮小癥患者存在自卑、抑郁等心理障礙。特發(fā)性矮小癥患兒容易出現(xiàn)不良心理，并影響臨床治療效果。

本研究結(jié)果表明在rhGH 藥物主導(dǎo)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合心理干預(yù)治療可有效提高臨床療效。其原因可能為聯(lián)合心理干預(yù)治療可有效提高患兒rhGH 治療的依從性。有研究指出，50%初始治療患兒心理障礙嚴(yán)重，33%患兒3 個(gè)月內(nèi)停藥，>50%患兒漏針情況嚴(yán)重，而高達(dá)90%患兒用藥時(shí)間<12個(gè)月[10]。《矮身材兒童診治指南》[5]指出，生長激素的治療療程與效果密切相關(guān)，療程越長，身高改善效果越好，且生長激素的連續(xù)使用對終身身高的改善效果最大，但矮小癥患兒用藥依從性一直是影響療效的重要因素。本研究中，治療后9 個(gè)月和12 個(gè)月，觀察組患兒rhGH 治療依從性均高于對照組，即聯(lián)合心理干預(yù)可有效改善患兒心理、情緒狀態(tài)的改善及疾病管理水平，從而提高rhGH 治療的依從性，進(jìn)而提高臨床療效。顏惠萍等[11]研究顯示，rhGH 聯(lián)合心理干預(yù)治療矮小癥患兒不僅可以緩解患兒的焦慮心理、穩(wěn)定情緒，而且利于提高用藥依從性，進(jìn)而提高整體療效，與本研究結(jié)果一致。

聯(lián)合心理干預(yù)治療可有效提高患兒骨代謝和IGF-1。骨代謝與骨骼的發(fā)育、生長和成熟均密切相關(guān)，在特發(fā)性矮小癥的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制中發(fā)揮了重要作用[12-14]。在骨代謝指標(biāo)中，OC 在骨基質(zhì)礦化過程中由成骨細(xì)胞合成的非膠原蛋白，是反映骨形成的特異性指標(biāo)[15]；25（OH）D 則是對骨生長進(jìn)行反映的重要指標(biāo)，可通過促進(jìn)骨前體細(xì)胞的分化、增值而促進(jìn)骨生長[16]。本研究中，觀察組患兒骨代謝改善效果優(yōu)于對照組，提示心理干預(yù)可發(fā)揮改善患兒骨代謝的作用[17]。IGF-1 是由70 個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽，具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、成熟及介導(dǎo)生長激素的作用，能夠發(fā)揮促進(jìn)生長和合成代謝的效果[18-20]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)不同治療干預(yù)后，觀察組患者IGF-1 指標(biāo)值均高于對照組，即rhGH 聯(lián)合心理干預(yù)治療可刺激患兒身體釋放重組的IGF-1，促進(jìn)患兒骨骼生長，為身體生長發(fā)育提供基礎(chǔ)，這可能與聯(lián)合心理干預(yù)可提高患兒rhGh 治療的依從性，進(jìn)而提高rhGH 的療效有關(guān)。

目前心理干預(yù)改善骨代謝的作用機(jī)制尚未完全明確，但關(guān)于該結(jié)論的報(bào)道頗多。周東風(fēng)等[21]研究顯示，特發(fā)性矮小患兒存在以情緒不穩(wěn)定、社交障礙、社會退縮等為主要表現(xiàn)的不良心理，但進(jìn)行針對性心理干預(yù)后，患兒血鈣、血磷、堿性磷酸酶、25 羥維生素D3等骨代謝指標(biāo)明顯改善，心理干預(yù)可有效加速矮小癥患兒體內(nèi)的骨轉(zhuǎn)換。王彥飛[22]研究顯示，患者經(jīng)心理治療后HAMD 評分顯著降低，可通過對患者血清骨鈣素、骨髓細(xì)胞骨保護(hù)素濃度的調(diào)節(jié)而改善骨代謝。本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，即心理干預(yù)治療對改善特發(fā)性矮小癥患兒心理狀態(tài)及骨代謝具有積極的作用，進(jìn)而提高臨床療效。

綜上所述，rhGH 聯(lián)合心理干預(yù)能有效提高特發(fā)性矮小癥患兒的臨床療效，其原因可能與心理干預(yù)可有效改善患兒不良心理，提高rhGH 治療依從性及改善骨代謝有關(guān)。