重組人生長激素聯(lián)合心理干預治療特發(fā)性矮小癥患兒的療效及機制研究

步佳霖，溫丙友，姚玲

（天津市第五中心醫(yī)院兒內(nèi)科，天津300450）

特發(fā)性矮小癥是在遺傳、環(huán)境、飲食、運動等因素共同作用下引發(fā)的一組以生長激素水平正常，不伴有潛在病理狀態(tài)，身材矮小為主要特征的臨床常見病。最新的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球?qū)⒔?%兒童患有矮小癥，而中國矮小癥發(fā)病率為3%[1]。2003年，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準將生長激素用于ISS 患兒的治療，而近年來隨著重組人生長激素（recombinant human growth hormone, rhGH）臨床應用經(jīng)驗的大量累積，獲準采用rhGH 治療的病種逐漸增多，其在ISS 臨床治療中的應用日益廣泛[2]。然而，在長期的臨床實踐中，患兒較低的治療依從性一直是制約rhGH 臨床療效的重要因素。而心理干預對提高特發(fā)性矮小癥患兒rhGH 治療依從性及治療效果具有重要作用。人體的生長是一個涉及心理、環(huán)境、代謝、激素等多因素參與的復雜生物過程，心理作為主宰機體動力系統(tǒng)的基礎，對其進行有效的干預對改善機體代謝，調(diào)節(jié)激素分泌和骨代謝，提高rhGH 療效有重要的意義[3]。骨鈣素（Osteocalcin, OC）是由成骨細胞合成和分泌的非膠原骨基質(zhì)蛋白，在骨骼的發(fā)育中發(fā)揮重要作用；25羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D,25（OH）D]是維生素D 在體內(nèi)的主要存在形式，王慧燕等[4]研究指出，特發(fā)性矮小癥患兒血清25（OH）D 水平低于正常身材兒童，認為維生素D 的不足可能是影響特發(fā)性矮小癥患兒骨代謝的重要因素。故本研究選擇OC、25（OH）D 為骨代謝指標予以臨床觀察，探討在rhGH 的基礎上聯(lián)合心理干預在患兒臨床治療中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年1月—2019年1月天津市第五中心醫(yī)院收治的90 例特發(fā)性矮小癥患兒為研究對象。其中，特發(fā)性矮小癥診斷標準參照中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組制定的《矮身材兒童診治指南》[5]。兒童焦慮狀態(tài)醫(yī)學判定標準參照焦慮性情緒障礙篩查表，當量表評分≥23 分時，考慮有焦慮障礙的發(fā)生。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患兒家屬自愿簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準①符合臨床診斷者；②年齡6～15 歲；③能配合完成臨床隨訪及調(diào)查者。

1.2.2 排除標準①有精神障礙及智力發(fā)育低下；②合并糖尿病、甲狀腺疾病者及嚴重心肝肺腎腦等重要臟器疾病；③入院近2 周內(nèi)有維生素D、鈣磷制劑藥物治療史；④對本研究治療藥物過敏。

1.3 臨床分組

采用隨機數(shù)字表法將90 例患兒分為觀察組和對照組，每組45 例。兩組患兒性別、年齡、骨齡、體重指標（BMI）、焦慮狀態(tài)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較 （n=45）

1.4 方法

根據(jù)《矮身材兒童診治指南》[5]相關內(nèi)容，對兩組患兒中實施相同的常規(guī)治療，包括飲食指導、營養(yǎng)支持、運動調(diào)節(jié)、睡眠指導等。在常規(guī)治療的基礎上，對照組患兒行rhGH（安徽安科生物工程股份有限公司，批準文號：國藥準字S20093035）治療，即患兒睡前1 h皮下注射rhGH 0.15 IU/kg，1次/d，療程12 個月。觀察組患兒行rhGH 聯(lián)合心理干預，rhGH 治療方案同對照組。心理干預方案：由心理學醫(yī)師與治療醫(yī)師共同組成心理干預小組，通過溝通、調(diào)查等方式在了解患兒生活環(huán)境、行為習慣、心理狀態(tài)、社會/家庭支持及認知特點的基礎上開展針對性的心理干預措施。①心理認知干預。予以每位患兒及家屬“一對一”認知教育活動，以通俗易懂、專業(yè)科學的方式向其介紹矮小癥病生理知識、治療方法及效果，以及保持健康心理及穩(wěn)定情緒對疾病治療的積極作用等，幫助每位患兒及家屬建立完善的知識體系，以促進其正確對待疾病。同時通過對患兒心理特點的分析，了解其產(chǎn)生錯誤認知致焦慮、抑郁心理的原因，并采取認知矯正、心理引導等方法改善其心理狀態(tài)。②心理行為干預。通過對患兒言談舉止、行為表現(xiàn)、生活習慣等的觀察，了解其產(chǎn)生自卑、抑郁、焦慮、暴躁等不良心理活動，以及不良心理活動造成的孤僻、獨處等不良心理行為的原因，并通過家庭支持、社交引導、環(huán)境療法等方式幫助患兒建立良好的心境，完善的心理行為方式和結(jié)構(gòu)，促進心理健康[6]。③疾病自我管理水平干預。疾病的自我管理是調(diào)動患兒機體能動性及自覺采納有益疾病康復的認知行為方式的重要體現(xiàn)。心理干預方案通過安排康復病例現(xiàn)身說法，引導患兒及家屬以樂觀積極地心態(tài)面對疾??；并在指導其認識疾病自我管理重要性的基礎上，促進患兒及家屬積極參與疾病治療的管理中，提高疾病治療及康復的信心，進而改善不良心理及情緒[7]。心理干預方案實施時間：實施第1～6 個月，2 次/月，2 h/次；實施第7～12 個月，1 次/月，2 h/次。同時，兩組患者治療期間均不使用其他與該病相關的藥物或治療方案。

1.5 觀察指標

1.5.1 心理及情緒狀態(tài)于兩組患兒治療前及治療后3 個月、6 個月、9 個月、12 個月，采用漢密頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale, HAMA）評價焦慮心理，總分0～56 分，分值越高表示焦慮心理越嚴重；同時采用艾森克人格情緒穩(wěn)定性分量表評價情緒狀態(tài)，總分0～12 分，分值越高表示情緒越不穩(wěn)定[8]。

1.5.2 rhGH 治療依從性兩組患兒行rhGH 治療期間，給每位患兒家屬發(fā)放rhGH 治療依從性調(diào)查表，要求家屬對患兒rhGH 每日治療信息進行記錄，包括用藥時間、用量記錄、用藥次數(shù)等。并于兩組患兒治療后3 個月、6 個月、9 個月、12 個月，通過調(diào)查評價并統(tǒng)計患兒行rhGH 治療的依從性。依從性判定標準：患兒遵醫(yī)囑服藥，無私自停藥現(xiàn)象，漏針數(shù)量≤3 針。

1.5.3 生長指標兩組患兒治療前及治療后12 個月分別予以生長指標檢測，包括身高、身高標準差積分（height standard deviation scores, Ht SDS）、生長速度（giowth velocity, GV）、預測成年身高（pre‐dicted adult height, PAH）。檢測過程中身高取固定身高測量儀3 次凈身高測量的平均值，Ht SDS=（實際身高值-同性別年齡正常評價身高參考值）/同性別年齡正常評價身高參考值的標準差。

1.5.4 骨代謝指標和胰島素生長因子-1（insulin growth factor-1, IGF-1）兩組患兒治療前及治療后12 個月，采集清晨空腹靜脈血3 ml，于恒溫水浴箱中靜置1 h（不抗凝），3 000r/mi 離心10 min，離心半徑3 cm，取上層清液置于-70℃冰箱冷凍保存。骨代謝指標包括血清OC 和25（OH）D。OC 采用化學發(fā)光免疫夾心法檢測，25（OH）D 采用化學發(fā)光免疫競爭法檢測，IGF-1 采用化學發(fā)光法檢測。

1.6 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或重復測量設計的方差分析；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒心理狀態(tài)變化

兩組治療前及治療后3 個月、6 個月、9 個月、12 個月的HAMA 評分比較，采用重復測量設計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點HAMA 評分有差異（F=21.434，P=0.000）；②兩組HAMA 評分有差異（F=14.563，P=0.000）；③兩組HAMA 評分變化趨勢有差異（F=9.654，P=0.005）。見表2。

表2 兩組患兒治療前后HAMA評分比較 （n=45，±s）

表2 兩組患兒治療前后HAMA評分比較 （n=45，±s）

組別觀察組對照組治療前20.52±2.14 20.39±2.05治療后3個月18.26±2.03 19.58±1.79治療后6個月13.28±1.78 17.77±1.28治療后9個月10.21±1.55 18.47±1.42治療后12個月10.16±1.34 16.37±1.41

2.2 兩組患兒情緒狀態(tài)變化

兩組治療前及治療后3 個月、6 個月、9 個月、12 個月的情緒穩(wěn)定性評分比較，采用重復測量設計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點情緒穩(wěn)定性評分有差異（F=18.665，P=0.000）；②兩組情緒穩(wěn)定性評分有差異（F=13.458，P=0.000）；③兩組情緒穩(wěn)定性評分變化趨勢有差異（F=14.665，P=0.000）。見表3。

表3 兩組患兒治療前后情緒穩(wěn)定性評分比較（n=45，±s）

表3 兩組患兒治療前后情緒穩(wěn)定性評分比較（n=45，±s）

組別治療前觀察組對照組8.37±1.21 8.40±1.15治療后3個月7.25±1.15 7.33±1.18治療后6個月4.06±0.87 7.11±1.19治療后9個月3.45±0.32 6.57±1.20治療后12個月3.21±0.41 6.64±1.03

2.3 兩組患兒rhGH治療依從性比較

治療后3 個月、6 個月，兩組患兒rhGH 治療依從性比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；但治療后9 個月、12 個月，兩組患兒rhGH 治療依從性比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），觀察組高于對照組。見表4。

表4 兩組患兒rhGH治療依從性比較 [n=45，例（%）]

2.4 兩組患兒生長指標的變化

兩組患兒治療前后身高、Ht SDS、GV、PAH 的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），觀察組大于對照組。見表5。

表5 兩組患兒治療前后生長指標的差值比較（n=45，±s）

表5 兩組患兒治療前后生長指標的差值比較（n=45，±s）

組別觀察組對照組t 值P 值身高/cm 15.13±13.52 6.71±12.53 6.464 0.012 Ht SDS 1.28±0.25 0.53±0.24 7.462 0.008 GV/（cm/y）6.08±1.45 2.66±0.85 8.464 0.002 PAH/cm 8.13±2.16 4.47±1.76 6.471 0.013

2.5 兩組患兒骨代謝指標的變化

兩組治療前后OC、25（OH）D、IGF-1 的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），觀察組大于對照組。見表6。

表6 兩組患兒治療前后骨代謝指標的差值比較（n=45，ng/ml，±s）

表6 兩組患兒治療前后骨代謝指標的差值比較（n=45，ng/ml，±s）

組別觀察組對照組t值P 值OC 65.95±7.21 32.33±5.15 8.112 0.009 25（OH）D 5.18±1.32 0.12±0.02 9.112 0.002 IGF-1 174.01±21.33 57.96±10.43 9.648 0.000

3 討論

近年來，隨著國內(nèi)外臨床醫(yī)學對特發(fā)性矮小癥病理學機制研究的不斷深入及治療藥物的不斷研發(fā)，rhGH 憑借其療效佳、安全性好、副作用少等優(yōu)點成為國際公認的治療特發(fā)性矮小癥的有效藥物。然而在長期的臨床實踐中，人們往往過于重視矮小癥對兒童生理的影響，而忽略了疾病本身對兒童心理產(chǎn)生的應激刺激。喬建敏等[9]研究指出> 90%矮小癥患者存在自卑、抑郁等心理障礙。特發(fā)性矮小癥患兒容易出現(xiàn)不良心理，并影響臨床治療效果。

本研究結(jié)果表明在rhGH 藥物主導治療的基礎上，聯(lián)合心理干預治療可有效提高臨床療效。其原因可能為聯(lián)合心理干預治療可有效提高患兒rhGH 治療的依從性。有研究指出，50%初始治療患兒心理障礙嚴重，33%患兒3 個月內(nèi)停藥，>50%患兒漏針情況嚴重，而高達90%患兒用藥時間<12個月[10]?！栋聿膬和\治指南》[5]指出，生長激素的治療療程與效果密切相關，療程越長，身高改善效果越好，且生長激素的連續(xù)使用對終身身高的改善效果最大，但矮小癥患兒用藥依從性一直是影響療效的重要因素。本研究中，治療后9 個月和12 個月，觀察組患兒rhGH 治療依從性均高于對照組，即聯(lián)合心理干預可有效改善患兒心理、情緒狀態(tài)的改善及疾病管理水平，從而提高rhGH 治療的依從性，進而提高臨床療效。顏惠萍等[11]研究顯示，rhGH 聯(lián)合心理干預治療矮小癥患兒不僅可以緩解患兒的焦慮心理、穩(wěn)定情緒，而且利于提高用藥依從性，進而提高整體療效，與本研究結(jié)果一致。

聯(lián)合心理干預治療可有效提高患兒骨代謝和IGF-1。骨代謝與骨骼的發(fā)育、生長和成熟均密切相關，在特發(fā)性矮小癥的發(fā)生、發(fā)展機制中發(fā)揮了重要作用[12-14]。在骨代謝指標中，OC 在骨基質(zhì)礦化過程中由成骨細胞合成的非膠原蛋白，是反映骨形成的特異性指標[15]；25（OH）D 則是對骨生長進行反映的重要指標，可通過促進骨前體細胞的分化、增值而促進骨生長[16]。本研究中，觀察組患兒骨代謝改善效果優(yōu)于對照組，提示心理干預可發(fā)揮改善患兒骨代謝的作用[17]。IGF-1 是由70 個氨基酸組成的單鏈多肽，具有促進細胞增殖、分化、成熟及介導生長激素的作用，能夠發(fā)揮促進生長和合成代謝的效果[18-20]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)不同治療干預后，觀察組患者IGF-1 指標值均高于對照組，即rhGH 聯(lián)合心理干預治療可刺激患兒身體釋放重組的IGF-1，促進患兒骨骼生長，為身體生長發(fā)育提供基礎，這可能與聯(lián)合心理干預可提高患兒rhGh 治療的依從性，進而提高rhGH 的療效有關。

目前心理干預改善骨代謝的作用機制尚未完全明確，但關于該結(jié)論的報道頗多。周東風等[21]研究顯示，特發(fā)性矮小患兒存在以情緒不穩(wěn)定、社交障礙、社會退縮等為主要表現(xiàn)的不良心理，但進行針對性心理干預后，患兒血鈣、血磷、堿性磷酸酶、25 羥維生素D3等骨代謝指標明顯改善，心理干預可有效加速矮小癥患兒體內(nèi)的骨轉(zhuǎn)換。王彥飛[22]研究顯示，患者經(jīng)心理治療后HAMD 評分顯著降低，可通過對患者血清骨鈣素、骨髓細胞骨保護素濃度的調(diào)節(jié)而改善骨代謝。本研究結(jié)果與上述文獻報道基本一致，即心理干預治療對改善特發(fā)性矮小癥患兒心理狀態(tài)及骨代謝具有積極的作用，進而提高臨床療效。

綜上所述，rhGH 聯(lián)合心理干預能有效提高特發(fā)性矮小癥患兒的臨床療效，其原因可能與心理干預可有效改善患兒不良心理，提高rhGH 治療依從性及改善骨代謝有關。