抗NMDAR腦炎合并抗MOG炎性脫髓鞘疾病的研究進展①

劉雅微 韓婉君 呂亞楠 喻志敏 潘 頔 李 瑾 楊 丹

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱 150081）

抗NMDAR腦炎是最常見的自身免疫性腦炎類型，約占自身免疫性腦炎患者的78%～86%［1］。最近，抗NMDAR腦炎被報道與脫髓鞘疾病相關(guān)［1］?？筃MDAR腦炎患者可同時疊加MOG抗體相關(guān)脫髓鞘綜合征（MOGAD），盡早識別同時合并這兩種疾病，對這些患者的診斷及治療非常重要。

1 抗NMDAR腦炎

抗NMDAR腦炎是一種免疫介導(dǎo)性疾病，臨床上通常有發(fā)熱、頭痛等前驅(qū)癥狀，偶爾可有單純皰疹病毒性腦炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染的前驅(qū)事件。緊隨其后的是一個多級的癥狀，主要癥狀包括精神行為異常、認知障礙、近事記憶力下降、癲癇發(fā)作、言語障礙、運動障礙、不自主運動、意識水平下降與昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等。

抗-NMDAR腦炎是一種免疫介導(dǎo)性疾病，其致病機制是抗NR1-NR2受體雜合物抗體的存在，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中細胞表面NMDA受體的內(nèi)化和顯著減少［2］?？?NMDA受體腦炎多數(shù)合并畸胎瘤、小細胞肺癌、前列腺癌等癌癥，此腫瘤含有神經(jīng)組織，可以表達NMDA受體。此受體作為抗原誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗體，這些抗體作用于體內(nèi)正常NMDA受體，引起富含NMDA受體的腦組織邊緣葉損害?？?NMDA受體免疫球蛋白G抗體存在于由少突膠質(zhì)細胞組成的髓鞘上，特別是GluN1亞基高度相關(guān)的抗-NMDA腦炎是一種新近發(fā)現(xiàn)的以精神癥狀、行為異常、癲癇、認知障礙等臨床癥狀為特點的自身免疫性腦炎［3］。

2 抗MOG炎性脫髓鞘疾病

抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（MOG）是由245個氨基酸組成的髓磷脂成分，這種蛋白只在髓鞘和少突膠質(zhì)細胞表面的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達，在物種間具有高度的保守性［4］。1989年，MOG首次被確定為豚鼠脫髓鞘的靶點，這引起了人們對MOG抗體及其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的潛在作用的研究興趣，雖然最初認為與多發(fā)性硬化（MS）有關(guān)，但進一步的研究將MOG抗體相關(guān)疾病與其他脫髓鞘疾病區(qū)分開來［5］。MOG抗體已在視神經(jīng)炎、腦炎和脊髓炎患者中得到證實［5-6］，在臨床上，血清中MOG抗體的存在與許多神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)相關(guān)，這些表現(xiàn)被歸類為MOG抗體相關(guān)脫髓鞘綜合征（MOG-AD）。發(fā)病時最常見的臨床綜合征為單側(cè)視神經(jīng)炎（ON）（40%），其次是雙側(cè)視神經(jīng)炎（ON）（35%）、橫貫性脊髓炎（TM）（15%）、視神經(jīng)炎+橫貫性脊髓炎（ON+TM）（5%）、腦或腦干綜合征（5%）［4］。在兒科人群中，急性播散性腦脊髓炎（ADEM）是最常見的表現(xiàn)。MOG抗體疾病與幾種非典型表現(xiàn)有關(guān)，包括大腦假瘤、癲癇性腦炎、小血管中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、復(fù)發(fā)性腰骶脊髓神經(jīng)根炎、模擬多發(fā)性硬化、無菌性腦膜炎［6］。MOG抗體疾病的病程可以是單相的，也可以是復(fù)發(fā)的，在PEDAPATI等［4］的研究中，75%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，無論最初表現(xiàn)如何，視神經(jīng)炎是最常見的復(fù)發(fā)類型。

3 抗NMDAR腦炎合并抗MOG炎性脫髓鞘疾病

3.1 發(fā)病機制 抗NMDAR腦炎和抗MOG炎性脫髓鞘疾病的致病機制曾被認為是完全不同的，但最近若干報道的病例中同時存在抗-NMDAR抗體和抗-MOG抗體［3］。TITULAER等［7］回顧性分析691例抗NMDAR腦炎，其中23例診斷為抗-NMDAR腦炎伴脫髓鞘癥狀，其中9例患者血清學(xué)結(jié)果有抗MOG抗體。脫髓鞘疾病可以與抗-NMDAR腦炎一起出現(xiàn)，也可以發(fā)生在之后一段時間［7］。在一些個體中，抗-NMDAR腦炎可能與MOG抗體病同時或順序發(fā)生［7-10］。在一小群同時有抗-NMDAR腦炎和抗-MOG抗體疾病的患者中，44%的患者在發(fā)病時首先出現(xiàn)抗-NMDAR腦炎［2］，其次是31%的患者在發(fā)病時出現(xiàn)抗-MOG抗體疾病，同時出現(xiàn)的病例較少（25%）［9］。

抗-MOG抗體與抗-NMDAR抗體的共存可能是由于這兩種類型的抗體針對少突膠質(zhì)細胞的自身免疫反應(yīng)所致?？?MOG抗體直接作用于少突膠質(zhì)細胞，而抗-NMDAR抗體則與突觸后神經(jīng)元表面的NMDA受體結(jié)合［2］。而少突膠質(zhì)細胞表達NMDA受體和其他離子通道［7］，因此，這兩種類型的自身抗原表面可能同時存在于少突膠質(zhì)細胞［11］。在病理過程中自身免疫、免疫細胞可能錯誤地攻擊MOG和NMDAR自身抗原，在相同的位置，產(chǎn)生抗-NMDAR與抗-MOG的腦脊液和血清抗體。這些自身免疫抗體最終可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生［3］。

3.2 輔助檢查及診斷 抗NMDAR腦炎患者的頭顱MRI可無明顯異常，或者僅有散在的皮質(zhì)、皮質(zhì)下點片狀FLAIR和T2高信號；部分患者可見邊緣系統(tǒng)病灶，病灶分布也可超出邊緣系統(tǒng)的范圍；少數(shù)病例兼有CNS炎性脫髓鞘病的影像學(xué)特點，大腦白質(zhì)或者腦干受累。高達45%的MOG抗體相關(guān)脫髓鞘綜合征患者的大腦MRI顯示異常，15%的病例有皮質(zhì)受累，25%有強化病變［12-13］。在PAPATHANASIOU等［14］的研究隊列中，55%（20例中有11例）的MOG抗體相關(guān)脫髓鞘綜合征患者出現(xiàn)腦MRI異常，最常見的病變是深部白質(zhì)、丘腦、腦干和小腦，15%的患者發(fā)現(xiàn)了軟腦膜增強。異常的大腦MRI與功能障礙的增加有關(guān)，其中2例脊髓炎和2例預(yù)后不佳的抗-MOG抗體相關(guān)疾病病例的大腦MRI顯示病變。

抗-NMDAR腦炎患者的腦脊液白細胞數(shù)可輕度升高或者正常，腦脊液細胞學(xué)多呈淋巴細胞性炎癥，偶可見中性粒細胞、漿細胞。腦脊液蛋白輕度升高，寡克隆區(qū)帶（OCB）可呈陽性［2］。據(jù)報道，50%左右的MOG抗體相關(guān)脫髓鞘綜合征患者存在CSF淋巴細胞增多和蛋白升高，從腦脊液檢測結(jié)果來看，69%的患者蛋白升高，38%的患者淋巴細胞增多，有21%發(fā)現(xiàn)了OCB陽性［14］。

已有報道表明，抗NMDAR腦炎和脫髓鞘疾病可以共存于同一患者中，該患者可同時檢測出抗-NMDAR抗體和抗-MOG抗體［7］。因此，當(dāng)一個患者被診斷為這兩種疾病中的一種，但表現(xiàn)出另一種疾病的癥狀時，應(yīng)考慮與這兩種疾病同時發(fā)生的可能性，準(zhǔn)確地檢測出這兩種抗體呈血清陽性和/或腦脊液陽性，有助于醫(yī)生能夠及時識別并發(fā)的抗NMDAR腦炎和抗MOG相關(guān)脫髓鞘疾?。?5-16］。

3.3 治療方案 一般來說，有MOG抗體疾病的患者無論是單獨還是作為重疊綜合征的一部分，似乎對類固醇有快速反應(yīng)［2］。在免疫治療減量或停藥后，免疫系統(tǒng)將從免疫抑制中恢復(fù)并重建自身，從而導(dǎo)致免疫細胞攻擊自身抗原，導(dǎo)致炎癥性中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)［3］。在減少或停用皮質(zhì)類固醇治療期間，也可能出現(xiàn)自身免疫性抗體滴度升高引起的復(fù)發(fā)和新的臨床癥狀［3］。在接受低劑量類固醇治療時，有可能因為當(dāng)時缺乏持續(xù)的高劑量治療而導(dǎo)致臨床復(fù)發(fā)［2］。在REN等［3］的研究中，其中兩名抗NMDAR和抗MOG抗體雙陽性的患者，一名患者在減少皮質(zhì)類固醇治療期間，他的癥狀惡化，且抗MOG抗體水平升高，而抗NMDAR抗體水平保持低水平；另一名患者在減少皮質(zhì)類固醇治療的過程中，她的癥狀惡化，兩種抗體的水平都升高了。

從治療的角度來看，雙血清抗體陽性患者對免疫治療（包括皮質(zhì)類固醇治療）的反應(yīng)可能不同。FAN等［9］進行了一項比較研究，分析了抗-NMDAR腦炎合并脫髓鞘疾病患者的臨床特征，包括抗-MOG抗體病和抗-AQP4陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）。在其隊列中，與抗-NMDAR和抗-AQP4雙陽性的患者相比，抗-NMDAR和抗-MOG雙陽性的患者在急性期對類固醇激素和免疫球蛋白（IVIG）的反應(yīng)更好，總體預(yù)后也更好。

然而，相對于單獨有這兩種情況之一的慢性患者來說，同時合并抗NMDAR腦炎和抗MOG抗體疾病似乎更難治且復(fù)發(fā)疾病風(fēng)險較高，對皮質(zhì)類固醇和免疫球蛋白等傳統(tǒng)一線治療的反應(yīng)可能比以前認為的更不穩(wěn)定，基于這個原因，血清抗-NMDAR和抗-MOG抗體雙陽性的患者及時應(yīng)用免疫抑制治療可能有利于降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險［2］。

總之，抗MOG和抗NMDAR抗體可能同時或相繼存在，有時甚至患者的初始癥狀主要是由這兩種抗體之一引起。當(dāng)抗-NMDAR腦炎患者出現(xiàn)伴有脫髓鞘病變或其他與自身免疫性腦炎不一致的特征時，應(yīng)進行抗-MOG抗體的血清學(xué)檢測。同樣，當(dāng)有抗MOG疾病或其他脫髓鞘疾病的患者出現(xiàn)精神病或癲癇等非典型癥狀時，應(yīng)高度懷疑是否同時存在抗-NMDAR腦炎。如果患者發(fā)現(xiàn)這兩種抗體雙陽性，特別是在免疫治療過程中出現(xiàn)新的癥狀時，應(yīng)盡快制定免疫調(diào)節(jié)治療方案，并提前仔細選擇最合適的治療方案。